一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3H)酮的合成方法与流程

本发明涉及药物化学，尤其涉及一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法。

背景技术：

1、雷替曲塞是一种水溶性胸腺核苷酸合成酶抑制剂，能通过抑制胸苷酸合成酶,导致dna断裂和细胞死亡，用于治疗晚期直肠结肠癌患者，其化学名为：(5-(甲基((2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)氨基)噻吩-2-羰基)-l-谷氨酸，其结构式为：

2、

3、在雷替曲塞的合成过程中涉及了一个关键中间：6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹啉唑-4-酮，其结构式为：

4、

5、在合成雷替曲塞这一关键中间体的过程中，会产生经液相检测有一含量在0.3％左右杂质，通过lc-ms以及hplc等手段确定其结构，该杂质对6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹啉唑-4-酮的质量研究极为重要，其结构式为：

6、

7、6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹啉唑-4-酮作为雷替曲塞的合成中的关键中间体，该中间体的质量对于雷替曲塞的质量研究息息相关，为了进一步提升该中间体的质量，有必要尽量减少该中间体中未知杂质的含量，通过检测确定未知杂质的结构为化合物4，因此，需要研发出一种路线简短，操作简单、环境友好，反应温和的合成出该杂质的方法。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，旨在解决上述问题。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，合成路线如下图所示：

3、

4、第一步：制备化合物1

5、以2-氨基-4甲基苯甲酸为起始原料，与硫代乙酰胺环化生成化合物1，所述溶剂选自芳香族烃类、醇类；sm与硫代乙酰胺的摩尔用量比例为1:1～1:1.5；反应温度为80℃～120℃；反应时间为12h～20h；

6、第二步：制备化合物2

7、化合物1在碱性条件下上boc保护基制得化合物2；所述碱选自有机碱或者无机碱；所述溶剂选自醇类、醚类、酮类中的一种或几种；所述碱与化合物1的摩尔用量比例为1:1～6:1；所述boc2o与化合物1的摩尔用量比例为1:1～2:1；反应温度为50～80℃，反应时间为6～12h；

8、第三步：制备化合物3

9、将化合物2与溴代试剂进行溴代反应，高选择性地获得化合物3；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或几种，所述引发剂选自bpo，aibn，tbhp中的一种或几种；所述溴代试剂与化合物2的摩尔用量比例为2:1～3:1；反应温度为40～80℃，反应时间为3～18h；

10、第四步：制备化合物4

11、化合物3通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的化合物4，所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述脱保护基试剂选自三氟乙酸、氯化氢、甲酸、对甲苯磺酸中的一种或几种；反应温度为0～30℃；反应时间为1～12小时。通过以2-氨基-4甲基苯甲酸为起始原料，与硫代乙酰胺环化生成化合物1，在碱性条件下上boc保护基制得化合物2，提高了该化合物的溶解度，利于反应的进行，同时通过增加位阻效应和电子效应，降低2位甲基的溴代的几率，然后化合物2与溴代试剂进行溴代反应，高选择性地获得7位甲基二溴代产物3，最后通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮，方法路线简短，操作较为简单、环境友好，反应温和。

12、优选的，所述第一步中，所述溶剂选自甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。

13、优选的，所述第二步中，所述碱选自氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、lda中的一种或几种。

14、优选的，所述第二步中，所述碱的用量比例为1.0～6.0摩尔当量，所述反应温度为50～80℃。

15、优选的，所述第三步反应中，所述引发剂为aibn，所述溶剂为三氯甲烷。

16、优选的，所述第三步反应中，所述溴代试剂用量为2.5～3.0摩尔当量，反应温度为65～80℃。

17、优选的，所述第四步反应中，所述溶剂为二氯甲烷。

18、优选的，所述第四步中，所述脱保护基试剂为三氟乙酸，并且所述化合物3通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的化合物4，所述化合物4为目标化合物7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮。

19、本发明的实质性效果：以2-氨基-4甲基苯甲酸为起始原料，与硫代乙酰胺环化生成化合物1，在碱性条件下上boc保护基制得化合物2，提高了该化合物的溶解度，利于反应的进行，同时通过增加位阻效应和电子效应，降低2位甲基的溴代的几率，然后化合物2与溴代试剂进行溴代反应，高选择性地获得7位甲基二溴代产物3，最后通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮，方法路线简短，操作较为简单、环境友好，反应温和。

技术特征：

1.一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于：合成路线如下图所示：

2.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第一步中，所述溶剂选自甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第二步中，所述碱选自氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、lda中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第二步中，所述碱的用量比例为1.0～6.0摩尔当量。

5.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第二步中，所述反应温度为50～80℃。

6.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第三步反应中，所述引发剂为aibn。

7.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第三步反应中，所述溶剂为三氯甲烷。

8.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第三步反应中，所述溴代试剂用量为2.5～3.0摩尔当量，反应温度为65～80℃。

9.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第四步反应中，所述溶剂为二氯甲烷。

10.根据权利要求1所述一种7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮的合成方法，其特征在于，所述第四步中，所述脱保护基试剂为三氟乙酸，并且所述化合物3通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的化合物4，所述化合物4为目标化合物7-(二溴甲基)-2-甲基喹啉唑-4(3h)酮。

技术总结
本发明公开了一种7‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹啉唑‑4(3H)酮的合成方法，以2‑氨基‑4甲基苯甲酸为起始原料，与硫代乙酰胺环化生成化合物1，在碱性条件下上Boc保护基制得化合物2，提高了该化合物的溶解度，利于反应的进行，同时通过增加位阻效应和电子效应，降低2位甲基的溴代的几率，然后化合物2与溴代试剂进行溴代反应，高选择性地获得7位甲基二溴代产物3，最后通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的7‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹啉唑‑4(3H)酮，该工艺路线较为简单，操作方便，选择性好，收率高，合成所得杂质可作为对照品对雷替曲塞起始物料进行质量控制，具有一定的使用价值和推广价值。

技术研发人员：简萌萌,钱刚,余奎,张文灵,王鹏,刘国杰
受保护的技术使用者：杭州国瑞生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27