三嗪骨架小分子肝素逆转剂及其制备方法与用途

本发明属于医药领域，涉及一种三嗪骨架小分子肝素逆转剂及其制备方法与用途，特别涉及一种能逆转肝素抗凝活性的三嗪骨架小分子化合物及其制备方法和用途，以及包含所述的三嗪骨架小分子化合物的药物组合物。

背景技术：

1、肝素在临床上广泛被用作静脉抗凝血药物，用于预防心脏外科手术、体外循环或透析过程中的过度凝血。肝素抗凝主要形成抗凝血酶-肝素-凝血因子复合物，通过抗凝血酶依赖机制使凝血酶失活。在结束人体血液体外循环或需要使用肝素抗凝的侵入性手术等情况下，必须及时量化血液中的肝素水平，以中和肝素的抗凝血剂作用并开始恢复凝血。

2、鱼精蛋白是目前中国国内唯一批准的肝素逆转剂，是一种相对分子质量在5～10kda的高正电荷密度的多聚阳离子强碱性肽混合物，鱼精蛋白与肝素通过阴阳离子结合，形成稳定的中性电荷盐复合物，从抗凝血酶中竞争分离出肝素，以恢复血液原始的流动特性，之后网状内皮系统立即清除肝素-鱼精蛋白复合物。肝素是具有不同长度链的线性螺旋状多糖的混合物，糖醛酸和葡糖胺主要由1→4键连接，其中含硫基团和羧基沿着柔性多糖主链以规定的间隔和方向延伸，并提供任何已知生物大分子中最高的负电荷密度。因此，肝素中和需要考虑的关键特征是阴阳离子相互作用和构象灵活性。

3、鱼精蛋白可以迅速逆转肝素的作用，但使用鱼精蛋白可能会产生不良反应，包括过敏反应、呼吸问题和严重的心血管反应，如低血压和心动过缓，严重时会引发冠状动脉血栓和心肌梗死。据报道，鱼精蛋白只可部分逆转低分子肝素的抗凝效果。此外，鱼精蛋白的代谢物丙胺属于高毒物。环境污染、季节短缺等因素进一步限制了鱼精蛋白的获取与应用。

4、在上世纪50年代初，大分子阳离子溴化己二甲胺被研究作为鱼精蛋白的替代品，体外和体内研究表明溴化己二甲胺可中和肝素的抗凝作用，但存在低血压及肾脏毒性等问题。目前报道的大分子阳离子或阳离子修饰物可以提升结合肝素的特异性、生物相容性，但化合物的体内药效不足或达到药效的体内剂量的毒性等问题尚未解决。

5、相比大分子药物，小分子药物具有良好的空间分散性及可预测的成药性和药物代谢动力学性质。进入临床的小分子肝素逆转药物有delparantag与ciraparantag。delparantag是一类小分子水杨酸衍生物，在体内外有良好的中和作用，但因临床ⅱ期出现低血压案例而终止开发。ciraparantag通过氢键和电荷相互作用结合肝素，使用全血凝固时间来测量逆转效应，测量设备尚未获得fda许可，目前处于临床ⅱ期。

6、本领域仍需要开发有肝素抗凝逆转活性、或更好药效学性能的化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类新型的具有肝素抗凝逆转活性、更好药效学性能且血液及细胞毒性低的三嗪化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、三嗪骨架小分子肝素逆转剂，选自结构如式i所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物：

4、

5、其中：

6、x1、x2、x3彼此相同或不同，独立地选自n或苯基；

7、l1、l2、l3彼此相同或不同，不取代或各自独立地选自h、烷基；

8、r1、r2、r3独立地为任选取代的烷基、任选取代的烷氨基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环芳基、任选取代的卤代芳基、任选取代的杂链烃基；氮原子任选地被季铵化，氮原子可任选被氧化；

9、所述的烷基为c1-c10直链或支链烷基；

10、所述的烷氨基表示通过氨基连接到分子的其余部分的包含1至3个碳原子的烷基，其中，氨基的氮原子任选地被季铵化；

11、所述的环烷基为c3-c6环烷基，可选地，所述的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

12、所述的杂环烷基为3-6元单环或多环的非芳香环结构，包括但不限于哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、六氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等；3-6元杂环烷基可通过杂原子或碳原子或烷基连接到分子的其余部分，包括但不限于1-(2-哌嗪-1-基乙酰)吡咯烷；

13、所述的芳基包括但不限于苯基；

14、所述的杂环芳基为环上含有1-3个选自n、o、s中的杂原子的饱和或不饱和的5-6元单环或多环芳香环结构，包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基等；5-6元杂环芳基可通过杂原子或碳原子或烷基连接到分子的其余部分，包括但不限于4-(4-吗啉基)苯胺、4-氨基-1-苄基哌啶、1-(4-氟苄基)哌嗪、n-苄基哌嗪等；

15、所述的杂链烃基的杂链烃结构为c1-c20饱和或不饱和的、链上含1-3个选自n、o、s中的杂原子的直链或支链杂链结构；

16、所述的杂原子可以占据分子间的连接位置，杂原子选自氮、氧或硫；

17、所述的任选取代中，取代是指被下列一个或多个取代基所取代，取代基选自：卤素、c1-c5烷基、羟基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羰基、杂环芳基、芳基等。

18、所述的卤素选自氟、氯、溴或碘。

19、优选地，r1-x1-l1基团选自：

20、r2-x2-l2基团选自：

21、r3-x3-r3基团选自：

22、进一步优选地，r1-x1-l1基团选自：

23、r2-x2-l2基团选自：

24、r3-x3-r3基团选自：

25、更优选地，r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自

26、

27、r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自r1-x1-l1基团选自r2-x2-l2基团选自r3-x3-r3基团选自

28、具体地，本发明所述的三嗪类化合物选自如下化合物：

29、表1.本发明三嗪类化合物的结构式

30、

31、

32、

33、

34、上述三嗪类化合物的化学名称如下：

35、

36、

37、

38、

39、

40、最优选地，通过抗xa酶活测试，并经小鼠体内急毒、小鼠体内逆转肝素实验，所述的三嗪骨架小分子肝素逆转剂选自结构如下所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物：

41、所述的三嗪类化合物的溶剂合物为三嗪类化合物的水合物。

42、本发明的另一个目的是提供所述的三嗪类化合物的制备方法，合成路线如下：

43、

44、其中，当r1-x1-l1基团选自时，an为当r1-x1-l1基团选自除以外的上述基团时，an选自r1-x1h-l1，即x1选自n，r1-x1-l1如前所述，an具体选自

45、bm选自r2-x2h-l2，r2-x2-l2如前所述，bm具体选自

46、cz选自r3-x3 h-r3，r3-x3-l3如前所述，cz具体选自

47、包括：

48、步骤(1)、以四氢呋喃(thf)为反应溶剂，以n,n-二异丙基乙胺(dipea)为缚酸剂，三聚氯氰和an在温度-20℃下进行反应，得到中间体ⅲ；其中，三聚氯氰和an的摩尔比是1:1～1:2；三聚氯氰和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:2.5；

49、步骤(2)、以四氢呋喃为反应溶剂，以n,n-二异丙基乙胺为缚酸剂，中间体ⅲ和bm在温度25℃下进行反应，得到中间体ⅱ；中间体ⅲ和bm的摩尔比是1:1～1:2；中间体ⅲ和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:2.5；

50、步骤(3)、以四氢呋喃为反应溶剂，以n,n-二异丙基乙胺为缚酸剂，中间体ⅱ和cz在回流条件下反应，得到结构如式ⅰ所示的三嗪类化合物；中间体ⅱ和cz的摩尔比是1:1～1:2.5；中间体ⅱ和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:4。

51、本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述的药物组合物以所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成制剂。

52、本发明的另一个目的是提供所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备抗凝血剂逆转剂的用途。

53、本发明的另一个目的是提供所述的三嗪化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备治疗因使用肝素治疗疾病出现过度抗凝副作用的药物、制备用于治疗外科手术中需要逆转肝素抗凝活性药物的用途。

54、使用肝素治疗的疾病为血栓栓塞性的疾病；所述的栓塞性疾病为心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞；所述的外科手术为血液透析、体外循环、导管术、微血管手术。

55、本发明的有益效果：

56、本发明三嗪骨架小分子肝素逆转剂制备方法简单、成本低，毒性低，与肝素结合能力强，通过体外体内试验证明可以逆转肝素的抗凝效果，可用于制备在受试者中治疗和/或预防肝素抗凝过度导致的不良反应和疾病的药物。