含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物及其制备方法和应用

本技术实施例涉及药物化学，特别是涉及一种含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤是世界主要疾病之一，并且严重威胁到人类健康和生命，尽管目前的医疗质量有了显著的改善，但仍缺乏有效的对策能够治疗癌症。2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例达996万例。其中，中国新发癌症和死亡人数均居世界首位，分别为457万例和300万例。根据2020年全球癌症负担数据和联合国人口数据估算了2040年的癌症新增病例和新增死亡人数，中国癌症新发病例数大幅上涨。

2、gpx4是谷胱甘肽过氧化物酶家族的成员，是一种含硒半胱氨酸核心的酶，与该家族其他成员不同的是，gpx4是唯一一个可以催化还原脂质过氧化物的过氧化物酶。gpx4活性受到抑制将直接导致细胞内lpo清除受阻，从而诱发铁死亡，因此，抑制gpx4的活性是诱导铁死亡最有效的途径。在谷胱甘肽(glutathione，gsh)作为辅酶的条件下，gpx4可以将胞内经各种途径产生的lpo(pe-aa-ooh和pe-ada-ooh等)生物还原为正常脂质。gpx4在纤维肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌以及肾癌等多种肿瘤中高表达，并与肿瘤mdr相关，研究表明抑制gpx4活性将阻断细胞内脂质过氧化物代谢而诱导铁死亡克服肿瘤mdr。

3、目前铁死亡诱导剂的研究仍处于早期阶段，尽管多个化合物被发现具有gpx4抑制剂活性和铁死亡诱导活性，如rsl-3、erastin以及ml-210等，但结构单一，且存在铁死亡诱导活性不足、缺乏选择性以及成药性不佳等问题，尚没有铁死亡诱导剂进入临床。

技术实现思路

1、有鉴于此，本技术实施例提供一种含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物及其制备方法和应用，该类化合物经过实验证明，具有显著的谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)活性抑制作用，能够通过抑制gpx4阻断细胞内脂质过氧化物代谢，使lpo(pe-aa-ooh和pe-ada-ooh等)有毒脂质过氧化物蓄积，诱发细胞发生铁死亡；此外，gpx4在纤维肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌以及肾癌等多种肿瘤中高表达，该类化合物诱发的铁死亡有效杀伤肿瘤细胞，给患者更多的可选药物；能够有效克服上述现有技术所存在的缺陷。

2、本技术实施例第一方面提供一种含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物，所述化合物为式i所示化合物、式i所示化合物的药学上可接受的盐、式i所示化合物的水合物、式i所示化合物的溶剂化物、式i所示化合物的光学异构体或式i所示化合物的衍生物，所述式i结构如下所示：

3、

4、式中，r1选自烯丙基、c1-6烷基、环烷基、取代或非取代苄基、苯乙基、含有1-2个取代基的苯乙基、取代或非取代的芳环和卤代烷基；

5、r2选自含氮芳杂环、饱和含氮杂环或者1-3个相同或不同的r3取代基；

6、r3选自氢、羟基、烷氧基、卤素、c1-6烷氨基、氰基、c1-6烷基和卤代烷基；

7、cyl选自五元芳杂环、六元芳杂环、苯并五元杂环、苯并六元杂环、吡啶并六元杂环、吡啶并五元杂环、脂杂环、萘、蒽、c1-6烷基和环烷基。

8、在可以包括上述实施例的一些实施例中，r1选自烯丙基、叔丁基、环烷基、苄基、取代或非取代的芳环、苯乙基、含有1-2个取代基的苯乙基、取代或非取代的芳环和卤代烷基；

9、r2选自含氮五元芳杂环、饱和含氮杂环或者1-3个相同或不同的r3取代基；

10、r3选自氢、烷氧基、卤素、c1-6烷氨基、氰基、c1-6烷基和卤代烷基；

11、cyl选自五元芳杂环、六元芳杂环，苯并五元杂环、苯并六元杂环、萘和环烷基。

12、在可以包括上述实施例的一些实施例中，所述cyl选自以下任一结构：

13、

14、在可以包括上述实施例的一些实施例中，所述化合物选自n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代-2-(苯乙氨基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(环己基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(苄氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(1h-咪唑-1-基)苯基)-n-(1-(苯并噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-n-(1-(苯并噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(3-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-n-(2,6-二氟苯基)-2-乙炔基噻唑-4-甲酰胺、n-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁基氨基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-1-环己基-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-1-(5,6-二氢-2h-吡喃-3-基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(嘧啶-4-基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-1-(1h-咪唑-4-基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(噻唑-5-基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(1h-吡咯-2-基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(噻吩-3-基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(噻吩-2-基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-2-氧代-1-(1h-吡唑-3-基)乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺、n-(2-(叔丁基氨基)-1-(萘-2-基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺和n-(2-(叔丁基氨基)-1-(1h-吲哚-3-基)-2-氧乙基)-2-乙炔基-n-(4-(恶唑-5-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺。

15、本技术实施例第二方面还提供一种上述的含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物的制备方法，包括按照如下反应式获得式i所示化合物的步骤：

16、

17、即：将化合物1和化合物4溶于0.6ml甲醇中，搅拌15mins后，加入化合物2和化合物3，进行反应，反应时间为8-10h，后处理，得目标化合物。

18、优选地，所述后处理包括以下步骤：反应结束，减压浓缩，制备薄层板分离，得到目标化合物。

19、本技术实施例第三方面还提供一种药用组合物，包含上述的含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物以及一种或多种药学上可接受的附加剂或赋形剂。

20、本技术实施例第四方面还提供上述的含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物在制备铁死亡诱导剂中的应用。

21、本技术实施例第五方面还提供上述的含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。

22、在可以包括上述实施例的一些实施例中，所述肿瘤为铁死亡性肿瘤，具体包括纤维肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌。

23、在可以包括上述实施例的一些实施例中，所述化合物通过抑制gpx4，来引发铁死亡，从而抑制肿瘤细胞的存活，达到抗肿瘤的作用。

24、本技术实施例与现有技术相比，具有如下有益效果：

25、本技术实施例的含炔基噻唑甲酰基的甘氨酰胺类化合物具有显著的谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)活性抑制作用，能够通过抑制gpx4阻断细胞内脂质过氧化物代谢，使lpo(pe-aa-ooh和pe-ada-ooh等)有毒脂质过氧化物蓄积，诱发细胞发生铁死亡；此外，gpx4在纤维肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌以及肾癌等多种肿瘤中高表达，该类化合物诱发的铁死亡有效杀伤肿瘤细胞，给患者更多的可选药物。