一种血筒素衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

本发明涉及血筒素抗肿瘤衍生物制备及提纯方法，尤其涉及一种血筒素衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、血筒素是一种3,4位碳键断裂开环的环菠萝蜜烷型结构的活性天然产物，其结构特点在于c-3位为羧基，c-4与c-29(30)位形成碳碳双键，c-9与c-19位甲基脱氢形成的三元环，侧链为c-22与c-26位形成的六元内酯环。

2、研究发现，血筒素具有抗类风湿关节炎、抗肿瘤、抗炎镇痛等多种生物活性，但存在靶向能力弱、水溶性差、代谢快等特点，使得血筒素在临床上很难获得抗肿瘤的预期疗效，需对血筒素进行结构修饰，以提高其生物活性。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明目的之一在于提供一种血筒素衍生物，在不会破坏血筒素原有母核结构下，对血筒素进行结构修饰，以提高其生物活性，能够显著提高血筒素的抗肿瘤活性。

2、本发明目的之二在于提供一种上述血筒素衍生物的制备方法，其对环境和人身危害小、操作步骤简便。

3、本发明目的之三在于提供一种上述血筒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，具有优良抗肿瘤功效。

4、本发明目的之一采用如下技术方案实现：

5、一种血筒素衍生物，该化合物具有如式(ⅰ)所示的结构式：

6、

7、进一步地，该血筒素衍生物是以血筒素、对羟基哌啶为原料，以edc˙hcl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)和hobt(1-羟基苯并三唑)为催化剂，制备所得。

8、本发明目的之二采用如下技术方案实现：

9、一种血筒素衍生物的制备方法，包括如下制备步骤：

10、s1：将血筒素溶于dmf(n,n-二甲基甲酰胺)中，室温下依次加入edc˙hcl、hobt、对羟基哌啶，氮气保护，室温反应48h，待反应完成后加入蒸馏水，淬灭反应；

11、s2：向步骤s1所得的反应液，用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，即得。

12、进一步地，在步骤s1中，血筒素和edc˙hcl的摩尔比为1:(1.5-5)，如1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5，hobt与对羟基哌啶的摩尔比为1:(1.5-5)，如1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5。

13、进一步地，在步骤s1中，在反应过程中，通过tlc监测反应，待反应完成后，加入蒸馏水，淬灭反应；其中，在tlc监测中的展开剂为pe、ea、dcm的混合物，pe:ea:dcm＝(1-2):(2-4):(10-12)(体积比)，如pe:ea:dcm＝1:2:10、pe:ea:dcm＝1:3:11、pe:ea:dcm＝2:3:12、pe:ea:dcm＝1:4:11、pe:ea:dcm＝2:4:11，优选的，pe:ea:dcm＝1:2:10(体积比)。

14、进一步地，该制备方法还包括如下步骤：

15、s3：利用柱色谱分离步骤s2所得的反应产物，得到纯化后的血筒素衍生物，其中，流动相为乙酸乙酯和石油醚，乙酸乙酯:石油醚(60-90℃)＝1:(5-10)(体积比)，如1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。

16、本发明目的之三采用如下技术方案实现：

17、一种上述所述的血筒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

18、进一步地，所述药物是以血筒素衍生物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

19、进一步地，所述药物为口服制剂，所述口服制剂为颗粒剂、溶液剂、丸剂、膏剂或片剂。

20、进一步地，所述口服制剂的合适剂量应为有效产生治疗作用最低剂量的化合物的量，如0.00001mg/kg-0.1mg/kg。

21、相比现有技术，本发明的有益效果在于：

22、1、本发明的血筒素衍生物在不会破坏血筒素原有母核结构下，对血筒素进行结构修饰，能够显著提高其抗肿瘤活性。

23、2、本发明的制备方法是针对血筒素3位碳上羧基酰胺化反应，反应没有多位点选择问题，条件温和，不会破坏血筒素原有母核结构，收率较高，在3位上引入对羟基哌啶基后，使产物在油水中的溶解性都得以提高，而且具有抗肿瘤作用。

24、3、本发明的制备方法所得的血筒素酰胺化产物，制备方法，操作简单，对环境安全，显著提高血筒素的抗肿瘤活性。

技术特征：

1.一种血筒素衍生物，其特征在于，所述血筒素衍生物具有如式(ⅰ)所示的结构式：

2.根据权利要求1所述的血筒素衍生物，其特征在于，所述血筒素衍生物是以血筒素、对羟基哌啶为原料，以edc˙hcl和hobt为催化剂，制备所得。

3.一种如权利要求1-2任一项所述的血筒素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，血筒素和edc˙hcl的摩尔比为1:(2-5)，hobt与对羟基哌啶的摩尔比为1:(2-5)。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤s1中，在反应过程中，通过tlc监测，监测反应进行情况，待反应完成后，加入蒸馏水，淬灭反应；其中，在tlc监测中的展开剂为pe、ea、dcm的混合物。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：

7.一种如权利要求1-2任一项所述的血筒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物是以血筒素衍生物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂，所述口服制剂为颗粒剂、溶液剂、丸剂、膏剂或片剂。

技术总结
本发明公开了一种血筒素衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该血筒素衍生物在不会破坏血筒素原有母核结构下，对血筒素进行结构修饰，以提高其生物活性，能够显著提高抗肿瘤活性；本发明的制备方法是针对血筒素3位碳上羧基反应，反应没有多位点选择问题，条件温和，不会破坏血筒素原有母核结构，收率较高，在3位上引入4‑羟基哌啶基后，使产物在油水中的溶解性都得以提高，而且具有抗肿瘤作用。

技术研发人员：盛文兵,钟辉,王炜,周旭东,李斌,蒋琪,吴聪
受保护的技术使用者：湖南中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27