多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物及其制备方法和应用以及药物组合物与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物及其制备方法和应用以及药物组合物。

背景技术：

1、吡咯[2,3-b]吲哚啉作为一类重要的核心结构单元，广泛存在于众多具有生物活性的天然产物和小分子药物中((a)crich,d.；banerjee,a.acc.chem.res.2007,40,151.(b)ruiz-sanchis,p.；savina,s.a.；albericio,f.；m.chem.-eur.j.2011,17,1388.(c)tadano,s.；sugimachi,y.；sumimoto,m.；tsukamoto,s.；ishikawa,h.chem.-eur.j.2016,22,1277.(d)li,l.；chen,z.；zhang,x.；jia,y.chem.rev.2018,118,3752.(e)kumari,a.；singh,r.k.bioorg.chem.2019,89,103021.(f)chauhan,m.；saxena,a.；saha,b.eur.j.med.chem.2021,218,113400.)能否利用简单的原料，发展更高效、适用的催化剂体系和方法，实现c-c连续全碳季碳中心的高效一步构建并合成多环系吡咯[2,3-b]吲哚啉结构化合物，一直是有机合成领域的研究热点和极具挑战的课题。

2、虽然近年来利用包括有碘或过渡金属氧化，可见光诱导和电化学介导等反应合成了一系列结构新颖的吡咯吲哚啉衍生物((a)tadano,s.；mukaeda,y.；ishikawa,h.angew.chem.int.ed.2013,52,7990.(b)liang,k.；deng,x.；tong,x.；li,d.；ding,m.；zhou,a.；xia,c.org.lett.2015,17,206.(c)ding,m.；liang,k.；pan,r.；zhang,h.；xia,c.j.org.chem.2015,80,10309.(d)deng,x.；liang,k.；tong,x.；ding,m.；li,d.；xia,c.org.lett.2014,16,3276.(e)gentry,e.c.；rono,l.j.；hale,m.e.；matsuura,r.；knowles,r.r.j.am.chem.soc.2018,140,3394.(f)cheng,y.z.；zhao,q.r.；zhang,x.；you,s.l.angew.chem.int.ed.2019,58,18069.(g)li,z.-y.；wang,w.；song,j.-r.；wang,r.-a.；shi,j.；chi,q.；li,y.；ren,h.；pan,w.-d.j.org.chem.2021,86,17164.(h)wang,w.；song,j.-r.；li,z.-y.；zhong,t.；chi,q.；ren,h.；pan,w.-d.rscadv.2021,11,18080.(i)wu,y.-a.；wang,r.-a.；jiang,s.-y.；jiang,t.-b.；song,j.-r.；shi,j.；wu,w.；pan,w.-d.；hai ren,h.green chem.2022,24,6720.)，但是高效一步构建多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉骨架结构的方法一直未见报道。

3、综上所述，本领域尚缺乏一种合成方法简单、产率高、适用取代基范围广、能工业化合成多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物，该现状亟待解决。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物及其制备方法和应用以及药物组合物。本发明提供的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物合成方法简单、产率高、适用取代基范围广、能工业化合成，解决了现有技术中存在的反应收率低、空间位阻大、无法工业化生产等技术问题，并且本发明提供的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物具有优异的抗肿瘤活性，应用前景广阔。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的结构式如式a或式b所示：

4、

5、式a和式b中：r1、r2、r3、r4、r8、r9、r10和r11各自独立地为h、取代或未取代的c1-c15烷基或卤素；

6、r5、r12同时或各自独立地为h、取代或未取代的c1-c15烷基或取代或未取代的苄基；

7、r6、r13同时或各自独立地为h、取代或未取代的苯基或取代或未取代的c1-c15烷基；

8、r7、r14同时或各自独立地为取代或未取代的c1-15烷基、取代或未取代的c6-c15芳基或取代或未取代的苄基；

9、r15为取代或未取代的c1-c15的烷基；

10、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14和r15中，所述取代的c1-c15的烷基、所述取代的苄基、所述取代的c6-c15芳基中的取代基为以下基团中的一个或多个：卤素、-otbs或

11、优选的，式a和式b中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14和r15中，所述c1-c15烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述取代的c1-c15的烷基中的取代基至少为1个，所述取代基为卤素和-otbs中的至少一种。

12、优选的，式a和式b中，r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r13和r14为h；或r2、r3、r4、r9、r10和r11为h，r1和r8为取代或未取代的c1-c15烷基或卤素；或r1、r3、r4、r8、r10和r11为h，r2和r9为取代或未取代的c1-c15烷基或卤素；或r1、r2、r4、r8、r9和r11为h，r3和r10为取代或未取代的c1-c15烷基或卤素；或r1、r2、r3、r8、r9和r10为h，r4和r11为取代或未取代的c1-c15烷基或卤素。

13、优选的，式a和式b中，所述r1和r8独立地为h、ch3、c2h5、f、cl、br或i；所述r2和r9独立地为h、ch3、c2h5、f、cl、br或i；所述r3和r10独立地为h、ch3、c2h5、f、cl、br或i；所述r4和r11独立地为h、ch3、c2h5、f、cl、br或i；所述r5和r12独立地为苄基、乙酰基、h、ch3或c2h5；所述r6、r7、r13和r14独立地为h、苯基、ch3、c2h5、f、cl、br或i。

14、优选的，所述的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉化合物为式a1-a10和式b1-b10所示化合物中的任意一种：

15、

16、本发明还提供了上述方案所述多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法，式a所示结构的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法包括以下步骤：

17、将式i所示结构的化合物、式ii所示结构的化合物、金属催化剂、配体和溶剂混合进行第一自由基环化-偶联反应，得到具有式a所示结构的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物；

18、式b所示结构的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法包括以下步骤：将式i所示结构的化合物、式iii所示结构的化合物、金属催化剂、配体和溶剂混合进行第二自由基环化-偶联反应，得到具有式b所示结构的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物；

19、式a或式b所示结构的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备过程中，使用的配体独立地为噁唑啉配体或咪唑配体；

20、

21、式i～式iii中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14和r15的定义均同式a和式b所述；式i～式ii中，x为nhso2-。

22、优选的，所述式a或式b所示结构的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备过程中：使用的金属催化剂独立地为三氟甲磺酸铜、溴化铜、溴化亚铜、高氯酸铜、三氟甲磺酸亚铜和三氟甲烷磺酸亚铜甲苯联合体中的一种或多种，所述金属催化剂的用量独立地为式i所示结构的化合物摩尔量的1％～20％；配体的用量独立地为式i所示结构的化合物摩尔量的5％～50％；所述第一自由基环化-偶联反应和第二自由基环化-偶联反应的温度独立地为-20℃～50℃，反应时间独立地为2～180h。

23、本发明还提供了上述方案所述的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

24、本发明还提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分为上述方案所述的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种。

25、优选的，所述药学上可接受的辅料包括载体和稀释剂中的一种或多种。

26、本发明提供了多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物或其药学上可接受的盐，所述多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的结构式如式a或式b所示。本发明提供的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物具有优异的抗肿瘤活性，对肿瘤细胞hel、hl-60、cem-c1和k562具有明显的抑制作用，在抗肿瘤药物领域应用前景广阔。

27、本发明还提供了上述方案所述多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的制备方法，本发明以商业可得、廉价的噁唑啉或咪唑配体以及金属化合物作为催化剂，商业可得的色胺和2-甲基吲哚作为反应底物，通过分子间的自由基环化-偶联反应，实现了多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉类化合物的合成。本发明的制备方法合成步骤短，可一步高效、简洁的实现结构复杂新颖的多并环吡咯[2,3-b]吲哚啉骨架构建，并且产物收率高，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用。