一种爱德万甜的放大制备方法与流程

本发明涉及有机合成，具体涉及一种爱德万甜的放大制备方法。

背景技术：

1、爱德万甜(advantame)是一种新型非营养型超高甜度的甜味剂，其化学名为n-{n-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-l-α-天冬氨酰}-l-苯丙氨酸-1-甲酯。通常以其单水合物型式存在，分子式c24h30n2o7·h2o，化学结构式如下：

2、

3、爱德万甜的甜度是蔗糖20000倍，且具有类似于蔗糖的纯正甜味，性价比高，可替代蔗糖和其他甜味剂用于食品、饮料和医药中，提供减少热量的途径并降低生产成本。爱德万甜还具有风味增强的特性，可有效地降低食品中香精和柠檬酸使用量。作为非营养型甜味剂，爱德万甜不仅适用于包括肥胖、心血管病和糖尿病患者在内的所有人群，还适用于不能食用阿斯巴甜的苯酮尿症患者。目前，爱德万甜已被美国、日本、澳大利亚等国家批准使用。我国也已于2017年10月批准使用。

4、爱德万甜可以通过负载于活性炭的钯或铂催化下，用3-羟基-4-甲氧基肉桂醛或3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙醛与阿斯巴甜进行加氢烷化合成(参见美国专利us2003/0118710a1；us6,965,055b2)，但采用贵金属催化剂成本较高，工艺操作复杂，且须具备氢气源，使用氢气存在安全隐患。

技术实现思路

1、为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种爱德万甜的放大制备方法。采用5-卤素-2-甲氧基苯酚为原料，做成格氏试剂后与丙醛偶联生成3-羟基-4-甲氧基苯基丙醇，3-羟基-4-甲氧基苯基丙醇与阿斯巴甜发生还原胺化反应即可得到产物，该方法大大缩短了反应步骤，降低了原料成本，工艺简单可靠、易于工业化生产，为爱德万甜的合成提供了一条新的反应路径。

2、本发明所述爱德万甜的放大制备方法，均以丙烯醛和2-甲氧基-5-溴苯酚为原料，采用两种方法进行，分别采用反应方程式表示如下：

3、方法a：

4、

5、本发明所述的技术方案a制备方法，包括如下步骤：

6、第一步：以丙烯醛和联硼酸频哪醇酯为原料，在铜盐和有机碱催化下水溶液中反应，得到3-硼酸频哪醇酯丙醛；

7、进一步地，在上述技术方案中，所述铜盐选自氯化铜、溴化铜或醋酸铜。

8、进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱选自dbu、et3n、tmeda、i-pr2net、dmap或dabco。

9、进一步地，在上述技术方案中，所述5-溴-2-甲氧基苯酚、联硼酸频哪醇酯、铜盐与有机碱摩尔比为1：1-1.2：0.01-0.02：0.02-0.04。

10、第二步：将3-硼酸频哪醇酯丙醛和5-溴-2-甲氧基苯酚在钯催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛。

11、进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钾或磷酸钾。

12、进一步地，在上述技术方案中，钯催化剂选自pdcl2dppf或pd(pph4)3。

13、进一步地，在上述技术方案中，3-羟基-4-甲氧基苯硼酸、丙烯醛与钯催化剂摩尔比为1：1-2.5：0.005-0.02。

14、第三步：3-羟基-4-甲氧基苯丙醛和阿斯巴甜在有机溶剂中反应后，加入还原剂和冰醋酸，还原胺化后得到爱德万甜。

15、进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲醇、乙醇和异丙醇。

16、进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自0-40℃。

17、进一步地，在上述技术方案中，还原剂选自醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

18、方法b：

19、

20、本发明所述的技术方案b制备方法，包括如下步骤：

21、第一步：将5-溴-2-甲氧基苯酚格氏交换后，接着与硼酸酯反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯硼酸；

22、进一步地，在上述技术方案中，格氏交换采用异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁-氯化锂。所述格氏试剂与5-溴-2-甲氧基苯酚摩尔比为2-2.5：1。

23、进一步地，在上述技术方案中，所述硼酸酯选自硼酸三乙酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三苯酯。

24、进一步地，在上述技术方案中，所述5-溴-2-甲氧基苯酚与硼酸酯摩尔比为1：2-2.5；反应温度为-78℃至0℃。

25、进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

26、第二步：3-羟基-4-甲氧基苯硼酸和丙烯醛在铑催化剂和碱存在下，生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛；

27、进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钾或磷酸钾。

28、进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂选自rh(acac)(c2h4)2。

29、进一步地，在上述技术方案中，3-羟基-4-甲氧基苯硼酸、丙烯醛与铑催化剂摩尔比为1：1-2.5：0.01-0.05。

30、第三步：3-羟基-4-甲氧基苯丙醛和阿斯巴甜在有机溶剂中反应后，加入还原剂和冰醋酸，还原胺化后得到爱德万甜。

31、进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲醇、乙醇和异丙醇。

32、进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自0-40℃。

33、进一步地，在上述技术方案中，还原剂选自醋酸硼氢化钠和氰基硼氢化钠。

34、本发明方法工艺简单可靠、易于工业化生产；降低了异构体的生成量，提高了反应收率，综合生产成本相比现有文献或专利中生产工艺大大降低，产品更具市场竞争力。

技术特征：

1.一种3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法a第一步中，所述铜盐选自氯化铜、溴化铜或醋酸铜；所述有机碱选自dbu、et3n、tmeda、i-pr2net、dmap或dabco。

3.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法a第一步中，所述5-溴-2-甲氧基苯酚、联硼酸频哪醇酯、铜盐与有机碱摩尔比为1：1-1.2：0.01-0.02：0.02-0.04。

4.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法a第二步中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钾或磷酸钾；所述钯催化剂选自pdcl2dppf或pd(pph4)3。

5.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法a第二步中，所述3-羟基-4-甲氧基苯硼酸、丙烯醛与钯催化剂摩尔比为1：1-2.5：0.005-0.02。

6.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法b第一步中，格氏交换采用异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁-氯化锂；所述硼酸酯选自硼酸三乙酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三苯酯；反应温度为-78℃至0℃；所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法b第一步中，所述格氏试剂与5-溴-2-甲氧基苯酚摩尔比为2-2.5：1；所述5-溴-2-甲氧基苯酚与硼酸酯摩尔比为1：2-2.5。

8.根据权利要求1所述3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的制备方法，其特征在于：方法b第二步中，

9.一种爱德万甜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

10.根据权利要求9所述爱德万甜的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、甲醇、乙醇和异丙醇；反应温度选自0-40℃；所述还原剂选自醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

技术总结
本发明公开了一种爱德万甜的放大制备方法，属于有机合成领域。采用两种方法：A、以丙烯醛和联硼酸频哪醇酯为原料，在铜盐和有机碱催化下水溶液中反应，得到3‑硼酸频哪醇酯丙醛；接着与5‑溴‑2‑甲氧基苯酚在钯催化剂和碱存在下，生成3‑羟基‑4‑甲氧基苯丙醛；B、将5‑溴‑2‑甲氧基苯酚格氏交换后，接着与硼酸酯反应，得到3‑羟基‑4‑甲氧基苯硼酸；接着与丙烯醛在铑催化剂和碱存在下，生成3‑羟基‑4‑甲氧基苯丙醛；最后还原胺环得到爱德万甜。该方法降低了异构体的生成量，提高了反应收率，工艺简单可靠、易于工业化生产，为爱德万甜的合成提供了新的反应路径。

技术研发人员：任世阔,李涛,曾国华,李婷,熊圣
受保护的技术使用者：上海再启生物技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17