制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法与流程

本发明属于药物合成，具体地涉及一种制备氟尼辛葡甲胺中间体2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法。

背景技术：

1、氟尼辛葡甲胺是一种在动物中使用的镇痛药，具有消炎、解热的作用。氟尼辛葡甲胺是少数兽用非甾体类药物之一。20世纪90年代，氟尼辛葡甲胺由美国先灵葆雅公司开发并获批上市，最早用于缓解马的炎症和肌肉骨骼紊乱及绞痛等病症。随后，氟尼辛葡甲胺被批准用于牛传染病引起的急性炎症、母猪无乳综合征的辅助治疗和犬的内毒素血症。现在，氟尼辛葡甲胺已在许多国家广泛应用。氟尼辛葡甲胺的化合物结构如下：

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3、制备氟尼辛葡甲胺的一个关键中间体是2-甲基-3-三氟甲基苯胺(mta)，其化合物结构如下：

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5、目前有一些文献和专利报道了合成该中间体化合物的方法。

6、专利文献cn 102491906、cn 108911989、us 5965735都公开了合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺(mta)的方案。

7、目前，主流的生产工艺是以甲苯为原料，通过傅克、硝化、氟化和氢化。合成路线如下：

8、

9、此路线成本虽然较低，但是涉及到ccl4使用资质和硝化、氟化、氢化3个危险工艺，一般化工企业难满足生产需求，不适合规模化生产，

10、针对现有技术存在的各种问题，急需开发一种高效、低成本的制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的工业化方法。

技术实现思路

1、为解决以上问题，本发明提供了一种新的合成氟尼辛葡甲胺中间体2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，并采用连续流反应使合成效率显著提高。本发明的方法起始原料是廉价的甲苯，步骤简单，产品具备较高的市场竞争力。本发明的方法包括以下合成路线：

2、

3、所述方法包括以下步骤：

4、(1-1)在rh(acac)3的催化以及紫外光的照射下，将甲苯与三氟甲磺酸反应，生成化合物1，即，邻三氟甲基甲苯；

5、(1-2)在氢溴酸/醋酸溶液以及双氧水存在的存在下，将化合物1溴化，得到化合物2；

6、(1-3)将化合物2与氨水混合，在碘化铜(cui)的催化下进行氨化反应，得到化合物3，即2-甲基-3-三氟甲基苯胺。

7、在本发明方法的步骤(1-1)中，以甲苯计，rh(acac)3(三乙酰丙酮铑(iii))的用量优选为5-20mol％，更优选为5mol％。

8、在本发明方法的步骤(1-1)中，以甲苯计，三氟甲磺酸的投料量为1～3eq。

9、在本发明方法的步骤(1-1)中，还包括加入路易斯酸；优选地，所述路易斯酸为三氯化铝且三氯化铝的用量0.1～1eq。

10、在本发明方法的步骤(1-1)中，反应在非质子溶剂中进行；优选地，所述非质子溶剂选自dmso、nmp、dmac中的至少一种。

11、在本发明方法的步骤(1)中，通过紫外光的照射引发反应物产生自由基，继续引发进一步的化学反应。发明人进一步发现，反应的选择性和转化率受到紫外光强度和波长的影响。紫外光的波长为254～365nm，优选280nm。使用釜式反应最佳的转化率波长是320nm，但三氟甲基(-cf3)取代的位置选择性为：邻位:对位(o:p)＝2:1，反应时间需要4h。如果步骤(1)改为在微通道反应器中进行，则在将紫外光的波长缩短至280nm后，在反应器通道中，在20mins的保留时间即可完成反应，此时-cf3邻位取代产物与对位取代产物比例可以提高到8:1。

12、在本发明方法的步骤(1-2)中，氢溴酸/醋酸溶液中，氢溴酸含量为33％(质量)，且以化合物1计，氢溴酸的投料量为0.9～1.2eq，优选1.05eq。

13、在本发明方法的步骤(1-2)中，以化合物1计，双氧水的投料量为1.05～1.2eq。

14、在本发明方法的步骤(1-3)中，氨化反应在60～150℃，优选110℃的温度下进行。在本反应步骤中，温度过低导致反应转化率偏低，而温度高则导致反应液中焦油状物质增加。

15、本发明还提供了一种连续流反应制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法。在该连续流方法中，反应在连续流反应器中连续进行，具体操作顺序如下：

16、(2-1)将甲苯、三氟甲磺酸、rh(acac)3和非质子溶剂预混后作为流动相a，以流速f-1将流动相a泵入光化学合成仪中进行光催化反应；流动相在光化学反应器通道的停留时间为t-1；

17、(2-2)流动相在光化学反应器通道停留时间t-1后，将氢溴酸/醋酸溶液作为流动相b泵入光化学合成仪中，将流动相b与流动相a合并，控制流速为f-2；

18、(2-3)将双氧水作为流动相c，通过输送泵以流速f-3经t型混合器预混料后进入溴化反应器，控制溴化反应的温度，在溴化反应器的反应器通道停留时间t-2；

19、(2-4)将氨水和cui预混后作为流动相d通过输送泵进入胺化合成仪，控制流速为f-4(1.2ml/min)，控制氨化反应的温度；反应物在反应器通道停留的时间为t-3后，将反应后的混合物进行后处理，得到化合物3。

20、优选地，在步骤(2-1)中，还包括将路易斯酸(例如，三氯化铝)添加到非质子溶剂中，与其他物料预混形成流动相a。

21、优选地，在步骤(2-1)中，紫外光的波长为280nm。本发明的发明发现，在连续流反应中，采用280nm的紫外光波长能够获得最优的转化率。在其他波长下，原料转化有所降低。

22、在本发明的连续流方法中，步骤(2-1)、步骤(2-2)、步骤(2-3)和步骤(2-4)中的流速、反应温度和停留时间可以根据具体的工艺条件(例如，物料配比、管径等)进行全面而系统的调节。在预定的条件和反应目标下，本领域技术人员能够获得较优的工艺参数条件。反应温度可以参照间歇反应中使用的反应温度。例如，三氟甲基化反应的反应温度为25～40℃(例如，35℃)，溴化反应的温度为5～15℃(例如，10℃)，氨化反应的温度为60～150℃(优选110℃)。

23、本发明的有益效果

24、在本发明的方法中，以甲苯作为起始原料，经取代、溴化、胺化共计3步反应合成制备得到目标产物，通过选择合适的光催化条件，使三氟甲基取代的位置选择性显著提高，再以氢溴酸/双氧水体系进行溴化，最后在cui催化下胺化后即得2-甲基-3-三氟甲基苯胺。

25、另外，采用连续流技术代替常规釜式反应，实现了一锅法合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺，显著提高了合成效率，具备较高的工业化应用潜力。

技术特征：

1.一种制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，所述方法包括以下合成路线：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，以甲苯计，rh(acac)3的用量优选为5-20mol％，更优选为5mol％；

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，还包括加入路易斯酸；优选地，所述路易斯酸为三氯化铝且三氯化铝的用量0.1～1eq。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，反应在非质子溶剂中进行；

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-1)中，紫外光的波长为254～365nm，优选280nm。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-2)中，以化合物1计，氢溴酸的投料量为0.9～1.2eq，优选1.05eq。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-2)中，还包括在反应体系中加入双氧水，且以化合物1计，双氧水的投料量为1.05～1.2eq。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1-3)中，氨化反应在60～150℃，优选110℃的温度下进行。

9.一种通过连续流反应制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，所述方法包括以下合成路线：

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(2-1)中，紫外光的波长为254～365nm，优选为280nm；

技术总结
本发明提供了一种制备氟尼辛葡甲胺中间体2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的方法。所述方法包括以下步骤：在Rh(acac)<subgt;3</subgt;的催化以及紫外光的照射下，将甲苯与三氟甲磺酸反应，生成化合物1；在33％的氢溴酸/醋酸溶液中，将化合物1溴化，得到化合物2；将化合物2与氨水混合，在CuI的催化下进行氨化反应，得到化合物3，即2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺。在本发明的方法中，还可以采用连续流技术代替常规的间歇釜式反应，实现了一锅法合成2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺，显著提高了路线的合成效率，具备较高的工业化应用潜力。

技术研发人员：李文森,张文琦,周惠宏
受保护的技术使用者：和鼎（南京）医药技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17