一种苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物及其制备方法和医药用途

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物。该类化合物可用于制备抗急性髓系白血病的药物。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术：

1、1,3-苯并噁嗪酮类化合物通常具有广泛的生物活性，如杀菌、除草、杀虫、消炎、抑制各种人体蛋白酶、抗癌等。因此，1,3-苯并噁嗪酮类合成与应用受到广泛的关注。2006年，gurramr.madhavan等合成了1,3-苯并噁嗪酮的衍生物，发现它可作为有效的双重ppar-α和ppar-γ活化剂，能明显降低血浆葡萄糖(bioorganic&medicinal chemistry,2006,14,584-591)。2010年，karel waisser等合成了3-苄基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物，具有抗inh耐药菌株堪萨斯分枝杆菌cnctc my 235/80和鸟分枝杆菌cnctc my 330/88的活性(european journal of medicinal chemistry,2010,45,2719-2725)。2016年，jing sun等合成了3-苄基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮，具有良好的抗病毒活性，可作为mek1抑制剂(bioorganic&medicinal chemistry,2016,24,3472-3482)。2017年，mariateresabadolato等合成了吡咯并苯并噁嗪酮衍生物，发现它具有调节mcf-7乳腺癌细胞中cd1水平的活性(bioorganic&medicinal chemistry letters,2017,27,3092-3095)。2018年，emana等合成了苯并噁嗪酮衍生物，并报道它对人乳腺癌细胞显示出高的抗肿瘤和细胞毒性活性(journal of heterocyclic chemistry,2018,55,1223-1231)。2020年，ahmed mekabaty等合成了1,3-苯并噁嗪酮衍生物，发现它对mcf-7具有强的细胞毒性作用，但是对rpe-1细胞的毒性较小(journal of heterocyclic chemistry,2020,57:1123-1132)。2020年alessio malacrid等报道了通过计算机辅助药物设计发现的一种咪唑苯并噁嗪-5-硫酮类小分子mv1035，该小分子对alkbh5有选择性抑制作用。mv1035可通过选择性抑制alkbh5降低u-87mg胶质母细胞瘤细胞迁移和侵袭能力(bioorganic&medicinal chemistry,2020,28,115300)。

2、目前，尚未有报道1,3-苯并噁嗪硫酮环和苯并咪唑环相结合的化合物，以及探索此类化合物的生物活性。

技术实现思路

1、本发明的目的是在现有技术的基础上，以mv1035为先导化合物，提供一类苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物，药理实验证明，该类化合物具有良好的体外抗aml(急性髓系白血病)细胞增殖活性，优于先导化合物mv1035。

2、本发明的另一目的是提供上述苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物的制备方法。

3、本发明的第三个目的是提供上述苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物在医药方面的用途。

4、本发明的技术方案如下：

5、

6、式i所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，

7、其中，

8、r1代表氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4醛基、硝基、氰基、羟基或卤素；

9、r2代表氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4醛基、硝基、氰基、羟基或卤素。

10、在一种优选方案中，r1代表氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲醛基、乙醛基、氟、氯或溴。

11、在一种更优选方案中，r1代表氢、甲基、乙氧基、氟、氯或溴。

12、在一种优选方案中，r2代表氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲醛基、乙醛基、氟、氯或溴。

13、在一种更优选方案中，r2代表氢或甲基。

14、进一步地，式i所示的化合物选自如下化合物：

15、

16、在本发明中，上述化合物的命名如下：1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物1)、6-溴-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物2)、6-甲基-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物3)、6-氯-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物4)、8-溴-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物5)、6-氟-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物6)、6-乙氧基-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物7)、6-溴-9-甲基-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物8)对细胞增殖能力的影响。8-溴-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物5)，6-溴-9-甲基-1,3-苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑(化合物8)。

17、本发明利用取代水杨醛和取代邻苯二胺合成取代-2-苯并咪唑苯酚中间体，再利用取代-2-苯并咪唑苯酚和1,1'-硫代羰基二咪唑合成苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物，并通过检测和实验，经药理实验表明，具有良好的体外抗aml细胞增殖活性。

18、本发明还公开了一种式i所述化合物的制备方法，它包括如下步骤：

19、第一步：在催化剂醋酸铵的存在下，化合物iii和化合物iv进行化学反应，制备中间产物化合物ii；

20、第二步：化合物ii与1,1'-硫代羰基二咪唑进行化学反应，制备式i所述的化合物，具体合成路线如下：

21、

22、在本发明中，在第一步中，化合物iii和化合物iv的摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.2-1.5；更优选为1:1.5。

23、在第一步中，化合物iii与催化剂的摩尔比为1:2-6，优选为1:3-5；更优选为1:5。

24、在第一步中，反应温度为70℃-100℃，优选为80℃-90℃，更优选为80℃。

25、在第一步中，反应时间为4-16小时，优选为8-12小时，更优选为8小时。

26、在第一步中，在反应过程中，所选择的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺或甲醇中的一种或多种，优选为n,n-二甲基甲酰胺。

27、在本发明中，在第二步中，化合物ii与1,1'-硫代羰基二咪唑的摩尔比为1:2-6，优选为1:3-5；更优选为1:5。

28、在第二步中，反应温度为80℃-110℃，优选为90℃-100℃，更优选为90℃。

29、在第二步中，反应时间为8-18小时，优选为8-12小时，更优选为12小时。

30、在第二步中，在反应过程中，所选择的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或氯仿中的一种或多种，优选为四氢呋喃。

31、在本发明中，这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸的加成盐。

32、本发明还提供了一种药物组合物，它以上述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。

33、本发明的化合物异构体或其药学上可接受的盐，能够应用于制备抗急性髓系白血病药物中，具有良好的体外抗aml(急性髓系白血病)细胞增殖活性。

34、除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：

35、“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

36、(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、樟脑酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸、戊二酸或丙二酸等。

37、(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺、奎宁等。

38、“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。

39、“药用载体”或“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

40、“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本技术书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-8或1-6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。

41、“氰基”表示-cn基团。

42、“硝基”表示-no2基团。

43、“羟基”表示-oh基团。

44、“烷氧基”表示-o-(未取代的烷基)和-o-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

45、“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或溴。

46、采用本发明的技术方案，优势如下:

47、本发明提供一类苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物，药理实验证明，该类化合物具有良好的体外抗aml细胞增殖活性。在本发明中，上述化合物的制备方法简单，反应原料廉价易得，成本低。