一种二氢卟吩e6偶联物及其应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种二氢卟吩e6偶联物及其应用。

背景技术：

1、作为光动力治疗的重要元素之一，光敏剂对于光动力治疗的效果，有重要影响。二氢卟吩e6作为新型的光敏剂，在基础研究及临床试验中显示出单线态氧产量高、光敏性强、在体内代谢快等优势，是光动力学疗法治疗恶性肿瘤的有效药物之一。但是二氢卟吩e6在水中不溶解，且缺乏肿瘤靶向性，使用受到限制。

2、为了改善二氢卟吩e6的水溶性和提高二氢卟吩e6的肿瘤靶向性，研究人员发展了多种二氢卟吩e6纳米载药系统，同时研究人员还通过发展线粒体靶向、内质网靶向等策略增强光动力治疗诱导的免疫反应，从而实现对肿瘤的更有效、更长久的杀伤作用。但是这些策略目前均存在体系过于复杂、制备工艺重复性不佳的缺陷，因此，如何制备出水溶性良好同时能够靶向肝癌细胞及其内质网的二氢卟吩e6小分子偶联物这一技术难题有待解决。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种二氢卟吩e6偶联物，该偶联物的结构如式ⅰ所示：

2、

3、式ⅰ所示化合物具有改良的水溶性，可靶向肝癌细胞及其内质网，具有光动力免疫杀伤作用，用于制备肝癌光动力免疫治疗的药剂。

4、本发明的式ⅰ所示化合物的制备方法，具体按照下述步骤进行：

5、(1)n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6偶联物的制备

6、将二氢卟吩e6和n-对甲苯磺酰基乙二胺溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺，加热至40℃搅拌反应48小时，然后于超纯水中透析三天，冷冻干燥后通过柱层析分离即可得到n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6偶联物。

7、

8、其中，二氢卟吩e6、n-对甲苯磺酰基乙二胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1～1.5:2～3:0.5～1。

9、(2)n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6-双半乳糖胺偶联物(式ⅰ)的制备

10、将n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6偶联物和半乳糖胺盐酸盐溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶，加热至50℃搅拌反应48小时，然后于超纯水中透析三天，冷冻干燥通过柱层析分离即可得到n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6-双半乳糖胺偶联物。

11、

12、其中，n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6偶联物、半乳糖胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶摩尔比为1:4～8:4～8:1～2。

13、本发明的优点在于：

14、本发明提供的n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6-双半乳糖胺偶联物具有优于二氢卟吩e6的水溶性；可通过去唾液酸糖蛋白受体介导的途径靶向肝癌细胞，肝癌细胞摄取效率高于二氢卟吩e6，可靶向肝癌细胞内质网；在激光照射下，光动力杀伤肝癌细胞作用优于二氢卟吩e6，并且可有效诱导肝癌细胞内质网应激。

技术特征：

1.一种二氢卟吩e6偶联物，其特征在于，所述偶联物的结构如式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的二氢卟吩e6偶联物，其特征在于，所述偶联物的制备方法步骤如下：

3.根据权利要求2所述的二氢卟吩e6偶联物，其特征在于，步骤(1)所述的二氢卟吩e6、n-对甲苯磺酰基乙二胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1～1.5:2～3:0.5～1。

4.根据权利要求2所述的二氢卟吩e6偶联物，其特征在于，步骤(2)所述n-对甲苯磺酰基乙二胺-二氢卟吩e6偶联物、半乳糖胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶摩尔比为1:4～8:4～8:1～2。

5.一种根据权利要求1所述的二氢卟吩e6偶联物的应用，其特征在于，所述偶联物用于靶向肝癌细胞及其内质网。

6.根据权利要求5所述的二氢卟吩e6偶联物的应用，其特征在于，所述偶联物用于制备肝癌光动力免疫治疗的药剂。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种二氢卟吩e6偶联物及其应用。以二氢卟吩e6和N‑对甲苯磺酰基乙二胺为原料，缩合制备N‑对甲苯磺酰基乙二胺‑二氢卟吩e6偶联物；然后将N‑对甲苯磺酰基乙二胺‑二氢卟吩e6偶联物与过量的半乳糖胺盐酸盐缩合，制备得到N‑对甲苯磺酰基乙二胺‑二氢卟吩e6‑双半乳糖胺偶联物。该偶联物具有改良的水溶性，可以靶向肝癌细胞及胞内的内质网，在肝癌光动力免疫治疗领域具有潜在的应用价值。

技术研发人员：胡航,袁婷,刘燕平,徐薇,余博晧,缪梁瑞,徐德锋
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/31