用于调控RET蛋白的化合物的制作方法

本公开涉及转染期间重排(ret)原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体降解化合物。本文所描述的降解剂可用于治疗与ret蛋白调节相关的疾病或病症，所述ret蛋白可为野生型ret或ret的突变形式。特别地，本发明涉及经由泛素蛋白酶体途径(upp)降解原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体(ret)(其可为野生型ret或ret的突变形式)的化合物和药物组合物、使用所述化合物和药物组合物治疗与所述ret蛋白相关的疾病和病症的方法以及合成所述化合物和组合物的方法。

背景技术：

1、蛋白质降解是维持细胞稳态的高度调控和必需的过程。受损、错误折叠或过量蛋白的选择性识别和移除是经由泛素-蛋白酶体途径(upp)来实现的。upp对几乎所有细胞过程(包括抗原加工、细胞凋亡、细胞器的生殖发育、细胞周期、dna转录和修复、分化和发育、免疫应答和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调控、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的反应、离子通道和分泌途径、核糖体生物发生和病毒感染)的调控都至关重要。多个泛素分子通过e3泛素连接酶共价附着于末端赖氨酸残基标记蛋白用于蛋白酶体降解，蛋白被消化成小肽并最终成为作为新蛋白的构建模块的其组成氨基酸。蛋白酶体降解缺陷与多种病症相关，其包括癌症和其他疾病。

2、cereblon蛋白(cereblon)形成e3泛素连接酶复合物的部分，其与受损的dna结合蛋白1反应，与cullin 4和e2-结合蛋白roc1(称作rbx1)形成e3泛素连接酶复合物，其功能是作为底物受体来选择用于泛素化的蛋白质。来那度胺与cereblon蛋白的结合促进随后cereblon蛋白与ikaros和aiolos的结合，导致其泛素化并通过蛋白酶体降解(参见lu,g.等人,“the myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destructionof ikaros proteins”science,2014,343:305-309；j.等人,“lenalidomidecauses selective degradation of ikzf1 and ikzf3 in multiple myeloma cells”science,2014,343:301-305)。

3、转染期间重排(ret)原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体是一种细胞表面酪氨酸激酶受体，因其在细胞存活、分化、增殖、迁移和趋化中的重要作用而被广泛认识。ret胚系错义生殖系错义点变异(germline missense)和体细胞突变导致甲状腺癌(mtc)和神经内分泌肿瘤，而ret融合蛋白、过度表达和拷贝数增加则存在于另外的广泛的癌症中，诸如乳头状甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病、肺腺癌和乳腺癌。(liu xuan等人,“ret kinasealterations in targeted cancer therapy”,cancer drug resist,2020；和mulliganlm.,“ret revisited:expanding the oncogenic portfolio”,nat rev cancer.,2014,14(3),173–186)。

4、对ret的学术和临床兴趣导致了与临床相关的几种ret突变，其包括ret g810r、ret g810s和ret g810c。(solomon,等人,“ret solvent front mutations mediatedacquired resistance to selective ret inhibition in ret-driven malignancies”,jthoracic oncolog.,2020)。塞普替尼(selpercatinib)治疗非小细胞肺癌患者已表明引起推断产生耐药性的ret突变，其包括ret g810r、ret g810s和ret g810c突变。

5、其他获批的酪氨酸激酶抑制剂诸如舒尼替尼、索拉非尼、帕纳替尼和乐伐替尼也在临床前试验中显示一定的ret活性，并目前正在许多ii期临床试验中进行研究，用于治疗ret融合阳性肺腺癌(lad)。(song m.,“progress in discovery of kif5b-ret kinaseinhibitors for the treatment of non-small-cell lung cancer”,j med chem.,2015,58(9),3672–3681；watson aj.,等人,“identification of selective inhibitors ofret and comparison with current clinical candidates through development andvalidation of a robust screening cascade”,f1000research 2016,5:1005)。

6、尽管做出这些努力，但在本领域存在对治疗有需要的宿主(包括人类)中由ret介导的病症的新的ret调节剂的未满足的需要。

技术实现思路

1、本公开的第一方面大体上涉及本文所描述的式i化合物及药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、对映异构体和互变异构体，其包括与ret结合的靶向配体(一种e3连接酶结合部分)(通常经由cereblon亚基)和将靶向配体共价连接至e3连接酶结合部分的连接体。

2、本公开的第二方面涉及式i化合物：

3、

4、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、对映异构体和互变异构体，

5、其中

6、r1为–och2ch3、–och3、–ocf3、–och2ch2oh、–och2ch2f、1-甲基吡唑-4-基或卤素；

7、a独立地为h、oh、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地经一个或多个r2取代；其中r2独立地为卤素、oh、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；

8、b为能够结合e3连接酶的部分；

9、l1独立地为键、–c1-c3烯基–、–nhco–、–conh–、–o–或–nh–；

10、l2独立地为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–c(o)–y2–、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–c(o)–y1–y2–、

11、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–c(o)–y1–c(o)-y2–、

12、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–y2–、

13、–(och2ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y2–、

14、–(ch2och2c(o))p–(4-至12-杂环烷基)–y2–、

15、–(ch2och2c(o)nh)p–y2–、

16、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(ch2ch2o)p–c(o)–y2–、

17、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(ch2ch2o)p–y2–、

18、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(och2ch2)p–y2–、

19、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(och2ch2)p–c(o)–(och2ch2)p–y2–、

20、–(ch2och2)p–(杂芳基)–y2–、

21、–nhc(o)–(4-至12-杂环烷基)–y1-c(o)–y2–、

22、–nhc(o)–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1-c(o)–y2–、

23、–nhc(o)–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y2–、

24、–c(o)nh–y1–y2–；

25、–(ch2)p–nh–y1–y2–；

26、–c(o)nh–(ch2ch2o)p–y2–、

27、–c(o)–(ch2ch2o)p–y2–、

28、–(ch2och2)p–nr3c(o)–(ch2ch2o)p–y2–、

29、–(ch2)p–nr3c(o)–(ch2ch2o)p–y2–、

30、–(ch2och2ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–c(o)–(ch2ch2o)p–y2–

31、–(ch2och2)p–c(o)nh–(ch2ch2o)p–y2–，

32、其中

33、r3为–h或–c1-c3烷基，

34、y1独立地为键、–c1-8烯基、4-至12-元杂环烷基或–c3-c10环烷基；

35、y2独立地为键、

36、–c1-c3烷基–、

37、–(ch2)m–o–、

38、–o–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)、

39、–(ch2)m–o–(ch2)m–nh–、

40、–(ch2)m–nh–、

41、–(ch2)m–nhc(o)–(ch2)mo–、

42、–(ch2)m–c(o)nh–(ch2)m–、

43、–(ch2)m–c3-c10环烷基–、

44、–(ch2)m–芳基、

45、–(ch2)m–杂芳基–、

46、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–、

47、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–c(o)–、

48、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–c(o)–(ch2)m–、

49、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–c(o)–(ch2)m–o–、

50、–(ch2)m–c3-c10环烷基–c(o)nh–、

51、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–o–、

52、x1为ch或n；

53、x2为ch或n；

54、m在每次出现时独立地为0至16的整数；

55、n为0至2的整数；以及

56、p为0至3的整数。

57、本公开的另一方面涉及式ii化合物：

58、

59、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、对映异构体和互变异构体，

60、其中

61、r1为–och2ch3、–och3、–ocf3、–och2ch2oh、–och2ch2f、1-甲基吡唑-4-基或卤素；

62、a1独立地为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地经一个或多个r2取代；

63、其中r2独立地为卤素、oh、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基；

64、b为能够结合e3连接酶的部分；

65、l4独立地为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–c(o)–y2–、

66、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–c(o)–y1–y2–、

67、–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–y2–、

68、其中

69、y1独立地为–c1-8烯基、4-至12-元杂环烷基或–c3-c10环烷基；

70、y2独立地为

71、–c1-c3烷基–、

72、–(ch2)m–o–、

73、–o–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)、

74、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–、

75、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–c(o)–或

76、–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–o–，

77、l3为键、–c1-8烯基、4-至8-元杂环烷基、–c3-c10环烷基或–(4-至8-元杂环烷基)–

78、(ch2)m–；

79、x1为ch或n；

80、x2为ch或n；

81、x7为o、s、nh或键；

82、m在每次出现时独立地为0至16的整数；

83、n为0至2的整数；以及

84、p为0至3的整数。

85、本公开的另一方面涉及治疗有需要的受试者中ret-介导的病症和疾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式i化合物或式ii化合物。

86、本公开的另一方面涉及调控ret蛋白的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式i或式ii化合物。在一些实施方案中，治疗受试者中ret介导的病症和疾病的方法包括调控所述受试者中的ret蛋白。

87、本公开的另一方面涉及包括式i化合物或式ii化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。所述药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。所述药物组合物可有效治疗有需要的受试者中与ret调控相关的疾病或病症。所述药物组合物可包括用于治疗本文所描述的疾病的本发明的化合物。所述组合物可含有至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体。

88、本公开的另一方面涉及式i或式ii化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，用于治疗或预防与ret调控相关的疾病。本发明还提供本文所描述的化合物在制备用于治疗与ret相关的疾病的药物中的用途。

89、本发明还提供使用本发明的式i化合物或式ii化合物和式i化合物或式ii化合物的药学上可接受的组合物通过降解ret用于治疗疾病或病症的方法。本发明还提供结合并抑制e3连接酶并进一步降解ret蛋白的式i化合物或式ii化合物。这些e3连接酶结合化合物(降解剂)也可用于治疗ret介导的疾病和癌症，其包括希尔施普龙病(hirschsprungdisease)、甲状腺髓质癌(mtc)、甲状腺癌、家族性甲状腺髓质癌、多发性内分泌肿瘤、2型多发性内分泌肿瘤(men-2,men-2a,men-2b)、神经内分泌肿瘤、中枢神经系统肿瘤、先天性中枢性低通气综合征(central hypoventilation syndrome)、肾缺如(renal agenesis)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生和非小细胞肺癌。

90、本发明还提供能够结合e3连接酶同时降解ret的化合物。在一些实施方案中，相对于其他已知ret抑制剂，本公开的化合物的有效性-安全性可得到改善。与用ret结合配体的传统治疗相比，本发明的化合物可提供多种优点，诸如在某些情况下克服耐药性并通过破坏蛋白质延长药物作用的动力学。

91、此外，目前的技术还具有能够用于多种不同类型疾病的优势，包括由ret融合蛋白、过表达或拷贝数增加介导的病症，诸如乳头状甲状腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病、急性髓性白血病(aml)、慢性粒单核细胞白血病、肺腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、非综合征性副神经节瘤(nonsyndromic paraganglioma)、乳腺癌、非遗传性(散发性)癌症、结直肠癌或血液恶性肿瘤。阅读了下面的具体实施方式后，现有技术的附加特征和优点对本领域技术人员来说是显而易见的。

92、具体实施方式

93、本公开涉及式i或式ii的ret降解化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体和互变异构体，其可抑制e3连接酶活性并因此可用于人类或动物体的治疗方法。本公开还涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在已确定携带ret的生殖系或体细胞突变的受试者中治疗涉及ret的病症和疾病(诸如炎症、自身免疫性疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、眼部疾病、皮肤病、淋巴疾病、风湿病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛或ret相关疾病)中的用途。

94、定义

95、除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下列含义。

96、如本文所使用，“烷基”是指具有1至30个碳原子的任选经取代的直链和支链脂族基。“c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基”或“c1-c6烷基”旨在包括c1、c2、c3、c4、c5或c6直链(线性)饱和脂肪族烃基团和c3、c4、c5或c6支链饱和脂肪烃基团。例如，c1-c6烷基旨在包括c1、c2、c3、c4、c5和c6烷基基团。烷基的实例包括具有1至6个碳原子的部分，诸如，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有6个或更少的碳原子(例如，c1-c6对于直链，c3-c6对于支链)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷基具有4个或更少的碳原子。如本文所使用，术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。

97、如本文所使用，术语“任选经取代的烷基”是指未经取代的烷基或具有指定的取代基(替换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子)的烷基。这些取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯(phosphonato)、次膦酸酯(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

98、如本文所使用，术语“烯基”包括在长度和可能取代上类似于上述烷基的不饱和脂族基，但其含有至少一个双键。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基基团。在某些实施方案中，直链或支链烯基基团在其主链具有6个或更少的碳原子(例如，c2-c6对于直链、c3-c6对于支链)。术语“c2-c6”包括含有2至6个碳原子的烯基基团。术语“c3-c6”包括含有3至6个碳原子的烯基基团。

99、如本文所使用，术语“任选经取代的烯基”是指未经取代的烯基或具有指定的取代基(替换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子)的烯基。这些取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯(phosphonato)、次膦酸酯(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

100、如本文所使用，术语“炔基”包括在长度和可能取代上类似于上述烷基的不饱和脂族基，但其含有至少一个三键。例如，“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基基团。在某些实施方案中，直链或支链炔基基团在其主链具有6个或更少的碳原子(例如，c2-c6对于直链、c3-c6对于支链)。术语“c2-c6”包括含有2至6个碳原子的炔基基团。术语“c3-c6”包括含有3至6个碳原子的炔基基团。如本文所使用，“c2-c6亚烯基连接体”或“c2-c6亚炔基连接体”意欲包括c2、c3、c4、c5或c6链(直链或支链)二价不饱和脂肪族烃基团。例如，c2-c6亚烯基连接体意欲包括c2、c3、c4、c5和c6亚烯基连接体基团。

101、如本文所使用，术语“任选经取代的炔基”是指未经取代的炔基或具有指定的取代基(替换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子)的炔基。这些取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯(phosphonato)、次膦酸酯(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

102、其他任选经取代的部分(诸如任选经取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未经取代的部分和具有一个或多个指定的取代基的部分。例如，经取代的杂环烷基包括那些经一个或多个烷基基团取代的基团，诸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。

103、如本文所使用，术语“氰基”是指腈基团(例如，—cn)。

104、如本文所使用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，c3-c12、c3-c10或c3-c8)的饱和或部分不饱和单环或多环烃(例如，稠合环、桥环或螺环)系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。在多环环烷基的情况下，环烷基中仅需要有一个环是非芳族的。

105、如本文所使用，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(诸如o、n、s、p或se)(例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子或例如1、2、3、4、5或6个杂原子，其独立地选自由氮、氧和硫组成的组)的饱和或部分不饱和3-8元单环或双环、7-12元双环(稠合环、桥环或螺环)或11-14元三环系统(稠合环、桥环或螺环)。杂环烷基基团的实例包括但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢硫吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3′h-螺[环己烷-1,1′-异苯并呋喃]-基、7′h-螺[环己烷-1,5′-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3′h-螺[环己烷-1,1′-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、5,6-二氢-4h-环戊烯并[b]噻吩基等。在多环杂环烷基的情况下，杂环烷基中仅需要有一个环是非芳族的。(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基)。

106、如本文所使用，术语“任选经取代的杂环烷基”是指未经取代的杂环烷基或具有替换一个或多个碳或杂原子上的一个或多个氢的指定的取代基的杂环烷基。这些取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯(phosphonato)、次膦酸酯(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

107、除非另有明确定义，术语“芳基”是指具有1至3个芳环(包括单环或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基)的环芳烃基团。当含有两个芳环(二环等)时，芳基基团的芳环可在单点连接(例如，联苯基)或是稠合的(例如，萘基)。芳基基团可在任何连接点任选经一个或多个取代基，例如，1至5个取代基取代。例示性的取代基包括但不限于—h、-卤素。—o—(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基、—o—(c2-c6)烯基、—o—(c2-c6)炔基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、—oh、—op(o)(oh)2、—oc(o)(c1-c6)烷基、—c(o)(c1-c6)烷基、—oc(o)o(c1-c6)烷基、—nh2、nh((c1-c6)烷基)、n((c1-c6)烷基)2、—s(o)2—(c1-c6)烷基、—s(o)nh(c1-c6)烷基和—s(o)n((c1-c6)烷基)2。取代基本身可任选经取代。此外，当含有两个或更多稠合环时，本文所定义的芳基可具有与完全不饱和芳环稠合的饱和或部分不饱和环。这些芳基基团的例示性的环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基(tetrahydrobenzoannulenyl)、10,11-二氢-5h-二苯并[a,d][7]轮烯基等。

108、除非另有明确定义，“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环或多环芳基，其含有一个或多个选自n、o、s、p、se或b的环杂原子，其余环原子为c。如本文所定义的杂芳基意指双环杂芳基团，其中所述杂原子选自n、o、s、p、se或b。如本文所定义的杂芳基还意指含有一个或多个选自n、o、s、p、se或b的环杂原子的三环杂芳基团。芳基任选地独立经本文所描述的一个或多个取代基取代。实例包括，但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、硫苯-2-基、喹啉基、苯并呋喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吲唑基、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2h-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2h-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3h-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个或更多稠合环时，本文所定义的杂芳基基团可具有与完全不饱和芳环(例如，含有1至3个选自n、o、s、p、se或b的杂原子的5-元杂芳环或含有1至3个氮原子的6-元杂芳环)稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环，其中所述饱和或部分不饱和环包括0至4个选自n、o、s、p、se或b的杂原子，并任选经一个或多个氧代基取代。在含有多于两个稠合环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和环可进一步用本文所描述的饱和或部分不饱和环稠合。这些杂芳基基团的例示性环系统包括，例如，吲哚啉基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、硫苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-11h-异喹啉、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、吲哚啉基、羟吲哚基、吲哚基、1,6-二氢-7h-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并吡咯烷基、8h-吡啶并[3,2-b]吡咯并吡咯烷基、1,5,6,7-四氢环戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并吡咯烷、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2h)-酮基或苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-1(3h)-醇基。

109、所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可在一个或多个环位置(例如，环形成碳或杂原子诸如n)经如上所描述的这些取代基取代，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、磷酸酯、膦酰基(phosphonato)、次膦酸酯(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基基团也可用脂环和杂环稠合或桥接，所述脂环和杂环为非芳族的，从而形成多环体系(例如，萘满、亚甲基二氧基苯酚诸如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)。

110、当键结至取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键结至环中的任何原子。当列出取代基时，没有指明该取代基键结至给定分子式的化合物的其余部分的原子，则该取代基可以通过该分子式中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是这种组合产生稳定的化合物。

111、当任何变量(例如，r)在化合物的任何基团或分子式中出现多于一次时，其每次出现时的定义与每次其他出现时的定义是独立的。因此，例如，如果一个基团显示经0-2个r部分取代，则所述基团可任选地经至多两个r部分取代并且r在每次出现时是独立于r的定义选择的。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，但前提是这种组合产生稳定的化合物。

112、如本文所使用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有—oh或—o—的基团。

113、如本文所使用，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

114、术语“卤烷基”或“卤烷氧基”是指经一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。

115、如本文所使用，术语“任选经取代的卤烷基”是指未经取代的卤烷基或具有替换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定的取代基的卤烷基。这些取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯(phosphonato)、次膦酸酯(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

116、如本文所使用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括共价连接至氧原子的经取代的和未经取代的烷基、烯基和炔基基团。烷氧基基团(alkoxy group)或烷氧基基团(alkoxyl radical)的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。经取代的烷氧基基团的实例包括卤代烷氧基基团。所述烷氧基基团可经诸如如下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯(phosphonato)、次膦酸酯(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸盐、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。经卤素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。

117、如本文所使用，术语“经取代的”意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被指定基团中的选择所替换，前提是指定原子的正常化合价不被超过，并且取代产生稳定的化合物。当取代基是氧代基或酮基(即，═o)，则该原子上的2个氢原子被替换。酮取代基不在芳族部分上存在。如本文所使用，环双键是在两个相邻环原子(例如，c═c、c═n或n═n)之间形成的双键。“稳定的化合物”和“稳定结构”意指指明足够稳定以经受得住从rm分离至有用的纯度的化合物并配制成有效的治疗剂的化合物。

118、应了解，本公开提供了用于合成本文所描述的任何式的化合物的方法。本公开还提供了用于根据下列方案以及实施例中所示的方案合成本公开的各种公开化合物的详细方法。

119、应了解，在说明书全文中，当组合物被描述为具有、包含或包括特定成分时，其涵盖组合物也基本上由所述成分组成或由所述成分组成。相似地，当方法或工艺被描述为具有、包含或包括特定工艺步骤，所述工艺还基本上由所述工艺步骤组成或由所述工艺步骤组成。此外，应理解只要本发明保持可操作性，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是无关紧要的。此外，两个或更多步骤或动作可同时执行。

120、应了解，本公开的合成方法可以耐受多种官能团，因此可以使用各种替代的起始材料。所述方法通常在整个方法的末端或接近末端处提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能需要进一步将所述化合物转化为其药学上可接受的盐。

121、应了解，本公开的化合物可使用本领域技术人员已知的或根据本文的教导对本领域技术人员显而易见的标准合成方法和程序，以多种方式使用市售起始材料、文献中已知的化合物或从现成的中间体制备。制备有机分子和官能团转换和操作的标准合成方法和程序可从相关科学文献或该领域的标准教科书中获得。尽管不限于任何一个或几个来源，教科书诸如smith,m.b.,march,j.,march’s advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure,第5版,john wiley&sons:纽约,2001；greene,t.w.,wuts,p.g.m.,protective groups in organic synthesis,第3版,john wiley&sons:纽约,1999；r.larock,comprehensive organic transformations,vch publishers(1989)；l.fieser和m.fieser,fieser and fieser’s reagents for organic synthesis,johnwiley and sons(1994)；和l.paquette,ed,encyclopedia of reagents for organicsynthesis,john wiley and sons(1995)通过引用的方式并入本文，其为本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成的参考教科书。

122、本领域普通技术人员将注意到，在本文所描述的反应过程和合成方案期间，某些步骤的顺序可改变，诸如引入和移除保护基团。本领域普通技术人员将认识到，某些基团可能需要通过使用保护基团保护而免受反应条件。保护基团也可用于区分分子中相似的官能团。保护基团的列表及如何引入和移除这些基团可在greene,t.w.,wuts,p.g.m.,protective groups in organic synthesis,第3版.john wiley&sons.纽约,1999中找到。

123、应了解，除非另有说明，对治疗或预防方法的任何描述包括使用化合物来提供如本文所描述的治疗或预防。应进一步理解，除非另有说明，对治疗或预防方法的任何描述包括使用所述化合物制备治疗或预防这些病状的药物。治疗或预防包括治疗或预防人类或非人类动物，包括啮齿动物和其他疾病模型。

124、应了解，除非另有说明，治疗方法的任何描述包括使用化合物以提供本文所述的治疗。应进一步理解，除非另有说明，治疗方法的任何描述包括使用所述化合物制备治疗这种病症的药物。这种治疗包括治疗人类或非人类动物，其包括啮齿动物和其他疾病模型。如本文所使用，术语“受试者”可与术语“有需要的受试者”交互使用，二者都指罹患疾病或具有发展所述疾病的增加的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。所述哺乳动物可为，例如，人类或非人类哺乳动物，诸如灵长目动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。有需要的受试者可为先前被诊断或确认为罹患本文所披露的疾病或病症的人。有需要的受试者也可为患有本文所披露的疾病或病症的人。或可选择地，有需要的受试者可为相对于一般人群具有增加的发展这种疾病或病症的风险的人(即，相对于一般人群倾向于发展这种疾病的受试者)。有需要的受试者可罹患本文所披露的难治性或耐药性疾病或病症(即，本文所披露的对治疗无反应或尚未反应的疾病或病症)。所述受试者可在治疗开始是具有耐药性，也可在治疗期间产生耐药性。在一些实施方案中，所述有需要的受试者接受并用本文所披露的疾病或病症的所有已知疗法治疗失败。在一些实施方案中，所述有需要的受试者接受至少一种在先疗法。

125、如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述出于对抗疾病、病状或病症的目的而对患者的管理和护理，并包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病状或病症的症状或并发症，或消除疾病、病状或病症。术语“治疗”还可包括体外细胞或动物模型的的治疗。应理解，提及的“治疗(treating)”或“治疗(treat)”包括减轻某种病状的既定症状。状态、病症或病状的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或延缓可能患有或倾向于患有所述状态、病症或病状但尚未经历或表现出所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状的人出现所述状态、病症或病状的临床症状，(2)抑制所述状态、病症或病状，即，阻止、减少或延缓所述疾病或其复发(在维持治疗的情况下)或至少一种其临床或亚临床症状的发展，或(3)缓解或减轻所述疾病，即，引起所述状态、病症或病状或至少一种其临床或亚临床症状的恢复。

126、应了解，本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可或也可用于预防相关的疾病、病状或病症，或用于识别用于这种目的的合适候选。

127、如本文所使用，术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”或“防止”描述减少或消除这些疾病、病状或病症的症状或并发症的发生。

128、应了解，本领域技术人员可参考一般参考文献以获得本文所论述的已知技术或等效技术的详细描述。这些文献包括ausubel等人,current protocols in molecularbiology,john wiley and sons,inc.(2005),sambrook等人,molecular cloning,alaboratory manual3rd edition),cold spring harbor press,cold spring harbor,n.y.(2000)；coligan等人,current protocols in immunology,john wiley&sons,n y.:enna等人,current protocols in pharmacology,john wiley&sons,n.y.；fingl等人,thepharmacological basis of therapeutics(1975),remington’s pharmaceuticalsciences,mack publishing co.,easton,pa.,18th edition(1990)。当然，在制造或使用本公开的一个方面时也可引用这些文献。

129、应了解，本公开还提供包括任何本文所描述的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的药物组合物。

130、如本文所使用，术语“药物组合物”是以适合施用于受试者的形式含有本公开的化合物的制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物为散装或单位剂型。所述单位剂型为多种形式中的任一种，包括，例如，胶囊、静脉注射袋(iv bag)、片剂、气溶胶吸入剂上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量为有效量且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解有时需要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规变化。剂量也取决于给药途径。涵盖多种途径，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本公开的化合物的外用或透皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

131、如本文所使用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人体和动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。

132、如本文所使用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指用于制备通常安全、无毒且在生物学和其他方面都没有不期望作用的药物组合物的赋形剂，并包括可用于兽用和人类药物用途的赋形剂。如本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的盐”包括一种和多于一种所述赋形剂。

133、应了解，本公开的药物组合物被配制为与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如，食入)、吸入、透皮(外用)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下成分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯，抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张度的助剂诸如氯化钠或葡萄糖。ph可用酸或碱诸如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。

134、应了解，本公开的化合物或药物组合物可在目前用于化学疗法的多种已知的方法中施用至受试者。例如，本公开的化合物可注射到血流或体腔中或口服或通过用贴片的皮肤应用。所选择的剂量应足以构成有效的治疗，但不能高到引起不可接受的副作用。在治疗期间和治疗后的合理期间，应优选地密切监测患者的疾病状况(例如，本文所披露的疾病或病症)及健康状况。

135、如本文所使用，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防已确认的疾病或病状或表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。所述效果可通过本领域已知的任何测定方法检测。受试者的精确有效剂量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；以及选择用于施用的疗法或疗法的组合。对于特定情况的治疗有效量可通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。

136、应理解，对于任何化合物，治疗有效量可在例如肿瘤细胞的细胞培养测定中或在动物模型中(通常大鼠、小鼠、兔、狗或猪中)最初估计。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途径。这些信息随后可用于确定有用的剂量和在人类中用于施用的途径。治疗/预防功效和毒性可通过细胞培养或实验动物的标准药学方法来确定，例如，ed50(对50％群体治疗有效的剂量)和ld50(对50％群体致死的剂量)。毒性和治疗效果的剂量比为治疗指数，其可表示为ld50/ed50的比值。表现出巨大治疗指数的药物组合物为优选的。剂量可在此范围内变化，这取决于所使用的剂型、患者的敏感性和施用途径。

137、调节剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持期望效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、年龄、体重以及受试者的性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。

138、含有本公开的活性化合物的药物组合物可以通常熟知的方式制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制成糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。药物组合物可使用一种或多种药学上可接受的载体(包括促进将化合物加工成可药学使用的制剂的赋形剂和/或助剂)以常规方式配制。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。

139、用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(其为水溶性时)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophor eltm(basf,parsippany,n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并应是流体的以容易注射。其在制备和储存的条件下必须是稳定的并且必须防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可为溶剂或分散介质，其含有例如，水、乙醇、丙醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，以及其适合的混合物。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散体的情况下保持所需粒径以及通过使用表面活性剂维持适当的流动性。预防微生物的作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，在组合物中包含等渗剂(例如，糖、多元醇诸如甘露醇和山梨醇以及氯化钠)将为优选的。注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延迟吸收剂实现，例如，单硬脂酸铝和明胶。

140、无菌注射溶液可通过将在适当的溶剂中的所需量的活性化合物与上述列举的成分的一种或组合按需要混合，然后通过过滤灭菌来制备。通常，分散剂通过将活性化合物与含有基础分散介质和所需上述列举的其他成分的无菌介质合并来制备。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，用于制备的方法为真空干燥和冻干，其从先前其无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何另外期望成分的粉末。

141、口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以包在明胶胶囊中或压缩成片剂。对于口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可使用用作漱口水的液体载体制备，其中流体载体中的化合物口服应用并漱口和唾出或吞咽。药学相容性粘合剂和/或辅助材料可包含作为组合物的部分。片剂、丸粒、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄原胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子香精。

142、对于通过吸入施用，化合物呈气雾剂的形式从含有合适的推进剂，例如气体诸如二氧化碳的加压容器或分配器或喷雾器中递送。

143、全身施用还可通过跨粘膜或透皮方式进行。对于跨粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂在本领域通常为已知的，并包括，例如，对于跨粘膜施用，洗涤剂、胆盐和夫西地酸衍生物。跨粘膜施用可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于透皮施用，活性化合物被配制为本领域通常已知的软膏、药膏、凝胶或乳膏。

144、活性化合物可用药学上可接受的载体制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速清除，诸如控释制剂，其包括植入剂和微囊化递送系统。可使用生物降解的、生物相容性聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯共聚物、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这些制剂的方法对本领域技术人员将是明显的。这些材料也可从alza corporation和nova pharmaceuticals,inc.市售获得。脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号中所描述。

145、以单位剂量形式配制口服或肠胃外组合物对于容易施用和剂量均匀性是特别有利的。如本文所使用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性化合物，计算用于与所需药物载体结合产生期望治疗效果。本公开的剂量单位形式的说明书是由活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果确定并直接取决于活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果。

146、在治疗应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量取决于药剂、接受患者的年龄、体重和临床状况，以及施用治疗的临床从业人员的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，剂量应足以导致减缓并优选使本文所披露的疾病或病症的症状消退，并且优选还引起所述疾病或病症的完全消退。剂量范围可为每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg。药剂的有效量为提供临床医生或其他适格观察人员所注意到的客观可识别的改善的量。生存和生长的改善指明消退。如本文所使用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生所需生物效果的活性化合物的量。

147、应理解，药物组合物可与施用说明书一起包含于容器、包装或分配器中。

148、应理解，由于本公开的化合物能够进一步形成盐，所有这些形式也涵盖于本公开所要求保护的范围内。

149、如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基的矿物盐或有机酸盐诸如胺，酸性残基的碱盐或有机盐诸如羧酸盐等。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如，由无毒无机或有机酸形成的母体化合物季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括但不限于那些从选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、双碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酸(hexylresorcinic)、海卓巴米克酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸(lauryl sulfonic)、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘普生酸(napsylic)、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等的无机和有机酸衍生的。

150、在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、二乙基胺盐、胆碱盐、葡甲胺盐、苄星(benzathine)盐、氨丁三醇盐、氨盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。

151、其他药学上可接受的盐的实例包括己酸盐、环戊烷丙酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、4-氯苯甲磺酸盐、2-萘乙烷磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、特丁基乙酸(tertiary butylacetic acid)盐、粘康酸(muconic acid)盐等。本公开还涵盖当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替换或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。在盐形式中，应理解化合物与盐的阳离子或阴离子的比例可为1:1或除1:1以外的任何比率，例如，3:1、2:1、1:2或1:3。

152、应理解，对药学上可接受的盐的所有提及包括相同盐的如本文所定义的溶剂附加形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。

153、化合物或其药学上可接受的盐通过口服、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹腔内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外给药。在一个实施方案中，所述化合物口服施用。本领域技术人员将认识到某些给药途径的优点。

154、根据包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病状的严重程度、施用途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的特定化合物或其盐等多种因素选择使用所述化合物的给药方案。一般技术医生或兽医可容易地确定并开出预防、对抗或阻止病状进展的所需药物的有效量。一般技术医生或兽医可容易地确定并开出对抗或阻止病状进展的所需药物的有效量。

155、用于本公开的化合物的制剂和施用的技术可在remington:the science andpractice of pharmacy,第19版,mack publishing co,easton,pa.(1995)中找到。在一个实施方案中，本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂和无菌水或有机溶液。这些化合物将以足以在本文所描述范围内提供所需剂量的量存在于这些药物组合物中。

156、除非另有指明，否则本文所使用的所有百分比和比率均按重量计。本发明的其他特征和优点从不同实施例中是明显的。所提供的实施例说明了在实施本公开时有用的不同组分和方法学。所述实施例并不限制所要求保护的公开内容。基于本公开，技术人员可以识别和使用对实施本公开有用的其他组分和方法。

157、在本文所描述的合成方案中，为简单起见，化合物可以用一种特定的构型绘制。这种特定构型不应被理解为将本发明限制于一种或另一种异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体的混合物，然而，应理解给定的异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体可具有比另一种异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体更高水平的活性。

158、本文所引用的所有出版物和专利文献通过引用的方式并入本文，就好像每个这种出版物或文献都是特别和单独指明通过引用并入本文一样。引用出版物和专利文件并不意欲承认任何为相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。本发明现在已经通过书面描述的方式进行了描述，本领域的技术人员将认识到本发明可以在各种实施方案中实施，并且前面的描述和下面的实施例是为了说明的目的，而非限制后面的权利要求书。

159、如本文所使用，短语“本公开的化合物”、“本公开的降解剂”、“降解剂”一般并且具体是指那些本文所披露的化合物。

160、本公开的化合物

161、在一个方面中，本公开提供尤其式(i)化合物：

162、

163、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体，其中a、b、l1、l2、r1、x1、x2和n在本文中描述，如本公开中所列。

164、在一些实施方案中，本公开涉及化合物式i(a)：

165、

166、其中het a为4-至6-元杂环烷基。

167、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式i(b)：

168、

169、其中het a为4-至6-元杂环烷基。

170、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式i(c)：

171、

172、其中het a为4-至6-元杂环烷基。

173、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式i(d)：

174、

175、其中het a为4-至6-元杂环烷基。

176、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式i(e)：

177、

178、其中het a为4-至6-元杂环烷基。

179、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式i(f)：

180、

181、其中het a为4-至6-元杂环烷基。

182、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式i(g)：

183、

184、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式i(h)：

185、

186、在其他实施方案中，本公开的所述化合物为式ii：

187、

188、在本公开的化合物的一些实施方案中，r1为卤素、–och2ch3、–ocf3、–och2ch2oh或–och2ch2f。在一些实施方案中，r1可为卤素、–och2ch3、–ocf3或–och2ch2oh。在一些实施方案中，r1可为卤素、–och2ch3或–ocf3。在一些实施方案中，r1可为卤素或–och2ch3。在一些实施方案中，r1为卤素。在一些实施方案中，r1为–och2ch3。在一些实施方案中，r1为–ocf3。在一些实施方案中，r1为–och2ch2oh。在一些实施方案中，r1为–och3。在一些实施方案中，r1为1-甲基-吡唑-4-基。

189、在本公开的化合物的某些实施方案中，a为h、oh、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、芳基或杂芳基。在其他实施方案中，a为oh、c1-c6烷基、c3-c8环烷基或芳基。在其他实施方案中，a为oh、c1-c6烷基或c3-c8环烷基。在其他实施方案中，a为oh或c1-c6烷基。在其他实施方案中，a为oh。在其他实施方案中，a为c1-c6烷基。在其他实施方案中，a为c3-c8环烷基。在其他实施方案中，a为芳基。在其他实施方案中，a为杂芳基。在其他实施方案中，a为任选经一个或多个r2取代的c1-c6烷基。在其他实施方案中，a为任选经一个或多个r2取代的c3-c8环烷基。在其他实施方案中，a为任选经一个或多个r2取代的芳基。在其他实施方案中，a为任选经一个或多个r2取代的杂芳基。

190、在本公开的化合物的某些实施方案中，a1为芳基或杂芳基。在其他实施方案中，a为任选经一个或多个r2取代的芳基。在其他实施方案中，a为任选经一个或多个r2取代的杂芳基。

191、在一些实施方案中，r2为卤素、oh、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。在其他实施方案中，r2为卤素。在其他实施方案中，r2为oh。在其他实施方案中，r2为c1-c3烷基。在其他实施方案中，r2为c1-c3烷氧基。在其他实施方案中，a为h。

192、在本公开的化合物的一些实施方案中，l1为键、–c1-c3烯基–、–nhco–、–conh–、–o–或–nh–。在其他实施方案中，l1可为–c1-c3烯基–、–nhco–、–conh–或–o–。在其他实施方案中，l1可为–c1-c3烯基–、–nhco–或–conh–。在其他实施方案中，l1可为–c1-c3烯基–或–nhco–。在其他实施方案中，l1可为–c1-c3烯基–。而在其他实施方案中，l1可为–nhco–。而在其他实施方案中，l1可为–conh–。而在其他实施方案中，l1可为–o–。而在其他实施方案中，l1可为–nh–。而在其他实施方案中，l1可为键。

193、在本公开的化合物的某些实施方案中，l2独立地为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–c(o)–y2–。

194、在某些实施方案中，l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–c(o)–y1–y2–。

195、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–c(o)–y1–c(o)-y2–。

196、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–y2–。

197、在某些实施方案中，l2为–(och2ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y2–。

198、在某些实施方案中，l2为–(ch2och2c(o))p–(4-至12-杂环烷基)–y2–。

199、在某些实施方案中，l2为–(ch2och2c(o)nh)p–y2–。

200、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(ch2ch2o)p–c(o)–y2–.

201、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(ch2ch2o)p–y2–。

202、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(och2ch2)p–y2–。

203、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–(och2ch2)p–c(o)–(och2ch2)p–y2–。

204、在某些实施方案中，l2为–(ch2och2)p–(杂芳基)–y2–。

205、在某些实施方案中，l2为–nhc(o)–(4-至12-杂环烷基)–y1-c(o)–y2–。

206、在某些实施方案中，l2为–nhc(o)–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1-c(o)–y2–。

207、在一些实施方案中，l2为–nhc(o)–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y2–。

208、在一些实施方案中，l2为–c(o)nh–y1–y2–。

209、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–nh–y1–y2–。

210、在某些实施方案中，l2为–c(o)nh–(ch2ch2o)p–y2–。

211、在某些实施方案中，l2为–(ch2och2)p–nr3c(o)–(ch2ch2o)p–y2–。

212、在一些实施方案中，l2为–(ch2)p–nr3c(o)–(ch2ch2o)p–y2–。

213、在一些实施方案中，l2为–(ch2och2ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–c(o)–(ch2ch2o)p–y2–。

214、在一些实施方案中，l2为–(ch2och2)p–c(o)nh–(ch2ch2o)p–y2–。

215、在一些实施方案中，l3为键、–c1-8烯基、4-至12-元杂环烷基、–c3-c10环烷基或–(4-至8-元杂环烷基)–(ch2)m–。在一些实施方案中，l3为键。在一些实施方案中，l3为–c1-8烯基.在一些实施方案中，l3为4-至8-元杂环烷基。在一些实施方案中，l3为–c3-c10环烷基。在一些实施方案中，l3为–(4-至8-元杂环烷基)–(ch2)m–。

216、在本公开的化合物的某些实施方案中，l4为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–c(o)–y2–。

217、在本公开的化合物的某些实施方案中，l4为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–c(o)–y1–y2–。

218、在本公开的化合物的某些实施方案中，l4为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–y1–y2–。

219、在本公开的化合物的另一实施方案中，r3为–h或–c1-c3烷基。在另一实施方案中，r3为–h。在另一实施方案中，r3为–c1-c3烷基。

220、在本公开的一些实施方案中，y1为键、–c1-8烯基、4-至12-元杂环烷基或–c3-c10环烷基。在一些实施方案中，y1为单键。在其他实施方案中，y1为c1-8烯基。在其他实施方案中，y1为4-至12-元杂环烷基。在其他实施方案中，y1为–c3-c10环烷基。

221、在本公开的化合物的其他实施方案中，y2可为单键。

222、在本公开的另一实施方案中，y2为–c1-c3烷基–。

223、在本公开的另一实施方案中，y2为–(ch2)m–o–。

224、在本公开的其他实施方案中，y2为–o–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–。

225、在本公开的其他实施方案中，y2为–(ch2)m–o–(ch2)m–nh–。

226、在本公开的其他实施方案中，y2为–(ch2)m–nh–。

227、在本公开的其他实施方案中，y2为–(ch2)m–nhc(o)–(ch2)mo–。

228、在本公开的某些实施方案中，y2为–(ch2)m–c(o)nh–(ch2)m–。

229、在本公开的某些实施方案中，y2为–(ch2)m–c3-c10环烷基–。

230、在本公开的某些实施方案中，y2为–(ch2)m–芳基–。

231、在本公开的某些实施方案中，y2为–(ch2)m–杂芳基–。

232、在本公开的某些实施方案中，y2为–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–。

233、在本公开的某些实施方案中，y2为–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–c(o)–。

234、在本公开的某些实施方案中，y2为–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–c(o)–(ch2)m–。

235、在本公开的其他实施方案中，y2为–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–c(o)–(ch2)m–o–。

236、在本公开的其他实施方案中，y2为–(ch2)m–c3-c10环烷基–c(o)nh–。

237、在本公开的其他实施方案中，y2为–(ch2)m–(4-至6-元杂环烷基)–o–。

238、在本公开的其他实施方案中，x1为ch或n。在一些实施方案中，x1为ch。在一些实施方案中，x1为n。

239、在本公开的其他实施方案中，x2为ch或n。在一些实施方案中，x2为ch。在一些实施方案中，x2为n。

240、在本公开的其他实施方案中，x7为o、s、nh或键。在一些实施方案中，x7为o。在一些实施方案中，x7为s。在一些实施方案中，x7为nh。在一些实施方案中，x7为键。

241、在本公开的化合物的其他实施方案中，m在每次出现时为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在一些实施方案中，m独立地为0。在一些实施方案中，m独立地为1。在一些实施方案中，m独立地为2。在一些实施方案中，m独立地为3。在一些实施方案中，m独立地为4。在一些实施方案中，m独立地为5。在一些实施方案中，m独立地为6。在一些实施方案中，m独立地为7。在一些实施方案中，m独立地为8。在一些实施方案中，m独立地为9。在一些实施方案中，m独立地为10。在一些实施方案中，m独立地为11。在一些实施方案中，m独立地为12。在一些实施方案中，m独立地为13。在一些实施方案中，m独立地为14。在一些实施方案中，m独立地为15。在一些实施方案中，m独立地为16。

242、在本公开的其他实施方案中，n在每次出现时独立地为0、1或2。在其他实施方案中，n为0或1。在其他实施方案中，n为0或2。在其他实施方案中，n为1或2。在其他实施方案中，n为0。在其他实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。

243、在本公开的其他实施方案中，p在每次出现时独立地为0、1、2或3。在其他实施方案中，p为1或2。在其他实施方案中，p为1或3。在其他实施方案中，p为2或3。在其他实施方案中，p为1。在其他实施方案中，p为2。在其他实施方案中，p为3。在其他实施方案中，p为0。

244、在本公开的其他实施方案中，b表示能够结合e3连接酶的部分。在一些实施方案中，所述e3连接酶结合部分b具有如下结构：

245、

246、在其他实施方案中，所述e3连接酶结合部分b具有如下结构：

247、

248、在其他实施方案中，e3连接酶结合部分b为cereblon亚基。在其他实施方案中，所述cereblon亚基可具有如下一般结构：

249、

250、其中x3、x4、x5和x6独立地为n或ch。

251、在其他实施方案中，所述cereblon亚基可具有如下一般结构：

252、

253、其中x3、x4、x5和x6独立地为n或ch。

254、在其他实施方案中，本公开的合适化合物包括：

255、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

256、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺；

257、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；

258、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺；

259、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

260、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

261、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

262、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；

263、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

264、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

265、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

266、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

267、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

268、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

269、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

270、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

271、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

272、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}戊酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

273、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

274、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

275、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(9-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基}壬酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

276、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[7-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)庚酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

277、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[9-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)壬酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

278、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(9-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}壬酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

279、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(9-{[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}壬酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

280、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[5-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)戊酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

281、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[7-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)庚酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

282、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[11-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)十一烷酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

283、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[13-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)十三烷酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

284、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[15-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)十五烷酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

285、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[2-[4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丁基氨基]-2-氧代-乙氧基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

286、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

287、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

288、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

289、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[5-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]戊酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

290、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[2-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙氧基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

291、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

292、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[2-[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]己基氨基]-2-氧代-乙氧基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

293、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

294、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

295、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

296、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

297、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

298、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

299、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

300、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

301、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[1-[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]己基]三唑-4-基]甲氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

302、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[1-[4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丁基]三唑-4-基]甲氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

303、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[1-[2-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙基]三唑-4-基]甲氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺；

304、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(((1-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

305、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺；

306、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-1-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-甲酰胺；

307、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙酰胺；

308、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[1-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]乙酰胺；

309、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酰胺；

310、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺；

311、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙酰胺；

312、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

313、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

314、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

315、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

316、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

317、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

318、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{1-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

319、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[1-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

320、n-[4-苯甲基-1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌啶-4-甲酰胺；

321、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

322、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

323、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

324、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

325、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

326、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-((3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

327、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺；

328、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

329、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

330、1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-n-异丙基哌啶-4-甲酰胺；

331、1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-n-异丙基哌啶-4-甲酰胺；

332、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-n-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺；

333、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

334、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

335、(s)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

336、(r)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

337、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

338、6-(4-{[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-羰基)-n-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺；

339、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

340、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

341、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

342、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

343、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[6-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

344、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{9-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

345、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{9-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

346、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

347、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

348、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

349、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

350、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({9-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

351、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

352、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(9-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

353、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

354、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

355、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

356、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(2-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基甲酰基}乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

357、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

358、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}乙氧基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

359、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(2-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}乙氧基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

360、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

361、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

362、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{2-[2-(2-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基甲酰基}乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

363、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{2-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

364、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-({1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

365、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

366、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

367、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

368、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{[1-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

369、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

370、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

371、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

372、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}哌啶-1-基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

373、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

374、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

375、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

376、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

377、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

378、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

379、4-[6-(4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

380、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

381、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

382、4-[6-(4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

383、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

384、4-[6-(4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

385、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

386、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

387、4-[6-(4-{[4-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

388、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

389、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{4-[2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

390、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

391、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

392、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-甲基丙酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

393、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

394、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

395、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-甲基丙酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

396、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

397、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

398、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-甲基丙酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

399、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

400、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-甲基戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

401、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

402、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(6-{[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)苯基]氨基}己基)哌啶-4-甲酰胺；

403、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(6-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-7-基]氨基}己基)哌啶-4-甲酰胺；

404、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(10-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-7-基]氨基}癸基)哌啶-4-甲酰胺；

405、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(6-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}己基)哌啶-4-甲酰胺；

406、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(8-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}辛基)哌啶-4-甲酰胺；

407、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(10-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}癸基)哌啶-4-甲酰胺；

408、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丁基)哌啶-4-甲酰胺；

409、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}己基)哌啶-4-甲酰胺；

410、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-4-甲酰胺；

411、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}己基)哌啶-4-甲酰胺；

412、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}乙基)哌啶-4-甲酰胺；

413、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丁基)哌啶-4-甲酰胺；

414、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}己基)哌啶-4-甲酰胺；

415、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-4-甲酰胺；

416、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丁基)哌啶-4-甲酰胺；

417、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-n-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}己基)哌啶-4-甲酰胺；

418、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-(丙烷-2-基)戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

419、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-(丙烷-2-基)庚酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

420、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-(丙烷-2-基)庚酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

421、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-(丙烷-2-基)丙酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

422、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-(丙烷-2-基)戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

423、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-n-(丙烷-2-基)庚酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

424、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-(丙烷-2-基)戊酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

425、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

426、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

427、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

428、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺；

429、(s)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；

430、(r)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；或

431、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-n-(丙烷-2-基)庚酰胺基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺.

432、在其他实施方案中，本公开的合适化合物包括：

433、6-{[1-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

434、6-{[1-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

435、6-{[1-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

436、6-{[1-(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}戊酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

437、6-{[1-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

438、6-{[1-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；

439、6-{[1-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或

440、6-{[1-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}庚酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-{6-[(1r,5s)-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]吡啶-3-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。

441、在一些实施方案中，所述化合物为本文所描述的化合物的任一种的药学上可接受的盐。

442、在一些方面中，本公开提供一种化合物，其为本文所披露的化学式的化合物的任一种的同位素衍生物(例如，同位素标记的化合物)。

443、在一些实施方案中，所述化合物为表1中所描述的化合物的任一种的同位素衍生物及其前药和药学上可接受的盐。

444、在一些实施方案中，所述化合物为表1中所描述的化合物的任一种的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。

445、在一些实施方案中，所述化合物为表1中所描述的化合物的前药的任一种的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。

446、在一些实施方案中，所述化合物为表1中所描述的化合物的任一种的同位素衍生物。

447、应理解，所述同位素衍生物可使用大量本领域认可的技术制备。例如，所述同位素衍生物通常可通过进行本文所描述的方案中和/或实施例中的方法，通过用同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。

448、在一些实施方案中，所述同位素衍生物为氘标记化合物。

449、在一些实施方案中，所述同位素衍生物是本文所披露的化学式的化合物的任一种的氘标记化合物。

450、如本文所使用，术语“同位素衍生物”是指其中一个或多个原子为同位素富集或标记的化合物的衍生物。例如，与相应的式(i)化合物相比，式(i)化合物的同位素衍生物为同位素富集的或用一种或多种同位素标记。在一些实施方案中，同位素衍生物用选自2h、13c、14c、15n、18o、29si、31p和34s的一个或多个原子富集或标记。在一些实施方案中，同位素衍生物为氘标记化合物(即，其一个或多个原子用2h富集)。在一些实施方案中，化合物为18f标记的化合物。在一些实施方案中，所述化合物为123i标记的化合物、124i标记的化合物、125i标记的化合物、129i标记的化合物、131i标记的化合物、135i标记的化合物或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物为33s标记的化合物、34s标记的化合物、35s标记的化合物、36s标记的化合物或其任何组合。

451、应理解，18f、123i、124i、125i、129i、131i、135i、32s、34s、35s和/或36s标记的化合物可使用各种本领域认可的技术制备。例如，氘标记的化合物可通常通过执行本文所描述的方案和/或实施例中所披露的方法，通过用18f、123i、124i、125i、129i、131i、135i、32s、34s、35s和/或36s标记的试剂替代非同位素标记试剂制备。

452、含有一种或多种前述8f、123i、124i、125i、129i、131i、135i、32s、34s、35s和36s原子的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明的范围内。此外，用同位素(例如，8f、123i、124i、125i、129i、131i、135i、32s、34s、35s和/或36s)取代可提供由更强的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求。

453、为避免疑问，应理解，当在本说明书中基团被“如本文所描述”限定时，所述基团涵盖第一次出现的最广泛的定义以及该基团的每个和全部特定定义。

454、本公开化合物的合适的药学上可接受的盐，例如，为足够碱性的本公开化合物的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或马来酸。此外，足够酸性的本公开化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲基胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。

455、应理解，本文所披露的任一种化学式的化合物及其任何药学上可接受的盐包括所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、所有异构形式的多晶型物。

456、如本文所使用，术语“异构”意指具有相同分子式但原子成键顺序或原子空间排列不同的化合物。在原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不是互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，以及彼此互为非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。

457、如本文所使用，术语“手性中心”是指与四个不同取代基键合的碳原子。

458、如本文所使用，术语“手性异构体”意指有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个多个手性中心的化合物可作为单个非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型(r或s)来表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基在空间上的排列。根据cahn,ingold和prelog的顺序规则对与所考虑的手性中心连接的取代基进行排序。(cahn等人,angew.chem.inter.edit.1966,5,385；errata 511；cahn等人,angew.chem.1966,78,413.cahn and ingold,j.chem soc.1951(london),612；cahn等人,experientia 1956,12,81；cahn,j.chem.educ.1964,41,116)。

459、如本文所使用，术语“几何异构体”意指由于其存在导致关于双键或环烷基连接体(例如，1,3-环丁基)的位阻旋转的非对映异构体。根据cahn-ingold-prelog规则，这些基团在分子中位于双键的同侧或相反一侧，在它们的名称中以顺式和反式或z和e作为前缀来区分。

460、应理解，本公开的化合物可被描述为不同手性异构体或几何异构体。还应理解当化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有异构形式意欲包含于本公开的范围中，以及化合物的命名不排除任何异构形式，应理解并非所有异构体可具有相同水平的活性。

461、应理解本公开中论述的结构和其他化合物包含所有其轴手性异构体(atropicisomers)。还应理解并非所有轴手性异构体可具有相同水平的活性。

462、如本文所使用，术语“互变异构体”为平衡存在并且易于从一种异构形式转化为另一种的两种或多种结构异构体中的一种。这种转化导致氢原子的形式迁移，同时伴有相邻共轭双键的转换。互变异构体以溶液中存在互变异构集合的混合物形式存在。在可能发生互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和ph。互变异构体通过互变异构现象相互转化的概念称为互变异构。在可能的各种类型的互变异构中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子同时发生位移。环-链互变异构作为糖链分子中醛基(—cho)与相同分子中一个羟基(—oh)反应以使其成为环形的结果出现，如同葡萄糖所表现的那样。

463、应理解，本公开的化合物可被描述为不同互变异构体。还应理解，当化合物有互变异构形式时，所有互变异构形式意欲包含于本公开的范围中，以及化合物的命名不排除任何互变异构形式。应理解，某些互变异构体可能比其他互变异构体具有更高水平的活性。

464、具有相同分子式但性质或其原子成键顺序不同或其原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不是互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，以及那些彼此互为非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它键合至四个不同基团，可能形成一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过cahn和prelog的r-和s-排序规则来描述，或通过分子旋转偏光平面的方式来指定为右旋或左旋,(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。

465、本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心，这些化合物可因此作为单独(r)-或(s)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有指明，否则说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名意欲包括单独对映异构体和其混合物、外消旋或其他形式。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法为本领域已知的(参见“advanced organicchemistry”,4th edition j.march,john wiley and sons,纽约,2001第4章中的论述)，例如，通过从光学活性起始材料合成过通过外消旋形式的拆分合成。本公开的一些化合物可具有几何异构中心(e-和z-异构体)。应理解本公开包括具有炎性小体抑制活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。

466、应理解，本文描述的任一种化学式的化合物包括化合物本身以及其盐和其溶剂化物(如适用)。例如，盐可在阴离子和本文所披露的化合物的带正电的基团(例如，氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、氨基磺酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲烷磺酸根离子、三氟乙酸根离子、谷氨酸根离子、葡糖醛酸根离子、戊二酸根离子、苹果酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子、酒石酸根离子、甲苯磺酸根离子、水杨酸根离子、乳酸根离子、萘磺酸根离子和乙酸根离子(如三氟乙酸根离子)。

467、如本文所使用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。类似地，盐也可在阳离子和本文所披露的经取代的化合物上的带负电荷的基团(例如，羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，诸如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文所披露的经取代的化合物还包括那些含有季氮原子的盐。

468、应理解本公开的化合物，例如，所述化合物的盐可以水合或非水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

469、如本文所使用，术语“溶剂化物”是指含有化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物倾向于在结晶固体状态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，形成的溶剂化物是水合物，以及如果溶剂是醇，形成的溶剂化物是醇合物。水合物是通过一个或多个水分子与一分子物质结合形成的，其中水保持作为h2o的分子状态。

470、如本文所使用，术语“类似物”是指在结构上与另一种化合物相似但在组成上略有不同的化合物(如用不同元素的原子替换一个原子或存在特定官能团，或用另一个官能团替换一个官能团)。因此，类似物是指在功能和外观上与参考化合物相似或可比较，但在结构或来源上与参考化合物不同的化合物。

471、如本文所使用，术语“衍生物”是指指具有共同核心结构并被本文所描述的各种基团取代的化合物。

472、还应理解，本文所披露的任一种化学式的某些化合物可以溶剂化以及非溶剂化形式(诸如，例如水合形式)存在。例如，合适的药学上可接受的溶剂化物为水合物诸如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。应理解，本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有溶剂化形式。

473、还应理解，本文所披露的任一种化学式的某些化合物可表现出多晶型物，以及本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有这些形式或其混合物。众所周知，晶体材料可使用常规技术诸如x射线粉末衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射红外傅立叶变换(drift)光谱、近红外(nir)光谱、溶液和/或固态核磁共振光谱进行分析。这些晶体材料的含水量可以用卡尔·费歇尔(karl fischer)分析法来测定。

474、本文所披露的任一种化学式的化合物可以多种不同互变异构形式存在，以及对式(i)化合物的提及包括所有这些形式。为避免产生疑问，当化合物可存在于几种互变异构形式的一种，并且仅具体描述或显示一种形式时，所有其他形式都通过式(i)包含。互变异构形式的实例包括酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如，以下互变异构对酮/烯醇(如下图所示)，亚胺/烯胺、酰胺/亚胺醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/亚硫醇和硝基/酸硝基。

475、图us11319319-20220503-c00141

476、本文所披露的任一种化学式的化合物可以前药的形式施用，所述前药在人或动物体内分解以释放本公开的化合物。前药可用于改变本发明的化合物的物理性质和/或药物动力学性质。当本公开的化合物含有可连接属性修饰基团的合适基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括在本文所披露的任一种化学式的酯或酰胺基团处含有体内可裂解烷基或酰基取代基的衍生物。

477、据此，本公开包括如上文所定义的本文所披露的任一种化学式的化合物，当通过有机合成获得时，以及当通过其前药的裂解在人或动物体内获得时。据此，本公开包括通过有机合成方法产生的本文所披露的任一种化学式的那些化合物，以及通过前体化合物的代谢在人或动物体内产生的此类化合物，即本文所披露的任一种化学式的化合物可为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。

478、本文所披露的任一种化学式的化合物的合适药学上可接受的前药是基于合理的医学判断为适合用于施用于人体或动物体内，没有不良药理活性并且没有不当的毒性的前药。已经描述了多种形式的前药，例如在以下文献中a)methods in enzymology,卷42,309-396页,k.widder,等人,编(academic press,1985)；b)design of pro-drugs,h.bundgaard(elsevier,1985)；c)a textbook of drug design and development,krogsgaard-larsen和h.bundgaard,编,第5章“design and application of pro-drugs”,h.bundgaard,113-191页(1991)；d)h.bundgaard,advanced drug delivery reviews,8,1-38(1992)；e)h.bundgaard,等人,journal of pharmaceutical sciences,77,285(1988)；f)n kakeya,等人,chem.pharm bull.,32,692(1984)；g)t.higuchi和v.stella,“pro-drugs as noveldelivery systems”,a.c.s.symposium series,卷14；和h)e.roche(编者),“bioreversible carriers in drug design”,pergamon press,1987。

479、具有羟基基团的本文所披露的任一种化学式的化合物的合适药学上可接受的前药为，例如，其在体内可裂解的酯或醚。含有羟基基团的本文所披露的任一种化学式的化合物的体内可裂解的酯或醚为，例如，在人或动物体内裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基基团的合适药学上可接受的酯形成基团包括无机酯诸如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)。对于羟基基团的其他合适药学上可接受的酯形成基团包括c1-c10、烷酰基基团诸如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和经取代的苯甲酰基和苯基乙酰基基团，c1-c10烷氧基羰基基团诸如乙氧基羰基、n,n—(c1-c6烷基)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基基团。苯基乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、n-烷基氨基甲基、n,n-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(c1-c4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰基氧基烷基基团诸如乙酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基基团。

480、具有羧基基团的本文所披露的任一种化学式的化合物的合适药学上可接受的前药为，例如，其在体内可裂解的酰胺，例如与胺诸如氨、c1-4烷基胺诸如甲基胺、(c1—(c4烷基)2-胺诸如二甲基胺、n-乙基-n-甲基胺或二乙基胺，c1-c4烷氧基-c2-c4烷基胺诸如2-甲氧基乙基胺、苯基-c1-c4烷基胺诸如苯甲基胺和氨基酸，诸如甘氨酸或其酯。

481、具有氨基基团的本文所披露的任一种化学式的化合物的合适药学上可接受的前药为，例如，其在体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适药学上可接受的酰胺包括，例如与c1-c10烷酰基基团诸如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和经取代的苯甲酰基和苯基乙酰基基团形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、n-烷基氨基甲基、n,n-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(c1-c4烷基)哌嗪-1-基甲基。

482、本文所披露的任一种化学式的化合物的体内效果可以部分地通过施用本文所披露的任一种化学式的化合物后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，本文所披露的任一种化学式的化合物的体内效果也可通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。

483、使用方法

484、本文所描述的化合物可以有效量用于治疗有需要的罹患通过ret(其可为野生型ret或本文一般描述的突变ret)介导的疾病的患者，通常是人类。在某些实施方案中，本发明的化合物降解另外的蛋白，例如极光激酶或vegfr2。在某些实施方案中，本发明的化合物降解ret和极光a激酶(aurka)。

485、本发明的另一方面提供如本文所描述的化合物或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物，其用于制备用于治疗或预防有需要的患者中的癌症的药物；其中需要抑制ret用于治疗或预防癌症。

486、在一些实施方案中，所述方法包括将有效量的如本文所描述的活性化合物或其盐，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体或助剂(即，药学上可接受的组合物)或任选地与其他生物活性剂或药剂的组合组合或交替施用至有需要的患者。

487、在某些实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗本文所描述的任一种病症的方法。

488、在其他实施方案中，向所述患者使用另外的治疗剂。在其他实施方案中，如本文所描述的化合物以及所述另外的治疗剂同时或顺序施用。

489、在某些实施方案中，本技术提供在有需要的患者中预防本文所描述的任一种病症的方法。

490、在某些实施方案中，所述患者为人类。

491、本发明的另一方面提供治疗或预防增生性疾病的方法。所述方法包括将有效量的包含本文所描述的化合物或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及任选地药学上可接受的载体的药物组合物施用于有需要的患者。

492、在一些实施方案中，所述疾病通过ret介导，例如，ret在所述疾病的开始或发展中起作用。

493、在某些实施方案中，所述ret介导的病症为良性生长、转移、赘瘤、肿瘤、实体瘤、横纹肌样肿瘤、癌、白血病、癌症、异常细胞增殖、淀粉样蛋白病、蛋白质构象病、纤维化疾病、炎症、关节炎、肝疾病或免疫疾病。

494、在某些实施方案中，所述ret介导的病症为已经转移的癌症，例如已经转移至大脑的癌症。在某些实施方案中，所述ret介导的病症为已经转移至脑、肺、骨、肝、腹膜、肾上腺、皮肤或肌肉的癌症。

495、在某些实施方案中，本发明的化合物穿透血脑屏障并可用于治疗涉及cns的癌症或已经转移至脑的癌症。

496、在某些实施方案中，所述疾病或病症为癌症或增殖性疾病。.

497、在某些实施方案中，所述ret介导的病症为异常细胞增殖，其包括但不限于肿瘤或癌症、或骨髓或淋巴细胞增殖性病症诸如b-或t-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom’s macroglobulinemia)、wiskott-aldrich综合征或移植后淋巴组织增生性病症。

498、在某些实施方案中，血液学癌症为急性髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、淋巴细胞t-细胞白血病、慢性髓性白血病(cml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、毛细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病(cnl)、急性淋巴细胞t-细胞白血病、急性单核细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、混合谱系白血病(mll)、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏(hodgkins)淋巴瘤、非霍奇金氏(non-hodgkins)淋巴瘤、淋巴细胞t-细胞淋巴瘤、伯基特氏(burkitt’s)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、b细胞急性淋巴细胞白血病、弥散性大b细胞白血病、myc和b-细胞白血病(bcl)2和/或bcl6重排/过表达[双-和三-hit淋巴瘤]、骨髓增殖异常/骨髓增生性肿瘤、套细胞淋巴瘤包括硼替佐米耐药性套细胞淋巴瘤。

499、可用本文所描述的化合物治疗的实体肿瘤包括但不限于肺癌，包括小细胞肺癌(sclc)和非小细胞肺癌(nsclc)，乳腺癌包括炎性乳腺癌、er-阳性乳腺癌包括他莫昔芬耐药性er-阳性乳腺癌以及三阴性乳腺癌，结肠癌，中线癌(midline carcinomas)，肝癌，肾癌，前列腺癌包括去势抵抗性前列腺癌(crpc)，脑癌包括胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤包括myc-扩增型髓母细胞瘤，结直肠癌，威尔姆斯瘤(wilm’stumor)，尤文氏肉瘤(ewing’s sarcoma)，横纹肌肉瘤，室管膜瘤，头颈癌，黑色素瘤，鳞状细胞癌，卵巢癌，胰腺癌包括胰腺导管腺癌(pdac)和胰腺神经内分泌肿瘤(pannet)，骨肉瘤，骨巨细胞瘤，甲状腺癌，膀胱癌，尿路上皮癌，外阴癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，间皮瘤，食管癌，唾液腺癌，胃癌，鼻咽癌，颊癌，口腔癌，gist(胃肠道间质瘤)，nut-中线癌，睾丸癌，鳞状细胞癌，肝细胞癌(hcc)，mycn驱动实体瘤和nut中线癌(nmc)。

500、在其他实施方案中，所述疾病或病症为骨、肌肉、肌腱、软骨、神经、脂肪或血管的肉瘤。

501、在其他实施方案中，所述疾病或病症为软组织肉瘤、骨肉瘤(bone sarcoma)或骨肉瘤(osteosarcoma)。

502、在其他实施方案中，所述疾病或病症为血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(karposi’s sarcoma)、骨肉瘤、胃肠道间质瘤、滑膜肉瘤、多形性肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、网状细胞肉瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、葡萄状肉瘤、横纹肌肉瘤或胚胎性横纹肌肉瘤。

503、在其他实施方案中，所述疾病或病症为多发性骨髓瘤。

504、在其他实施方案中，所述疾病或病症为炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病变(spondyiarthropathies)、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎和其他关节炎病状、神经炎症、过敏、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫慢性肺部炎症疾病和慢性阻塞性肺疾病(copd)、肝脏疾病和肾炎、胃肠道疾病、炎症性肠病、克罗恩病(crohn’s disease)、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、癌症、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞源性肿瘤(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌和/或基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌以及其他已知的影响全身上皮细胞的癌症，慢性粒细胞性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)和急性早幼粒细胞白血病(apl)、血管新生包括肿瘤、转移、中枢神经系统疾病、具有炎症或凋亡成分的中枢神经系统病症、周围神经病变或b细胞淋巴瘤。

505、在其他实施方案中，包含如本文所描述的化合物和另外的治疗剂的药物组合物同时或顺序施用。

506、在其他实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在其他实施方案中，所述癌症为肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤、血液癌或实体癌。

507、在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、增殖性疾病和过度增殖性疾病和免疫介导的疾病。在其他实施方案中，所述病状选自增殖性病症。

508、在某些实施方案中，所述ret介导的病症为免疫病症，其包括但不限于自身免疫性病症诸如艾迪生病(addison disease)、乳糜泻(celiac disease)、皮肌炎、格雷福斯病(graves disease)、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或i型糖尿病。

509、本技术的一个方面提供可用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、病症和病状的化合物。这些疾病包括但不限于增殖性疾病或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括但不限于癌症。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食管癌；喉癌、胶质母细胞瘤；神经母细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌；结直肠癌；腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑色素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌及胆道癌；肾癌；骨髓疾病；淋巴疾病、霍奇金氏(hodgkin’s)病、毛细胞；口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小肠癌；结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌；慢性髓性白血病(cml)和白血病。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：骨髓瘤、淋巴瘤，或选自以下癌症的癌症：胃癌、肾癌，或和以下癌症：头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(nsclc)、子宫内膜癌、肝细胞癌、非霍奇金氏(non-hodgkins)淋巴瘤和肺癌。

510、术语“癌症”是指由恶性肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，诸如肿瘤、赘瘤、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤诸如t-细胞淋巴瘤(ctcl)、非皮肤外周t-细胞淋巴瘤、与人类t-细胞淋巴病毒(htlv)相关的淋巴瘤诸如成人t-细胞白血病/淋巴瘤(atll)、b-细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人t-细胞白血病淋巴瘤、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)或肝细胞癌。进一步的实例包括骨髓增生异常综合征，儿童实体瘤诸如脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、威尔姆斯瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤，成人常见实体瘤诸如头颈癌(如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食管癌)，泌尿生殖系统癌症诸如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌，肺癌诸如小细胞肺癌和非小细胞肺癌，乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑瘤、与高林综合征(gorlin’s syndrome)相关的肿瘤诸如髓母细胞瘤或脑膜瘤，以及肝癌。

511、另外的例示性癌症形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌、甲状旁腺癌和垂体癌。

512、本文所描述的化合物还可用于预防、治疗和研究其他癌症，例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病性结直肠癌，或黑色素瘤。此外，癌症还包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓样癌和乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、子宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、尿道癌、黑色素瘤、脑肿瘤(诸如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文肉瘤和浆细胞瘤。在本技术的一个方面中，本技术提供本文所披露的一种或多种化合物在制备用于治疗癌症(包括但不限于本文所披露的各种类型的癌症)的药物中的用途。在一些实施方案中，本技术的化合物用于治疗癌症，诸如结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增殖性疾病，诸如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维化的髓样化生、慢性粒髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、嗜酸性粒细胞综合征、幼年型粒单核细胞白血病和系统性肥大细胞病。在一些实施方案中，本文所描述的化合物可用于治疗造血系统病症，特别是急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、急性早幼粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病(all)。在一个实施方案中，本文所描述的化合物或其相应的药学上可接受的盐或同位素衍生物可以有效剂量用于治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖性疾病或异常的宿主，例如人类。例如，本文所描述的化合物可施用至罹患霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤的宿主。例如，所述宿主可罹患非霍奇金氏淋巴瘤，其包括但不限于：aids相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；原始nk细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤)；弥漫性小裂细胞淋巴瘤(dsccl)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤t细胞淋巴瘤；弥漫性大b细胞淋巴瘤；肠病型t细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δt细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)；边缘区淋巴瘤；鼻t细胞淋巴瘤；儿童淋巴瘤；外周t细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；t细胞白血病；转化性淋巴瘤；治疗相关性t细胞淋巴瘤；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis)；或华登斯特罗姆氏巨球蛋白血症(waldenstrom’smacrogl obulinemia)。

513、在另一实施方案中，如本文所描述的化合物或其相应的药学上可接受的盐或同位素衍生物可以有效量施用至患有霍奇金氏淋巴瘤(诸如但不限于结节硬化型经典型霍奇金氏淋巴瘤(chl)；混合细胞性chl；淋巴细胞减少型chl；富于淋巴细胞型chl；淋巴细胞为主型霍奇金氏淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主hl)的患者，例如人类。本技术还包含治疗或预防细胞增殖性病症诸如增生、发育不良和癌前病变。发育不良是病理学家在活检中可识别的癌前病变的最早形式。可施用化合物用于预防所述增生、发育不良或癌前病变继续扩大或发展为癌症。癌前病变的实例可发生在皮肤、食管组织、乳腺和子宫颈上皮内组织中。

514、在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗异常细胞增殖诸如具有突变的ret蛋白的肿瘤或癌症，其中所述突变位于下面列出的氨基酸位点之一。例如，所述突变可选自所列例示性突变之一或可为不同的突变。

515、

516、在某些实施方案中，所述ret蛋白具有选自上表的两种突变。在其他实施方案中，所述ret蛋白具有选自上表的三种突变。在其他实施方案中，所述ret蛋白具有四种或更多突变，其可任选选自上表。

517、在某些实施方案中，所述肿瘤或癌症具有ret蛋白突变，其为肿瘤或癌细胞增殖的基本或部分驱动因素。在另一实施方案中，所述肿瘤或癌症具有ret改变的蛋白，其不显著地表现为异常细胞增殖的驱动因素，但可使用如本文所描述的选择的ret降解剂用于治疗地杀死肿瘤细胞。

518、在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白v804l突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白v804m突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白m918t突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白s891a突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白l790f突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白e768d突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白c618s突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白c618r突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白634错义的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白c634r突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白c634y突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗伴ret蛋白c634g突变的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗具有g810r突变的ret蛋白的异常细胞增殖(诸如肿瘤或癌症)。

519、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有g810s突变ret蛋白的肿瘤或癌症

520、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有g810c突变ret蛋白的肿瘤或癌症。

521、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有c634w突变ret蛋白的肿瘤或癌症。

522、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有m918t突变ret蛋白的肿瘤或癌症。

523、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有v804l突变ret蛋白的肿瘤或癌症。

524、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有v804m突变ret蛋白的肿瘤或癌症。

525、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有与另一蛋白融合的ret蛋白(例如，选自ccdc6-ret、ncoa4-ret、kif5b-ret、prkar1a-ret、trim24-ret、trim33-ret、golga5-ret、hook3-ret、ktn1-ret、erc1-ret、mbd1-ret、trim27-ret、brc-ret、fgfr10p-ret、pcm1-ret、akap13-ret、fkbp15-ret、specc1l-ret、tbl1xr1-ret、cux1-ret、kiaa1468-ret和kiaa1217-ret的融合蛋白)的肿瘤或癌症。

526、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有ccdc6-ret融合蛋白的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有ncoa4-ret融合蛋白的肿瘤或癌症。

527、在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗异常细胞增殖诸如具有kif5b-ret融合蛋白的肿瘤或癌症。

528、根据前述内容，本技术进一步提供一种用于在有需要的患者中预防或治疗上述任一种疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的如本文所描述的化合物或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。对于任一种上述用途，所需剂量将依赖于施用方式、待治疗的特定病症和期望效果而变化。

529、药物组合物和组合疗法

530、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐可以有效量(单独或组合)使用以治疗患有如本文所描述的病症或ret介导的病症的患者，诸如人类。

531、本文所描述的披露的化合物可以有效量单独或与本发明的另一化合物或另一生物活性剂或第二治疗剂组合使用以治疗患有病症(包括但不限于本文所描述的那些)的患者(诸如人类)。

532、术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的选择的化合物以外的试剂，其可用于与本发明的化合物组合或交替使用以获得所需治疗结果。在一个实施方案中，本发明的化合物和所述生物活性剂以使它们在重叠时间段内在体内具有活性的方式施用，例如，具有时间段重叠的cmax、tmax、auc或其他药物动力学参数。在另一实施方案中，将本发明的化合物和所述生物活性剂施用至有需要的受试者，所述化合物和所述生物活性剂不具有重叠的药物动力学参数，然而一个对另一个的治疗功效具有治疗影响。在本实施方案的一个方面中，所述生物活性剂为免疫调节剂，包括但不限于免疫检查点抑制剂，包括作为非限制性实例，pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、pd-l2抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂、t-细胞激活(vista)抑制剂的v-结构域ig抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面中，所述免疫调节剂为抗体，诸如单克隆抗体。通过结合pd-1受体阻断pd-1和pd-l1的相互作用进而抑制免疫抑制的pd-1抑制剂包括，例如，纳武利尤单抗(opdivo)、帕博利珠单抗(keytruda)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、amp-224(astrazeneca和medimmune)、pf-06801591(pfizer)、medi0680(astrazeneca)、pdr001(novartis)、regn2810(regeneron)、shr-12-1(jiangsu hengrui medicine company和incyte corporation)、tsr-042(tesaro)和pd-l1/vista抑制剂ca-170(curis inc.)。通过结合pd-l1受体阻断pd-1和pd-l1的相互作用进而抑制免疫抑制的pd-l1抑制剂包括，例如，阿替利珠单抗(tecentriq)、度伐利尤单抗(astrazeneca and medimmune)、kn035(alphamab)和bms-936559(bristol-myers squibb)。结合ctla-4并抑制免疫抑制的ctla-4检查点抑制剂包括但不限于伊匹木单抗、替西木单抗(astrazeneca和medimmune)、agen1884和agen2041(agenus)。lag-3检查点抑制剂包括但不限于，bms-986016(bristol-myers squibb)、gsk2831781(glaxosmithkline)、imp321(prima biomed)、lag525(novartis)和双重pd-1和lag-3抑制剂mgd013(macrogenics)。tim-3抑制剂的一个实例为tsr-022(tesaro)。在某些实施方案中，所述检查点抑制剂选自纳武利尤单抗/帕博利珠单抗/和匹地利珠单抗/ct-011、mpdl3280a/rg7446；medi4736；msb0010718c；bms 936559、pdl2/lg融合蛋白诸如amp 224或b7-h3抑制剂(例如，mga271)、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag 3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合。在另一实施方案中，本文所描述的活性化合物之一可与以有效量有效量的雌激素抑制剂，其包括但不限于，serm(选择性雌激素受体调节剂)、serd(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或部分或完全雌激素拮抗剂或拮抗剂的另一形式组合或交替施用用于治疗女性生殖系统的异常组织诸如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌。部分抗雌激素如雷洛昔芬和他莫昔芬保留了一些雌激素样作用，包括雌激素样子宫生长刺激，并且以及，在某些情况下，在乳腺癌的发展过程中实际上刺激肿瘤生长的雌激素样作用。相反，氟维司群(fulvestrant)是一种完全抗雌激素，对子宫没有雌激素样作用并且对他莫昔芬耐药性肿瘤有效。抗雌激素化合物的非限制性实例在astra zeneca的wo 2014/19176，olemapharmaceuticals的wo2013/090921、wo 2014/203129、wo 2014/203132和us2013/0178445和美国专利第9,078,871号、第8,853,423号和第8,703,810号以及us2015/0005286、wo2014/205136和wo 2014/205138中提供。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：serms诸如双炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬、溴帕雌烯(broparestriol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、枸橼酸克罗米芬、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳族化酶抑制剂诸如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法曲唑(fadrozole)、福美司坦和来曲唑；以及抗促性腺激素类诸如亮甲瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、乙酸氯地孕酮、乙酸环丙孕酮、乙酸地马孕酮、地屈孕酮、乙酸甲氢孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸诺美孕酮、乙酸炔诺酮、黄体酮和螺内酯。可根据本发明使用的其他雌激素配体在美国专利第4,418,068号；第5,478,847号；第5,393,763号；和第5,457,117号、wo2011/156518、美国专利第8,455,534号和第8,299,112号，美国专利第9,078,871号；第8,853,423号；第8,703,810号；us 2015/0005286；和wo 2014/205138、us2016/0175289、us2015/0258080、wo2014/191726、wo 2012/084711；wo 2002/013802；wo 2002/004418；wo 2002/003992；wo2002/003991；wo 2002/003990；wo 2002/003989；wo 2002/003988；wo 2002/003986；wo2002/003977；wo 2002/003976；wo 2002/003975；wo 2006/078834；us 6821989；us2002/0128276；us 6777424；us2002/0016340；us 6326392；us 6756401；us2002/0013327；us6512002；us 6632834；us2001/0056099；us 6583170；us 6479535；wo 1999/024027；us6005102；ep 0802184；us 5998402；us 5780497、us 5880137、wo 2012/048058和wo 2007/087684中描述。在另一实施方案中，本文所描述的活性化合物可以有效量与有效量的雄激素(诸如睾酮)抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或部分或完全雄激素拮抗剂的另一形式组合或交替施用用于治疗雄性生殖系统的异常组织，诸如前列腺癌或睾丸癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌或睾丸癌为雄激素抵抗的。抗雄激素化合物的非限制性实例在wo 2011/156518和美国专利第8,455,534号和第8,299,112号中提供。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、乙酸环丙孕酮、乙酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮(canrenone)、屈螺酮、酮康唑、托吡鲁胺(topilutamide)、乙酸阿比特龙和西咪替丁(cimetidine)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为alk抑制剂。alk抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、阿来替尼(alectinib)、赛瑞替尼(ceritinib)、tae684(nvp-tae684)、gsk1838705a、azd3463、asp3026、pf-06463922、恩曲替尼(entrectinib)(rxdx-101)和ap26113。在一个实施方案中，所述生物活性剂为egfr抑制剂。egfr抑制剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib)(tarceva)、吉非替尼(iressa)、阿法替尼(gilotrif)、罗西替尼(rociletinib)(co-1686)、奥希替尼(osimertinib)(tagrisso)、奥莫替尼(olmutinib)(olita)、纳奎替尼(naquotinib)(asp8273)、那扎替尼(nazartinib)(egf816)、pf-06747775(pfizer)、埃克替尼(icotinib)(bpi-2009)、来那替尼(hki-272；pb272)；艾维替尼(avitinib)(ac0010)、eai045、他洛替尼(tarloxotinib)(th-4000；pr-610)、pf-06459988(pfizer)、替沙伐替尼(tesevatinib)(xl647；exel-7647；kd-019)、曲美替尼(transtinib)、wz-3146、wz8040、cnx-2006和达克替尼(dacomitinib)(pf-00299804；pfizer)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为her-2抑制剂。her-2抑制剂的实例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。在一个实施方案中，所述生物活性剂为cd20抑制剂。cd20抑制剂的实例包括奥妥珠单抗(obinutuzumab)、利妥昔单抗、法妥珠单抗(fatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)和奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为jak3抑制剂。jak3抑制剂的实例包括托法替尼(tasocitinib)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为bcl-2抑制剂。bcl-2抑制剂的实例包括维奈托克(venetoclax)、abt-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-n-[[3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(lh-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、abt-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-n-[4-[[(2r)-4-(二甲基氨基)-1-苯基巯基丁烷-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、abt-263((r)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[l,l’-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((4-((4-吗啉基-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、gx15-070(奥克巴拉(obatoclax)甲磺酸盐、甲磺酸(2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-二甲基-lh-吡唑-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡唑-2-叉]吲哚))、2-甲氧基-抗霉素a3、yc137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯酯)、棉籽酚(pogosin)、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4h-苯并吡喃-3-甲酸乙酯、尼洛替尼-d3、tw-37(n-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、阿泊棉酚酮(apogossypolone)(apog2)、ha14-1、at101、沙布托克拉克斯(sabutoclax)、藤黄酸或g3139(oblimersen)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase)(btk)抑制剂或脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂或其组合。pi3激酶抑制剂的实例包括但不限于，渥曼青霉素(wortmannin)、去甲氧绿啶(demethoxyviridin)、哌立福辛(perifosine)、艾代拉利司(idelalisib)、匹克替利司(pictilisib)、帕洛米德529(palomid 529)、zstk474、pwt33597、cudc-907和aezs-136、杜韦利司(duvelisib)、gs-9820、bkm120、gdc-0032(塔塞利司,taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、mln-1117((2r)-1-苯氧基-2-丁基氢(s)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2r)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}))、byl-719((2s)-n1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、gsk2126458(2,4-二氟-n-{2-(甲基氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、tgx-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、gsk2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-吗啉基-lh-苯并[d]咪唑-4-甲酸二氢氯化物)、kin-193((r)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉基-4-氧代-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、tgr-1202/rp5264、gs-9820((s)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-单羟基丙烷-1-酮)、gs-1101(5-氟-3-苯基-2-([s)]-1-[9h-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3h-喹唑啉-4-酮)、amg-319、gsk-2269557、sar245409(n-(4-(n-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、bay80-6946(2-氨基-n-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]喹唑啉)、as252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-亚甲-(z)-基]-噻唑烷-2,4-二酮)、cz 24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-n-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、布帕尼西(buparlisib)(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、gdc-0941(2-(lh-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、gdc-0980((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙烷-l-酮(也称作rg7422))、sf1126((8s,14s,17s)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-戊氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4h-色烯-2-基)吗啉基-4-铵)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸盐)、pf-05212384(n-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-n’-[4-(4,6-二-4-吗啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(吉达利塞(gedatolisib))、ly3023414、bez235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-lh-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙腈)(dactolisib),xl-765(n-(3-(n-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和gsk1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、px886([(3ar,6e,9s,9ar,10r,11as)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-l,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称作索托拉西布(sonolisib))、ly294002、azd8186、pf-4989216、阿培利司(pilaralisib)、gne-317、pi-3065、pi-103、nu7441(ku-57788)、hs173、vs-5584(sb2343)、czc24832、tg100-115、a66、ym201636、cay10505、pik-75、pik-93、as-605240、bgt226(nvp-bgt226)、azd6482、伏他西布(voxtalisib)、阿培利司(alpelisib)、ic-87114、tgi100713、ch5132799、pki-402、可泮利塞(copanlisib)(bay 80-6946)、xl 147、pik-90、pik-293、pik-294、3-ma(3-甲基腺嘌呤)、as-252424、as-604850、阿匹托利司(apitolisib)(gdc-0980；rg7422)。btk抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称作pci-32765)(imbruvicatm)(1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、基于二苯胺基嘧啶的抑制剂诸如avl-101和avl-291/292(n-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(avila therapeutics)(参见美国专利公开第2011/0117073号，其全文并入本文)、达沙替尼([n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、lfm-a13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-n-(2,5-溴苯基)丙烯酰胺)、gdc-0834([r-n-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、cgi-5604-(叔丁基)-n-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、cgi-1746(4-(叔丁基)-n-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、cnx-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺)、cta056(7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5h)-酮)、gdc-0834((r)-n-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、gdc-0837((r)-n-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、hm-71224、acp-196、ono-4059(onopharmaceuticals)、prt062607(4-((3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、ql-47(1-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-9-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1h)-酮)以及rn486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2h-异喹啉-1-酮)以及其他能够抑制btk活性的分子，例如，那些在akinleye等人,journal of hematology&oncology,2013,6:59(其全文以引用的方式并入本文)中披露的btk抑制剂。syk抑制剂包括但不限于塞度替尼(cerdulatinib)(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、恩托替尼(entospletinib)(6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福坦替尼(fostamatinib)磷酸二氢([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲酯)、福坦替尼二钠盐(钠磷酸(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3h)-基)甲酯)、bay 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺(hcl),ro9021(6-[(1r,2s)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酸胺)、伊马替尼(gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-n-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、十字孢碱、gsk143(2-(((3r,4r)-3-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-4-(p-甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、pp2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、prt-060318(2-(((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、prt-062607(4-((3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、r112(3,3’-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮杂二基))联苯酚)、r348(3-乙基-4-甲基吡啶)、r406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、ym193306(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、er-27319(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、化合物d(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、prt060318(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、luteolin(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、芹黄素(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、槲皮素(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、非瑟酮(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、杨梅酮(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)、桑色素(参见singh等人.discovery and development of spleen tyrosine kinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643其全部内容并入本文)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为mek抑制剂。mek抑制剂为熟知的，并且包括，例如，曲美替尼/gskl120212(n-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2h-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(selumetinib)(6-(4-溴-2-氯苯胺)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、匹马赛替尼(pimasertib)/as703026/msc1935369((s)-n-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、xl-518/gdc-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2s)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)、瑞法替尼(refametinib)/bay869766/rdeal 19(n-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、pd-0325901(n-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、tak733((r)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮)、mek162/arry438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)、r05126766(3-[[3-氟-2-(甲基磺酰胺基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、wx-554、r04987655/ch4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2基)甲基)苯甲酰胺)或azd8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)、u0126-etoh、pd184352(ci-1040)、gdc-0623、bi-847325、考比替尼(cobimetinib)、pd98059、bix 02189、bix 02188、贝美替尼、sl-327、tak-733、pd318088。在一个实施方案中，所述生物活性剂为raf抑制剂。raf抑制剂为熟知的并且包括，例如，维莫非尼(vemurafinib)(n-[3-[[5-(4-氯苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯甲磺酸盐)、az628(3-(2-氰基丙烷-2-基)-n-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、nvp-bhg712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、raf-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-n-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-溴醛基嘌呤(2-溴-6,7-二氢-1h,5h-吡咯并[2,3-c]氮杂环庚烷基-4,8-二酮)、raf激酶抑制剂iv(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-基)苯酚)、索拉非尼n-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-n-甲基-2-吡啶甲酰胺1-氧化物)、plx-4720、达拉非尼(gsk2118436)、gdc-0879、raf265、az 628、sb590885、zm336372、gw5074、tak-632、cep-32496、ly3009120和gx818(康奈非尼)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为akt抑制剂，包括但不限于，mk-2206、gsk690693、哌立福辛、(krx-0401)、gdc-0068、曲西立滨、azd5363、和厚朴酚、pf-04691502和米替福新，flt-3抑制剂，包括但不限于，p406、多韦替尼(dovitinib)、奎扎替尼(quizartinib)(ac220)、安姆伐替尼(amuvatinib)(mp-470)、坦度替尼(mln518)、enmd-2076和kw-2449或其组合。在一个实施方案中，所述生物活性剂为mtor抑制剂。mtor抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物，依维莫司(艾菲尼托)、替西罗莫司，利达福尼、西罗莫司和地福莫司(deforolimus)。mek抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼(tametinib)/gskl120212(n-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2h-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(selumetinob)(6-(4-溴-2-氯苯胺)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、普瑞色替(pimasertib)/as703026/msc1935369((s)-n-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、xl-518/gdc-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2s)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)(考比替尼)、瑞法替尼/bay869766/rdeal19(n-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、pd-0325901(n-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、tak733((r)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮)、mek162/arry438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)、r05126766(3-[[3-氟-2-(甲基磺酰胺基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、wx-554、r04987655/ch4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2基)甲基)苯甲酰胺)或azd8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。在一个实施方案中，所述生物活性剂为ras抑制剂。ras抑制剂的实例包括但不限于reolysin和sig12d loder。在一个实施方案中，所述生物活性剂为hsp抑制剂。hsp抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)和根赤壳菌素。另外的生物活性化合物包括，例如，依维莫司、曲贝替定(trabectedin)、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、tlk 286、av-299、dn-101、帕唑帕尼、gsk690693、rta 744、on 0910.na、azd 6244(arry-142886)、amn-107、tki-258、gsk461364、azd 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、万德他尼、arq-197、mk-0457、mln8054、pha-739358、r-763、at-9263、flt-3抑制剂、vegfr抑制剂、极光激酶抑制剂、pik-1调节剂、hdac抑制剂、c-met抑制剂、parp抑制剂、cdk抑制剂、igfr-tk抑制剂、抗-hgf抗体、粘着斑激酶抑制剂、map激酶(mek)抑制剂、vegf诱捕抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、lep-etu、洛拉曲克(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗、扎木单抗(zanolimumab)、依多替康、粉防己碱、鲁比替康、替司他芬、奥滨尤妥珠单抗、替西木单抗、伊匹单抗、棉酚、bio 111、131-i-tm-601、alt-110、bio 140、cc 8490、西仑吉肽、吉马替康、il13-pe38qqr、ino 1001、ipdr1 krx-0402、甲硫恩酮、ly317615、纽拉迪阿布(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、rta 744、sdx 102、他拉帕奈、阿曲生坦、xr311、罗米地普、ads-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5’-去氧基-5-氟尿嘧啶、长春新碱、替莫唑胺、zk-304709、瑟利西利(seliciclib)；pd0325901、azd-6244、卡培他滨、l-谷氨酸、n-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-，钠盐，七水合物、喜树碱、peg-标记的伊立替康、他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、阿那唑、依西美坦、来曲唑、des(己烯雌酚)、雌二醇、,雌激素，结合雌激素，贝伐单抗、imc-1c11、chir-258；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼(vatalanib)、ag-013736、ave-0005、醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、醋酸亮丙瑞林、帕莫酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、醋酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、cp-724714；tak-165、hki-272、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、abx-egf抗体、爱必妥(erbitux)、ekb-569、pki-166、gw-572016、洛那法尼(ionafarnib)、bms-214662、替吡法尼(tipifarnib)；氨磷汀、nvp-laq824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamicacid)、丙戊酸、曲古抑菌素a、fk-228、su11248、索拉非尼、krn951、氨鲁米特、安吖啶(arnsacrine)、阿那格雷、l-天冬酰胺酶、卡介苗(bacillus calmette-guerin(bcg)vaccine)、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫(gleevec)、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐(pamidronate)、喷司他丁、普卡霉素、卟菲尔(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式维甲酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、脱氧考福霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、雷佐生、马立马司他(marimastat)、col-3、新伐司他(neovastat)、bms-275291、角鲨胺、内皮抑素、su5416、su6668、emd121974、白介素-12、im862、血管抑素、维他辛、屈洛昔芬、艾多昔芬(idoxyfene)、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、无cremophor紫杉醇、多西他赛、埃博霉素b、bms-247550、bms-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、era-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、伊多昔芬(idoxifene)、tse-424、hmr-3339、zk186619、拓扑替康、ptk787/zk 222584、vx-745、pd 184352、雷帕霉素、40-o-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、ap-23573、rad001、abt-578、bc-210、ly294002、ly292223、ly292696、ly293684、ly293646、渥曼青霉素、zm336372、l-779,450、聚乙二醇非格司亭(peg-filgrastim)、达贝泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、peg-l-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、伊布妥莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、蓓萨罗丁(bexarotene)、托西图单抗、三氧化二砷、可的松、依替膦酸盐(editronate)、米托坦、环孢素、脂质体柔红霉素、埃德温天冬酰胺酶(edwina-asparaginase)、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、nk-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、聚乙二醇非格司亭、促红细胞生成素、促红细胞生成素α、达依泊汀α及其混合物。在一个实施方案中，所述生物活性剂选自但不限于，甲磺酸伊马替尼达沙替尼尼洛替尼博舒替尼曲妥珠单抗曲妥珠单抗-dm1、帕妥珠单抗(perjetatm)、拉帕替尼吉非替尼尼洛替尼西妥昔单抗帕尼单抗万德地尼维莫非尼伏立诺他罗米地普蓓萨罗丁阿利维a酸维甲酸卡非佐米(carfilizomib)(kyprolistm)、普拉曲沙贝伐珠单抗雷莫芦单抗(ziv-aflibercept)索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼瑞戈非尼和卡博替尼(cometriqtm)。在某些方面中，所述生物活性剂为抗炎剂、化学治疗剂、放射治疗剂、附加治疗剂或免疫抑制剂。合适的化学治疗生物活性剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括任何对细胞存活有害的药剂)以及含有化疗化合物的脂质体或其他囊泡。通常的抗癌药剂包括：长春新碱或脂质体长春新碱道诺霉素(正定霉素或)或多柔比星阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-c或)、l-天冬酰胺酶或peg-l-天冬酰胺酶(培门冬酶或)、依托泊苷(vp-16)、替尼泊苷6-巯嘌呤(6-mp或)、甲氨蝶呤、环磷酰胺强的松、地塞米松(decadron)、伊马替尼达沙替尼尼洛替尼博舒替尼和帕纳替尼(iclusigtm)。其他合适的化学治疗剂的实例包括但不限于1-去氢睾酮、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素d、阿霉素、阿地白介素、烷基化剂、别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、氨茴霉素(amc))、抗有丝分裂剂、顺-二氯二胺铂(ii)(ddp)顺铂)、二氨基二氯铂、蒽环霉素、抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、bcg活疫苗(膀胱内注射)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、亚叶酸钙、卡奇霉素(calicheamicin)、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(ccnu)、卡莫司汀(bsnu)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙碱、结合雌激素、环磷酰胺、环磷酰胺(cyclothosphamide)、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素b、环磷酰胺(cytoxan)、达卡巴嗪、放线菌素d、放线菌素(原称放线菌素formerly actinomycin)、盐酸柔红霉素、柠檬酸柔红霉素、地尼白介素、右雷佐生、二溴甘露醇、二羟基蒽二酮、多西他赛、多拉司琼甲磺酸盐、盐酸多柔比星、屈大麻酚、大肠杆菌l-天冬酰胺酶、依米丁(emetine)、促红细胞生成素-α、欧文氏菌l-天冬酰胺酶、酯化雄激素、雌二醇、磷酸雌莫司汀钠、溴化乙锭、炔雌醇、依替膦酸盐、依托泊苷、柠胶因子(citrororumfactor)、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、短杆菌肽d、盐酸格拉司琼、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、马坦霉素类(maytansinoid)、盐酸氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲基睾酮、光神霉素、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸毛果芸香碱、普利霉素(plimycin)、卡莫司汀植入剂(polifeprosan 20with carmustine implant)、卟吩姆钠、普鲁卡因、盐酸丙卡巴肼、普萘洛尔、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲霉素、他莫昔芬、紫杉醇、替尼泊苷、替尼泊苷、睾内酯、丁卡因、噻替派(thioepa)、苯丁酸氮芥、硫鸟嘌呤、噻替派、盐酸拓扑替康、枸橼酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。

533、在一些实施方案中，本发明的化合物与化学治疗剂(例如，细胞毒性剂或其他用于治疗癌症的化学化合物)组合施用。化学治疗剂的实例包括烷基化剂、抗代谢药物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关抑制剂、长春碱类、鬼臼毒素类(epipodopyyllotoxins)、抗生素、l-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素类、铂配位复合物、蒽二酮取代脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、孕酮、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺激素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、亚叶酸(lv)、雷诺替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西他赛。化学治疗剂的非限制性实例包括烷基化剂诸如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯诸如白消安、胺丙磺酯和哌泊舒凡；单杂环丙烷类诸如苯佐多巴、卡波醌、美妥多巴和乌瑞多；乙烯亚胺类和甲基密胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基醇三聚氰胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱类(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；卡利抑素(cally statin)；cc-1065(包括其合成类似物阿多来新、卡折来新和比折来新)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；多卡霉素(duocarmycin包括合成类似物kw-2189和cb1-tm1)；刺参素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；肉珊瑚素(asarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氮芥氧化物、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、苯雌莫司汀(phenesterine)、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类(nitrosureas)诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素类诸如烯二炔类抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，特别是卡奇霉素γ1和卡奇霉素ω1(参见，例如，agnew,chem.inti.edengl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素a；双膦酸盐类，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、金霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素c、卡拉比星(carabicin)、卡米诺霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素d、道诺霉素、地托比星、6-二氮杂-5-氧代-l-正亮氨酸、(阿霉素，包括吗啉基-阿霉素、氰基吗啉基-阿霉素、2-吡咯烷基-阿霉素和去氧基阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素诸如丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、波非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链霉黑素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢产物诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫弗、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺皮质素(anti-adrenals)诸如氨基格鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂诸如亚麻酸；乙酰葡醛酯；醛磷酰胺苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫斯汀；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟苷酸；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素(maytansinoids)诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(jhs natural products,eugene,or)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene，尤其是t-2毒素、疣孢菌素a(verracurin a)、杆孢菌素a(roridina)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside，“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(taxoid)，例如(paclitaxel；bristol-myers squibb oncology,princeton,nj),无cremopor，白蛋白工程纳米粒子紫杉醇制剂(american pharmaceutical partners,schaumberg,il)和多西他赛(rhone-poulenc rorer,antony,france)；氯氨布西(chloranbucil)；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物，诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(例如cpt-11)；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟苷酸(dmfo)；类视黄醇诸如视黄酸；卡培他滨；及前述任一项的药学上可接受的盐、酸或衍生物。两种或更多种化学治疗剂可用于与本发明的化合物组合施用的鸡尾酒疗法中。目前本领域已知联合化疗的合适给药方案。例如，组合给药方案如saltz等人,proc.am.soc.clin.oncol.18:233a(1999)和douillard等人,lancet 355(9209):1041 -1047(2000)中所描述。可与本文所披露的化合物组合施用的另外的治疗剂可包括贝伐单抗、舒尼替尼(sutinib)、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2me2、非那舒酸(finasunate)、瓦他拉尼、凡德他尼、阿柏西普、伏洛昔单抗、埃达珠单抗(medi-522)、西仑吉肽、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多韦替尼、芬妥木单抗、阿塞西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白介素、阿塔珠单抗、托珠单抗、西罗莫司、依维莫司、鲁卡木单抗、达西珠单抗、hll1、hun901-dm1、阿替莫德、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、玛丽佐米、坦螺旋霉素、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、、硫酸茚地那韦、贝利司他、帕比司他、马帕木单抗、来沙木单抗、杜兰那敏(dulanermin)、abt-737、奥利默森(oblimersen)、普利提环肽、他匹莫德、p276-00、恩扎妥林、替匹法尼、哌立福新、伊马替尼、达沙替尼、拉那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、azd4547、利妥木单抗(rilotumumab)、奥沙利铂(eloxatin)、pd0332991、瑞博西利(lee011)、阿贝西利(amebaciclib)(ly2835219)、hdm201、氟维司群(faslodex)、依西美坦(aromasin)、pim447、鲁索替尼(ruxolitinib)(inc424)、bgj398、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、培美曲塞(alimta)和雷莫芦单抗(imc-1121b)。在一个实施方案中，所述另外的治疗为单克隆抗体(mab)。一些mab刺激破坏癌细胞的免疫反应。与b细胞自然产生的抗体类似，这些mab可“覆盖”癌细胞表面，引发免疫系统对其的破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(vegf)，一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞分泌的促进肿瘤血管发育的蛋白。当与贝伐单抗结合时，vegf不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(egfr)，曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(her-2)。与细胞表面生长因子受体结合的mab阻止目标受体发送其正常促生长信号。它们还可引发细胞凋亡并激活免疫系统来破坏肿瘤细胞。在本发明的一个方面，生物活性剂为免疫抑制剂。免疫抑制剂可为钙调磷酸酶抑制剂，例如，环孢素或子囊霉素，例如环孢素afk506(他克莫司)、吡美莫司，mtor抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司依维莫司替西罗莫司(temsirolimus)、唑他莫司(zotarolimus)、比奥利默斯(biolimus)-7、比奥利默斯-9、雷帕霉素类似物，例如利达福尼、咪唑硫嘌呤、阿仑单抗(campath)1h，s1p受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物，抗il-8抗体，霉酚酸或其盐，例如钠盐或其前药，例如肌酚酸酯孟鲁司okt3(orthoclone)、强的松、布喹那钠(brequinar sodium)、okt4、t10b9.a-3a、33b3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫斯、来氟米特ctlai-ig、抗-cd25、抗-il2r、巴利昔单抗达克利珠单抗咪唑立宾(mizorbine)、甲氨蝶呤、地塞米松、isatx-247、sdz asm 981(吡美莫司,)、ctla4lg(阿巴西普)、贝拉西普(belatacept)、lfa3lg、依那西普(通过immunex作为销售)、阿达木单抗英夫单抗抗-lfa-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、加维莫单抗(gavilimomab)、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗(siplizumab)、alefacept依法利珠单抗、颇得斯安(pentasa)、美沙拉秦、美沙拉秦片(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普辛、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。在一些实施方案中，所述生物活性剂是治疗剂，其为在癌症治疗中使用的生物制剂，诸如细胞因子(例如，干扰素或白介素(例如,il-2))。在一些实施方案中，所述生物制剂为抗血管生成素剂，诸如抗-vegf剂，例如，贝伐单抗在一些实施方案中，所述生物制剂为基于免疫球蛋白的生物制剂，例如，激动靶标以刺激抗癌反应或拮抗对癌症重要的抗原的单克隆抗体(例如,人源化抗体，全人源抗体、fc融合蛋白或其融合片段)。这些药剂包括(利妥昔单抗)；(达克利珠单抗)；(巴利昔单抗)；(帕利珠单抗)；(英夫单抗)；(曲妥珠单抗)；(吉姆图珠单抗奥泽加明)；(阿仑单抗)；(替伊莫单抗)；(阿达木单抗)；(奥马珠单抗)；(托西图单抗-l-131)；(依法利珠单抗)；(西妥昔单抗)；(贝伐单抗)；(那他珠单抗)；(托珠单抗)；(帕尼单抗)；(兰尼单抗)；(依库丽单抗)；(赛妥珠单看)；(戈利木单抗)；(康纳单抗(canakinumab))；(乌司奴单抗(ustekinumab))；(奥法木单抗)；(狄诺塞麦)；(莫维珠单抗(motavizumab))；(瑞西巴库(raxibacumab))；(贝利尤单抗)；(伊匹木单抗)；(维布妥昔单抗)；(帕妥珠单抗)；(恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine))；和(奥比妥珠单抗(obinutuzumab))。还包括抗体-药物缀合物。所述联合疗法可包括非药物治疗的治疗剂。例如，所述化合物可在放射治疗、冷冻治疗、热疗和/或肿瘤组织手术切除之外施用。在某些实施方案中，第一和第二治疗剂同时或以任一种顺序先后施用。第一治疗剂可在施用第二治疗剂之前或之后立刻、多达1小时、多达2小时、多达3小时、多达4小时、多达5小时、多达6小时、多达7小时、多达8小时、多达9小时、多达10小时、多达11小时、多达12小时、多达13小时、多达14小时、多达16、多达17小时、多达18小时、多达19小时、多达20小时、多达21小时、多达22小时、多达23小时、多达24小时或多达1-7、1-14、1-21或1-30天施用。在某些实施方案中，所述第二治疗剂以不同于本发明的化合物的剂量方案施用。例如，第二治疗剂每个治疗周期可具有1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗假期。在另一实施方案中，所述第一治疗剂具有治疗假期。例如，第一治疗剂每个治疗周期可具有1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗假期。在某些实施方案中，第一和第二治疗剂都有治疗假期。vii.药物组合物如本文所描述的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi或式vii的化合物或其药学上可接受的盐可作为纯化学品施用，但更典型地作为药物组合物施用，其包括对需要对本文所描述的任何病症进行这种治疗的患者(通常是人类)的有效量。据此，本公开提供包括有效量的化合物或药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其用于本文描述的任何用途。所述药物组合物可含有作为单一活性剂的化合物或盐，或在可选择的实施方案中，含有所述化合物和至少一种另外的活性剂。

534、一般而言，本公开的组合物将通过任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于许多因素，诸如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所使用化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及所涉及的医疗从业人员的偏好和经验。在治疗这些疾病的领域中，普通技术人员将能够在不进行不当实验并依赖于个人知识和本技术的公开内容的情况下确定本公开的化合物对给定疾病的治疗有效量。

535、在某些实施方案中，所述药物组合物呈在单一剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外活性剂的剂型。实例为具有至少约0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。

536、在某些实施方案中，患者可用本发明的化合物用低剂量疗法治疗。例如，所述药物组合物可呈含有约0.1μg至约2000μg、约10μg至约1000μg、约100μg至约800μg或约200μg至约600μg活性化合物的剂型。实例为具有至少约0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750μg活性化合物或其盐的剂型。

537、在某些实施方案中，剂量范围为约0.01-100mg/kg患者体重，例如至少约0.01mg/kg、至少约0.05mg/kg、至少约0.1mg/kg、至少约0.5mg/kg、至少约1mg/kg、至少约1.5mg/kg、至少约2mg/kg、至少约2.5mg/kg、至少约3mg/kg、至少约3.5mg/kg、至少约4mg/kg、至少约4.5mg/kg、至少约5mg/kg、至少约10mg/kg、至少约15mg/kg、至少约20mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg或至少约100mg/kg。

538、将向患者递送药学或治疗有效量的组合物。精确的有效量因患者而异，并将取决于物种、年龄、受试者的体型和健康状况、所治疗病状的性质和程度、治疗医师的建议以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。对于特定情况的有效量可通过常规实验确定。用于本公开的目的，治疗量例如可在约0.01mg/kg至约250mg/kg体重的范围内，更典型地在约0.1mg/kg至约10mg/kg的范围内，以至少一剂。可给受试者施用减少和/或缓解所讨论病状的体征、症状或原因，或带来生物系统的任何其他期望的改变所需量的剂量。当需要时，可制备具有肠溶包衣的制剂，用于活性成分的持续或控制释放施用。

539、在一些实施方案中，本文所披露的或描述的化合物每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)施用。在一些实施方案中，本文所披露的或描述的化合物至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天或更长施用至少一次。

540、在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次口服施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次口服施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天三次口服施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天四次口服施用。

541、在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天三次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天四次静脉内施用。

542、在一些实施方案中，本发明的化合物在两个治疗周期之间具有治疗假期。例如，所述化合物可具有每个治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗假期。

543、药物组合物还可以包括一定摩尔比的所述活性化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可含有约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1摩尔比的抗炎剂或免疫抑制剂。

544、这些组合物可含有达到期望结果的任何量的活性化合物，例如在0.1至99重量％(wt.％)的化合物之间以及通常至少约5wt.％的化合物。一些实施方案含有约25wt％至约50wt％或约5wt％至约75wt％的化合物。

545、药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可为包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，诸如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂(cachet)或含片本身，也可为适当数量的其任何一种的包装的形式。

546、在某些实施方案中，化合物作为药学上可接受的盐施用。药学上可接受的盐的非限制性实例包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊二酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂烷硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐和镁盐，以及无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子，包括但不限于铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐和乙胺盐。

547、因此，本公开的组合物可作为包括适用于口服(包括经颊和舌下)、经直肠、经鼻、外用、透皮、经肺、经阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)、注射剂、吸入剂或喷雾剂、主动脉内、颅内、皮下、腹腔内、皮下或通过含有常规药学上可接受的载体的其他给药方式的药物制剂施用。典型的施用方式为口服、外用或静脉内注射，使用方便的每日剂量方案，其可根据痛苦程度进行调整。

548、取决于预期施用模式，所述药物组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如，例如，片剂、栓剂、丸粒、胶囊、粉末、液体、糖浆、悬浮液、乳膏、软膏、乳液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂、泡沫或油、注射或输注溶液、透皮贴片、皮下贴片、吸入制剂、医疗器械、栓剂、经颊或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液等，优选在适合精确剂量的单次施用的单一剂型中。

549、一些剂型，诸如片剂和胶囊，被细分为适当大小的单位剂量，其包含适量的活性成分，例如，达到预期目的的有效量。所述组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合以及，此外，可包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。载体包括赋形剂和稀释剂并必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合用于施用于所治疗的患者。载体可为惰性的，或其本身可具有药学上的益处。与化合物结合使用的载体量为足够提供每单位剂量化合物施用的实际材料量。载体的类别包括但不限于助剂、粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、乳化剂、调味剂、凝胶、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、压片剂、润湿剂或固化材料。一些载体可被列在多于一个类别中，例如植物油在某些制剂中可用作润滑剂，在其他制剂中用作稀释剂。例示性的药学上可接受的载体包括糖类、淀粉、纤维素、粉末状黄芪胶、麦芽、明胶；滑石粉、石油凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂和植物油。药物组合物中可包括基本上不干扰本发明化合物的活性的任选活性剂。一些赋形剂包括但不限于液体诸如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。根据治疗目标的需要，化合物可以固体、液体、喷雾干燥材料、微粒、纳米颗粒、控释系统等形式提供。用于非液体制剂的合适赋形剂也为本领域技术人员所熟知。药学上可接受的赋形剂和盐的详细论述在remington’s pharmaceutical sciences,第18版(easton,pennsylvania:mack publishing company,1990)中得到。此外，辅助物质(诸如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等)可存在于这些载体中。生物缓冲剂可以是任何药理学上可接受的溶液，且为制剂提供期望的ph值，即，生理学上可接受的ph范围。缓冲溶液的实例包括生理盐水、磷酸盐缓冲生理盐水、tris缓冲液、hank’s缓冲液等。对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药物可施用组合物可例如通过将如本文所描述的活性化合物和任选药物助剂溶解、分散等在赋形剂(诸如，例如水、生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中来制备，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，待施用的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂等，例如乙酸钠、单月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺等。制备这些剂型的实际方法对于本领域技术人员为已知的，或者将为明显的；例如，参见上文引用的remington’s pharmaceutical sciences。在另一实施方案中，提供包括聚合物诸如聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-l-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(n-羧基甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；以及硫醇化聚合物(羧基甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫丁基脒、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽复合物)的渗透增强赋形剂的用途。所述药物组合物/组合可配制用于口服施用。对于口服施用，组合物通常采取片剂、胶囊、软胶囊的形式，也可为水溶液或非水溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是典型的口服施用形式。口服用途的片剂和胶囊可包括一种或多种常用载体，诸如乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等)组合。此外，当需要或必要时，还可在混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶类诸如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。当使用液体悬浮液时，活性剂可与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合，并与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。本文中加入口服制剂的其他任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。

550、对于眼部递送，化合物可例如经由玻璃体内、角膜基质内、前房内注射、tenon囊下(sub-tenon)、视网膜下、眼球后、眼球周、脉络膜上(suprachorodial)、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、经巩膜、眼球后、后部近巩膜、角膜周或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以立即释放或控释方式，或通过眼部装置根据需要施用。

551、肠胃外制剂可以常规形式制备，既可为液体溶液或悬浮液，也可为适合在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式，或者作为乳液。通常，无菌注射悬浮液根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可为在可接受的无毒肠胃外稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可使用的可接受载体和溶剂为水、林格氏(ringer’s)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油、脂肪酸酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可涉及使用缓释或持续释放系统，以维持恒定的剂量水平。

552、肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌内、皮内、腹腔内和皮下途径，并包括等渗无菌水溶液和非水溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的无菌水悬浮液和非水悬浮液。经由某些肠胃外途径施用可涉及通过针头或导管将本公开的制剂引入患者体内，通过无菌注射器或一些其他机械装置(诸如连续输液系统)推动。本公开提供的制剂可使用注射器(syringe)、注射器(injector)、泵或任何其他本领域认可的用于肠胃外施用的装置进行施用。根据本公开的注射给药制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂或载体的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油和玉米油)、明胶和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。这些剂型还可含有助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过例如细菌截留过滤器过滤、在组合物中加入灭菌剂、辐照组合物或加热组合物来灭菌。它们也可以在临近使用前使用无菌水或其他无菌注射介质制备。

553、无菌注射溶液通过将本公开的一种或多种化合物以所需量加入具有根据需要的上述列举的其他成分的适当的溶剂中，然后通过过滤灭菌制备。通常，分散剂通过将各种灭菌的活性成分加入含有基础分散介质和上述列举的其他所需成分的无菌载体中来制备。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，典型的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前其无菌过滤的溶液中产生活性成分的粉末加上任何另外期望成分。因此，例如，通过将1.5％按重量计的活性成分在10％按体积计的丙二醇和水中搅拌，制备适合注射施用的肠胃外组合物。使溶液用氯化钠等渗并灭菌。

554、或可选择地，本公开的药物组合物可以栓剂的形式用于直肠施用。这些可通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温为固体但在直肠温度为液体，因此将在直肠中融化以释放药剂。这些材料包括可可脂、蜂蜡或聚乙二醇。

555、本公开的药物组合物也可以通过鼻腔气溶胶或吸入给药。这些组合物根据药物制剂领域中熟知的技术制备，并可制备成生理盐水溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂(提高生物利用度)、推进剂诸如氟碳或氮，和/或其他常规增溶剂或分散剂。用于经颊施用的制剂包括片剂、含片、凝胶等。或可选择地，经颊施用可使用本领域技术人员已知的透粘膜递送系统实现。本公开的化合物也可通过常规透皮药物递送系统通过皮肤或粘膜组织递送，即透皮“贴剂”，其中药剂通常含在层压结构中，所述结构作为药物递送装置固定在体表。在这种结构中，药物组合物通常含在一层或“储库(reservior)”中，位于上层衬里层下方。层压装置可含有单个储库，或可含有多个储库。在一个实施方案中，所述储库包括用于在药物递送期间将系统固定在皮肤上的药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。

556、或可选择地，所述含有药物的储库和皮肤接触粘合剂作为分离和不同的层存在，粘合剂位于储库下方，在这种情况下，可为如上所描述的聚合物基质，或其可为液体或凝胶储库，或可呈其他形式。这些层压板中的衬里层作为设备的上表面，是层压结构的主要结构元素，并为设备提供了很大的灵活性。为衬里层选择的材料应该基本上不渗透活性剂和存在的任何其他材料。

557、本公开的组合物可配制用于气溶胶施用，特别是用于呼吸道并包括鼻内施用。例如，所述化合物可通常具有小粒径，例如5微米或更小的数量级。这种粒径可通过本领域已知的方式，例如通过微粉化制备。活性成分在加压包装中与合适的推进剂(诸如氯氟化碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适当的气体)一起提供。所述气溶胶还可方便地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀来控制。

558、或可选择地，所述活性成分可以干粉的形式提供，例如所述化合物在合适的粉末基质(诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp))中的粉末混合物。所述粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末混合物可在单一剂量形式(例如在胶囊或例如明胶或吸塑包装的盒中，粉末可通过吸入器方式从其中施用)存在。

559、适合用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂存在。这些可通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体(例如，可可脂)混合并接着定型所得混合物来制备。

560、在某些实施方案中，所述药物组合物适用于使用上述定义的施用方式外用于皮肤。

561、在某些实施方案中，适合用于透皮施用的药物组合物可作为适于与接受者的表皮保持长时间密切接触的离散贴片。适合用于透皮施用的制剂也可通过离子电渗疗法(参见，例如，pharmaceutical research 3(6):318(1986))并通常呈活性化合物的任选缓冲水溶液的形式递送。

562、在一个实施方案中，提供用于将药物递送穿过或进入生物组织(特别是皮肤)的微针贴片或装置。所述微针贴片或装置允许以临床相关速率将药物递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。

563、适合用于肺部施用的制剂可通过多种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(dpi)递送。最常用于呼吸道递送的装置包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。有几种类型的雾化器可供选择，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数，诸如药物的性质及其制剂、作用部位和肺部的病理生理学。

564、合成方法

565、本公开的化合物可通过许多有机合成领域技术人员熟知的多种方法制备。例如，本公开的化合物可使用以下描述的方法，结合合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的变体合成。有机分子的制备以及官能团转化和操作的标准合成方法和程序可从相关文献和本领域标准教科书中获得。尽管不限于一种或几种来源，但经典文献诸如smith,m.b.,march,j.,march’s advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure,第5版,john wiley&sons:纽约,2001；greene,t.w.,wuts,p.g.m.,protective groups in organic synthesis,第3版,john wiley&sons:纽约,1999；r.larock,comprehensive organic transformations,vch publishers(1989)；l.fieser和m.fieser,fieser and fieser’s reagents for organic synthesis,john wiley andsons(1994)；和l.paquette,编,encyclopedia of reagents for organic synthesis,john wiley and sons(1995),其通过引用的方式并入本文，为本领域技术人员已知的有机合成的有用和认可的参考教科书。

566、在本文所描述的反应顺序和合成方案中，某些步骤的顺序可改变，诸如保护基团的引入和移除。本领域普通技术人员将认识到某些基团可能需要通过使用保护基保护其免受反应条件的影响。保护基团也可用于区分分子中相似的官能团。保护基团的列表以及如何引入和移除这些基团的方法可在greene,t.w.,wuts,p.g.m.,protective groups inorganic synthesis,第3版。john wiley&sons.纽约,1999中找到。

567、应理解，本公开的合成方法可耐受多种官能团，因此可使用各种经取代的起始材料。所述方法通常在整个方法结束时或临近结束时提供期望最终化合物，尽管在某些情况下可需要将化合物进一步转化为其药学上可接受的盐。

568、在本文所描述的合成方案中，为简单起见，化合物可以特定构型绘制。这些特定构型不应被解释为将本公开限制为一种或另一种异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体的混合物，然而，应理解，给定的异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体可具有比另一种异构体、互变异构体、位置异构体或立体异构体更高水平的活性。

569、方法包括但不限于以下描述的方法。本公开的化合物可通过遵循通用方案1、2和3中概述的步骤来合成，所述步骤包括组装中间体或化合物的不同顺序。起始材料既可市售获得，或通过文献中报道的方法或以下所示的方法制备。

570、

571、通用方案1:化合物i1与化合物i2在碱性条件(例如dipea)下偶联以提供化合物i3。将化合物i3脱保护(例如在用hcl的酸性条件下)并在酰胺偶联条件(例如hatu然后diea)下与具有部分a的羧酸反应以提供化合物i4，其中l1为–nhc(o)。

572、通用方案2:化合物i5与还原剂(例如libh4)反应以提供化合物i6。将化合物i6氧化(例如戴斯-马丁氧化)以提供化合物i7。将化合物i7与boc-保护的哌嗪使用还原性胺化试剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)偶联以提供化合物i8，将其脱保护(例如使用tfa)以提供化合物i9。

573、通用方案3:将化合物i10与化合物i11使用酰胺偶联试剂(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐“bop”)偶联以提供化合物i12，其为式i，其中l2为–(ch2)p–(4-至12-杂环烷基)–c(o)–y1–y2–。

574、本文提供的各种实施例根据方案1中提供的通用方法或经由相似的合成途径合成。

575、实施例

576、本文所描述的化合物可使用常规有机合成和市售起始材料或本文所提供的方法制备。作为举例而非限制，式i化合物可根据本文列出的实施例中概述的方法制备。应注意，本领域技术人员将知道如何修改实施例中所列的方法以获得期望产物。

577、分析方法

578、nmr

579、以下条件用于获得质子核磁共振(nmr)谱：nmr谱在400mhz或500mhz下采集。使用bruker仪器，以dmso-d6或cdcl3作为溶剂和内标。原始nmr数据通过使用acd spectrus2015-01版本(由adc labs提供)或mestrenova软件进行分析。

580、化学位移以相对于内标四甲基硅烷(tms)或由氘代nmr溶剂推断的tms位置的百万分之一(ppm)为单位报告。表观多重性报告为：单峰-s、双峰-d、三重峰-t、四重峰-q或多重峰-m。表现出展宽的峰进一步表示为br。积分值为近似值。应注意，积分强度、峰形、化学位移和耦合常数可取决于溶剂、浓度、温度、ph和其他因素。此外，与nmr谱中的水峰或溶剂峰重叠或交换的峰可能无法提供可靠的积分强度。在某些情况下，nmr谱可使用水峰抑制技术获得，这可导致重叠峰不可见或具有改变的形状和/或积分。

581、液相色谱

582、使用以下制备型和/或分析型(lc/ms)液相色谱方法。

583、方法a:柱:xbridge c18,2.1mm x 50mm,1.7μm颗粒；流动相a:acn/h2o(5:95)含10mm aa；流动相b:acn/h2o(95:5)含10mm aa；温度:50℃；梯度:0-100％b(0.0-3.0min),100％b(3.0-3.5min)；流速:1.0ml/min；检测:uv(220nm)和ms(esi+)。

584、方法b:柱:xbridge c18,2.1mm x 50mm,1.7μm颗粒；流动相a:acn/h2o(5:95)含0.05％tfa；流动相b:acn/h2o(95:5)含0.05％tfa；温度:50℃；梯度:0-100％b(0.0-3.0min),100％b(3.0-3.5min)；流速:1.0ml/min；检测:uv(220nm)和ms(esi+)。

585、方法柱6:柱:waters acquity beh c18 2.1x 50mm 1.7μm颗粒；流动相a:95:5乙腈:水含0.05％ tfa；流动相b:95:5乙腈:水含0.05％ tfa；温度:50℃；梯度:经1.00min，0％b至100％b，然后保持在100％b 0.50min；流速:1.0ml/min；检测:ms and uv(254nm)。

586、uhplc方法d:柱:waters acquity beh c18 2.1x 50mm 1.7μm颗粒；流动相a:95:5乙腈:水含0.05％ tfa；流动相b:95:5乙腈:水含0.05％ tfa；温度:50℃；梯度:经3.00min，0％b至100％b，然后保持在100％b 0.50min；流速:1.0ml/min；检测:ms和uv(254nm)。

587、方法p:模式:二元梯度,泵a:lc-20adxr,泵b:lc-20adxr,总流速:1.5000ml/min,bconc.:30.0％,炉温:40℃,pda模式:spd-m20a,光源:d2,起始波长:190nm,终止波长:400nm,柱名:xbridge beh shield rp18,长度:30mm,内径:4.6mm,描述:2.5um颗粒,流动相a:水/5mm nh4hco3,流动相b:乙腈；采集模式:扫描,极性:正。

588、方法q:模式:二元梯度,泵a:lc-40d xr,泵b:lc-40d xr；炉温:40℃；pda模式:spd-m20a,光源:d2,起始波长:190nm,终止波长:400nm；柱名:aceexcel 2c18,长度:30mm,内径:3.0mm,柱粒径:2.0um,流动相a:水+0.05％ tfa,流动相b:乙腈+0.05％ tfa,起始时间:0.00min,终止时间:3.00min,采集模式:扫描,极性:正；

589、lcms5:waters acquity beh c18 2.1x50mm 1.7μm颗粒；流动相a:95:5水:乙腈含0.05％ tfa；流动相b:95:5乙腈:水含0.05％ tfa；温度:50℃；梯度:经2.00min，0％b至100％b,然后保持在100％b 0.50min；流速:1.0ml/min；检测:ms和uv(254nm)

590、首字母缩略词和缩写

591、表1提供本说明书中使用的首字母缩略词和缩写以及其含义的列表。

592、

593、

594、实施例1

595、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

596、

597、a.4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯。向含有6-乙氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(1.55g,5.49mmol)和4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-4-甲酸甲酯(2.00g,7.36mmol)于无水dmso(11ml)中的密封反应瓶中添加二异丙基乙基胺(3.00ml,17.18mmol)。将瓶密封，并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后添加4-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.00g,3.68mmol)和二异丙基乙基胺(1.50ml,8.59mmol)并将混合物在90℃搅拌另外24小时。将混合物冷却至室温后并在etoac和h2o之间进行分配。将各层分离并用etoac萃取水层。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、干燥(无水na2so4)、过滤并在真空中浓缩以获得作为油的粗产物。通过硅胶上的柱色谱纯化获得作为浅黄色固体的所需产物(2.63g,90％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.35-8.30(m,1h),8.18(s,1h),8.10(d,j＝2.1hz,1h),7.71(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.09(d,j＝2.1hz,1h),6.79(dd,j＝8.9,0.7hz,1h),4.82(br s,1h),4.13-4.03(m,4h),3.76(s,3h),3.38(ddd,j＝13.6,10.6,3.2hz,2h),2.27-2.16(m,2h),2.14-2.02(m,2h),1.50(t,j＝7.0hz,3h),1.45(s,9h).ms:m/z 521.2[m+h]+(方法柱6)

598、b.4-氨基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-哌啶-4-甲酸甲酯。在氮气氛围下，在室温向4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(2.63g,5.05mmol)于dcm(30ml)中的溶液中经由注射器逐滴添加hcl(4n于二噁烷中,30ml,120mmol)。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后在真空中浓缩以移除挥发物。将残余物用mecn处理、冷冻然后冻干过夜以提供作为tris hcl盐的所需产物，作为灰白色固体(2.83g,100％产率)，其不经进一步纯化使用。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.35(d,j＝2.5hz,1h),7.89(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),7.31(d,j＝2.0hz,1h),7.11(br d,j＝9.1hz,1h),4.16(brq,j＝7.0hz,2h),4.06-3.97(m,2h),3.81(s,3h),3.76-3.64(m,3h),3.53-3.44(m,1h),2.18(ddd,j＝13.6,6.9,3.8hz,2h),2.00-1.89(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h).ms:m/z421.1[m+h]+(方法柱6)

599、c.1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟-苯甲酰胺基)哌啶-4-甲酸甲酯。在氮气氛围下，在室温向4-氨基-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯，3hcl(2.25g,4.25mmol)于dcm(40ml)中的溶液中添加2,5-二氟苯甲酸(1.01g,6.38mmol)和hatu(2.42g,6.38mmol)，然后添加diea(4.71ml,27.00mmol)。将所得混合物在室温搅拌19小时，然后浓缩至其原始体积的一半，然后直接通过硅胶上的快速色谱纯化以获得作为黄色固体的所需产物(1.67g,70％产率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.38-8.31(m,1h),8.19(s,1h),8.11(d,j＝2.1hz,1h),7.77(ddd,j＝8.8,5.9,3.2hz,1h),7.72(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.23-7.03(m,4h),6.82(d,j＝8.9hz,1h),4.22-4.13(m,2h),4.09(q,j＝7.0hz,2h),3.79(s,3h),3.39(ddd,j＝13.8,10.4,3.3hz,2h),2.40-2.30(m,2h),2.29-2.20(m,2h),1.50(t,j＝7.0hz,3h)。分析lcms:m/z 561.3[m+h]+,rt＝1.601min(uhplc方法d)。

600、d.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)-哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺在氮气氛围下，在0℃向1-(5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.55g,2.76mmol)于thf(55ml)中的溶液中添加硼氢化锂(0.27g,11.05mmol)。将反应混合物搅拌并缓慢升温至室温过夜。22小时后，将反应混合物用etoac稀释然后转移至分液漏斗中，缓慢添加10％柠檬酸溶液仔细地洗涤(约10ml)。将有机层用水洗涤，接着用盐水洗涤，然后干燥(无水na2so4)、过滤并在真空中浓缩以获得浅黄色固体(1.15g,78％)，其不经进一步纯化使用。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.6hz,1h),7.96(s,1h),7.75(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.42-7.30(m,3h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),4.83(t,j＝5.9hz,1h),4.23-4.12(m,4h),3.62(d,j＝6.0hz,2h),3.25-3.13(m,2h),2.26(br d,j＝13.4hz,2h),1.67-1.54(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)。分析型lcms:m/z 533.4[m+h]+,rt＝1.266min(uhplc方法d)。

601、e.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲酰基哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺.在氮气氛围下，在0℃向n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(1.59g,2.99mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(dess-martin periodinane)(1.33g,3.14mmol)。将反应混合物搅拌并升温至室温。21小时后，添加戴斯-马丁氧化剂(1.33g,3.14mmol)并继续搅拌另外5.5小时。将反应用水淬灭，接着用dcm萃取。将有机层用水洗涤，然后在真空中浓缩以获得橙色固体。用dcm研碎，然后通过真空过滤移除固体副产物，产生滤液，其通过硅胶上的快速色谱纯化以获得作为乳白色固体的所需产物(711.2mg,45％产率)。ms:m/z 531.2[m+h]+(方法柱6)

602、f.4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在密封反应瓶中，在室温向n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲酰基哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(0.71g,1.34mmol)于dcm(7.5ml)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.75g,4.02mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后一次性添加三乙酰基氧基硼氢化钠(0.43g,2.01mmol)。将所得混合物搅拌15小时后直接通过硅胶上的快速色谱纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(732.8mg,78％产率)。ms:m/z 701.4[m+h]+(方法柱6)

603、g.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。在氮气氛围下，在0℃向4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)-哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g,2.42mmol)于dcm(25ml)中的溶液中经由注射器逐滴添加tfa(3.70ml,48.0mmol)。将冰浴移除，并将反应在室温搅拌5小时，然后在真空中浓缩以获得作为橙色残余物的粗产物。通过rp prep-hplc纯化获得作为白色固体的作为双tfa盐的所需产物(777.8mg,39％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.56-8.42(m,2h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.20-8.08(m,1h),7.80(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.42-7.32(m,3h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.04(d,j＝8.9hz,1h),4.24-4.13(m,4h),3.24-3.14(m,2h),3.12-3.01(m,4h),2.88-2.70(m,5h),2.36-2.27(m,2h),1.70-1.58(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)。ms:m/z 601.3[m+h]+(方法柱6)

604、h.7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酸叔丁酯。在密封反应瓶中，在室温向3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,hcl(320.0mg,0.88mmol)于mecn(12ml)中的混合物中添加7-溴庚酸叔丁酯(256.0mg,0.97mmol)，然后添加碘化钠(32.9mg,0.22mmol)和diea(0.23ml,1.32mmol)。将瓶密封并将混合物在80℃搅拌。15小时后，将混合物在真空中浓缩然后通过硅胶上的快速色谱纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(310.4mg,69％产率)。ms:m/z 513.3[m+h]+(方法柱6)

605、i.7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酸。在氮气氛围下，在室温向7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酸叔丁酯(310.4mg,0.61mmol)于dcm(15ml)中的混合物中添加tfa(1.0ml,12.98mmol)。将反应在室温搅拌4小时然后在真空中浓缩以移除挥发物。将所得残余物用mecn处理、冷冻然后冻干过夜以获得作为固体的作为tfa盐的所需产物(279.0mg,81％产率)，其不经进一步纯化使用。ms:m/z 457.2[m+h]+(方法柱6)

606、j.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。nov 12,2021向含有7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酸的tfa盐(191.0mg,0.34mmol)于dmf(3.4ml)中的密封反应瓶中添加bop(201.0mg,0.45mmol)。向所得混合物中添加n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺的双tfa盐(198.0mg,0.24mmol)于dmf(3.4ml)中的溶液，然后添加diea(0.34ml,1.95mmol)。将反应瓶加帽，然后将反应混合物在室温搅拌。90小时后，将反应混合物用dmf稀释然后通过rp prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(124.9mg,50％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d 10.94(br s,1h),8.64(d,j＝2.0hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.6hz,1h),8.12(s,1h),7.75(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.42(d,j＝8.5hz,1h),7.38-7.31(m,3h),7.28-7.23(m,2h),7.15(d,j＝2.3hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),5.09(dd,j＝13.3,5.0hz,1h),4.38-4.29(m,1h),4.26-4.12(m,5h),3.41(br d,j＝2.0hz,4h),3.22-3.09(m,6h),2.97-2.84(m,1h),2.72(s,2h),2.64-2.55(m,1h),2.48-2.23(m,11h),2.03-1.94(m,1h),1.67-1.55(m,2h),1.53-1.41(m,4h),1.38(t,j＝7.0hz,3h),1.33-1.25(m,4h)–积分低是由于与抑制水重叠以及被dmso信号掩盖。分析型lcms:m/z 1039.3[m+h]+,rt＝1.273min(uhplc方法d)。prep-hplc纯化条件:柱:phen axia c18 5μ30x100mm；流速:40ml/min流速；流动相a:95％h2o/5％mecn含0.01m nh4oac。流动相b:5％h2o/95％mecn含0.01m nh4oac；梯度:20-100％b(40min)；洗脱:19.9-21.7分钟；运行次数：5。

607、实施例2.

608、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺

609、

610、a.辛-7-烯酸叔丁酯。向辛-7-烯酸(1000mg,7.03mmol)于dcm(20ml)和叔丁醇(20ml)中的搅拌的溶液中添加dcc(1740mg,8.44mmol)和dmap(85mg,0.70mmol)，将混合物在rt搅拌过夜。将沉淀物过滤并将滤液浓缩，然后将残余物用et2o洗涤，并将滤液浓缩以获得作为无色油的产物(1.3g,93％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

611、b.7-氧代庚酸叔丁酯。向辛-7-烯酸叔丁酯(100mg,0.50mmol)于叔丁醇(10ml)和水(10ml)中的混合物溶液中添加柠檬酸钾(15mg,0.05mmol)、nmo(120mg,1.01mmol)和柠檬酸(195mg,1.01mmol)，将所得混合物在rt搅拌1h，然后将反应冷却至0℃，添加过碘酸钠(220mg,1.01mmol)，将混合物搅拌0.5h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过prep tlc纯化以获得作为无色油的7-氧代庚酸叔丁酯(80mg,79％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ9.77(t,j＝1.8hz,1h),2.44(td,j＝7.4,1.8hz,2h),2.22(t,j＝7.4hz,2h),1.63(ddt,j＝15.1,13.0,7.4hz,4h),1.44(s,9h),1.42-1.32(m,1h),1.37-1.16(m,1h)。

612、c.7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酸叔丁酯。向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg,0.15mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加7-氧代庚酸叔丁酯(60mg,0.30mmol)和diea(0.02ml,0.30mmol)。将混合物在rt搅拌5min并接着添加acoh(0.02ml,0.30mmol)，将混合物在rt搅拌0.5h。将混合物冷却至0℃，随后添加nabh(oac)3(65mg,0.30mmol)，并将混合物在rt搅拌2h。反应完成后，将反应混合物浓缩。将所得残余物通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色半固体的所需产物(50mg,64％产率)。ms:m/z 513.2[m+h]+。

613、d.7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酸。向7-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]庚酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)于dcm(10ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(2ml)，将混合物溶液在rt搅拌3h。反应完成后，将反应浓缩以获得作为灰白色半固体的所需产物(120mg,86％产率)。ms:m/z 457.3[m+h]+。

614、e.1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟-吡啶-2-甲酰胺)哌啶-4-甲酸甲酯。向4-氨基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸甲酯(1200mg,2.85mmol)和3-氟吡啶-2-甲酸(485mg,3.42mmol)于dmf(20ml)中的混合物添加hatu(1300mg,3.42mmol)、diea(0.66ml,8.55mmol)，并将所得混合物在rt搅拌2h。将反应通过冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩，然后通过硅胶上的快速色谱纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(1240mg,80％产率)。ms:m/z 544[m+h]+。

615、f.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺。在rt向1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]哌啶-4-甲酸甲酯(1200mg,2.21mmol)于thf(30ml)和乙醇(30ml)中的溶液中添加cacl2(490mg,4.42mmol)。将所得混合物在rt搅拌3h，然后将反应混合物在0℃冷却并添加nabh4(167mg,4.42mmol)。将混合物在室温温度(～15℃)搅拌过夜。在0℃添加另一批nabh4(167mg,4.42mmol)并将混合物在环境温度搅拌另外8h。在0℃添加第三批nabh4(83.0mg,2.21mmol)并将混合物搅拌另外18h。将其在冰/h2o浴中冷却至0℃并通过逐滴添加10％柠檬酸淬灭。将所得混合物用etoac萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过反相柱(用0.5％tfa/水/mecn洗脱)以获得作为灰白色半固体的所需产物(550mg,48.3％产率)。ms:m/z515.2[m+h]+。

616、g.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲酰基哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺。在0℃向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(羟基甲基)-4-哌啶基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺(400mg,0.78mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(410mg,1.16mmol)。将反应在rt搅拌3h并接着通过prep-tlc(用ea:dcm＝2:1洗脱)纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(220mg,55％产率)。ms:m/z 514.1[m+h]+。

617、h.4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟-吡啶-2-甲酰胺)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲酰基-4-哌啶基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺(120mg,0.23mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.70mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加ti(oipr)4(133mg,0.47mmol)，并将所得混合物在rt搅拌1h。然后在0℃添加nabh(oac)3(99mg,0.47mmol)并将混合物在rt搅拌过夜。将反应浓缩并将残余物通过prep-tlc(ea:dcm＝2:1)纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(130mg,81％产率)。ms:m/z 684.5[m+h]+。

618、i.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺。

619、

620、向4-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.04mmol)于dcm(5ml)中的混合物溶液中添加tfa(1ml)，将混合物溶液在rt搅拌3h，将反应浓缩并将残余物通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的所需产物(11.8mg,0.02mmol,46.08％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.52-8.41(m,2h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.24(brs,1h),7.89–7.79(m,2h),7.67-7.62(m,1h),7.65(dt,j＝8.5,4.3hz,1h),7.04 -7.02(m,1h),4.21-4.13(m,4h),3.19-3.07(m,6h),2.84-2.75(m 6),2.39-2.35(m,2h),1.71-1.64(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 584.5[m+h]+,rt＝1.31min,纯度:97％(方法q)。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，8％ b至38％ b,38％ b；rt＝7.62min。

621、j.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺。向7-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]庚酸(20mg,0.04mmol)于dmf(1ml)中的搅拌的溶液中添加n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺(23.16mg,0.04mmol)、tcfh(24.99mg,0.07mmol)和nmi(0.01ml,0.13mmol)。将混合物在rt搅拌2h。对反应进行prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的标题化合物(21mg,48％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),9.88(s,1h),8.70-8.57(m,2h),8.53-8.50(m,1h),8.36(d,j＝2.6hz,1h),7.94-7.87(m,1h),7.83(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.73-7.67(m,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.30-7.26(m,1h),7.21-7.12(m,2h),7.08(d,j＝8.8hz,1h),5.07(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.39-4.20(m,6h),4.19-4.14(m,3h),3.80-3.47(m,6h),3.25-3.07(m,10h),2.98-2.84(m,1h),2.64-2.52(m,5h),2.46-2.39(m,1h),2.38-2.30(m,3h),2.03-1.92(m,1h),1.82-1.64(m,4h),1.57-1.45(m,2h),1.43-1.27(m,7h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 1022.6[m+h]+,rt＝1.32min,纯度:97％(方法q)。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在12min内，12％ b至22％ b，22％ b；rt＝17.05min。

622、实施例3

623、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺

624、

625、在步骤e中使用n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺根据实施例2的制备方法以61％产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),9.86(s,1h),8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.35(d,j＝2.5hz,1h),8.02(s,1h),7.83(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.21-7.13(m,2h),7.06(d,j＝9.0hz,1h),5.10-5.01(m,1h),4.44-4.32(m,2h),4.30-4.10(m,6h),4.08-3.96(m,3h),3.65-3.41(m,7h),3.21-3.06(m,12h),2.65-2.55(m,1h),2.40-2.27(m,4h),2.18-2.10(m,2h),2.06-1.94(m,2h),1.74-1.60(m,4h),1.56-1.45(m,2h),1.43-1.27(m,7h),0.91(d,j＝6.4hz,6h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 983.5[m+h]+,rt＝1.71min,纯度:99％(方法p)；prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在13min内，17％ b至30％ b,30％b；rt＝12.65min。

626、实施例4.

627、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺

628、

629、a.3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯。向3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(50mg,0.15mmol)于ch3cn(5ml)中的搅拌的溶液中添加丙-2-烯酸叔丁酯(40mg,0.31mmol)、dbu(0.05ml,0.31mmol)并将反应混合物在rt搅拌过夜。将反应浓缩并通过反相柱色谱纯化以获得作为灰白色半固体的所需产物(60mg,86％产率)。ms:m/z 456.4[m+h]+。

630、b.3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酸。向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸叔丁酯(60mg,0.13mmol)于dcm(10ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(0.02ml)，将混合物溶液在rt搅拌3h。将反应浓缩以获得作为灰白色半固体的所需产物(50mg,91％产率)。ms:m/z 400.3[m+h]+。

631、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-氟-吡啶-2-甲酰胺。向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸(30mg,0.08mmol)于dmf(3ml)中的搅拌的溶液中添加n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-3-氟-吡啶-2-甲酰胺(44mg,0.08mmol)、hatu(60mg,0.15mmol)和diea(0.04ml,0.23mmol)，将混合物在0℃搅拌2h。将反应通过反相柱色谱纯化以获得粗物质，并进一步通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的标题化合物(25.8mg,35％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),9.80(brs,1h),8.68-8.58(m,2h),8.52-8.50(m,1h),8.46(s,1h),8.36(d,j＝2.6hz,1h),7.95-7.86(m,1h),7.73-7.67(m,1h),7.62-7.56(m,2h),7.55-7.51(m,1h),7.31-7.24(m,1h),7.13-7.00(m,1h),5.13-5.07(m,1h),4.49-4.40(m,2h),4.35-4.24(m,4h),4.16-4.12(m,2h),3.70-3.51(m,6h),3.43-3.26(m,4h),3.23-3.05(m,5h),3.01-3.83(m,5h),2.65-2.57(m,2h),2.48-2.33(m,2h),2.10-1.89(m,5h),1.84-1.70(m,2h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 965.6[m+h]+,rt＝1.33min,纯度:98％(方法q)；prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在12min内，12％ b至22％b，22％ b；rt＝17.05min。

632、实施例5.

633、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

634、

635、a.5-(甲氧基(甲基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯。在-5℃向5-叔丁氧基-5-氧代-戊酸(1.0g,5.31mmol)于dcm(20ml)中的搅拌的溶液中添加盐酸n-甲氧基甲胺(1.0g,10.63mmol)、hatu(3.0g,7.97mmol)和diea(1.63ml,21.25mmol)。将反应混合物在rt搅拌3h、浓缩并通过硅胶柱色谱(用pe:ea＝10:1洗脱)纯化以获得作为无色油的所需产物(1.1g,89.5％产率)。ms:m/z 232[m+h]+。

636、b.5-氧代戊酸叔丁酯。在0℃向5-[甲氧基(甲基)氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(800mg,3.46mmol)于thf(10ml)中的搅拌的溶液中逐滴添加lialh4溶液(1mol/l于thf中,6ml,6mmol)，并将混合物溶液搅拌3min。将反应通过逐滴缓慢添加饱和硫酸钠水溶液淬灭，将所得混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩。使用快速色谱纯化(用pe:ea＝3:1洗脱)以获得作为无色油的5-氧代戊酸叔丁酯(300mg,50.4％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ9.78(t,j＝1.5hz,1h),2.63–2.43(m,2h),2.30-2.25(m,2h),1.96 -1.86(m,2h),1.45(s,9h)。

637、c.5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯。向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,0.30mmol)于dcm(1ml)中的搅拌的溶液中添加5-氧代戊酸叔丁酯(52.45mg,0.30mmol)。将混合物在rt搅拌1h。在0℃添加nabh(oac)3(129.09mg,0.61mmol)并将其在rt搅拌2h。将反应混合物浓缩，并将所得粗产物通过反相柱色谱纯化以获得作为白色固体的所需产物(110mg,74.5％产率)。ms:m/z 485[m+h]+。

638、d.5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酸。向5-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]戊酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)于dcm(3ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在rt搅拌2h并接着浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:[m+h]+m/z 429。

639、e.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向5-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]戊酸(30mg,0.07mmol)于dmf(3ml)中的搅拌的溶液中添加n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(43mg,0.07mmol)、hatu(40mg,0.11mmol)、diea(24mg,0.22mmol)并将混合物在rt搅拌2h。将反应通过反相柱色谱纯化以获得粗物质，并进一步通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的标题化合物(27.8mg,38.1％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),9.67(brs,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.59(s,1h),8.36-8.35(m,1h),7.83 -7.80(m,1h),7.62-7.59(m,1h),7.53 -7.37(m,3h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.21-7.12(m,2h),7.09-7.03(m,1h),5.10-5.04(m,1h),4.42-4.10(m,11h),4.09-3.99(m,3h),3.64-3.46(m,5h),3.28-3.07(m,9h),3.01-2.83(m,2h),2.65-2.56(m,2h),2.46-2.35(s,4h),2.02-1.92(m,1h),1.76-1.64(m,3h),1.60-1.51(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 1011.6[m+h]+,rt＝1.43min,纯度:97％(方法q)；prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，3％ b至33％ b，33％ b；rt＝10.8min。

640、实施例6.

641、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

642、

643、a.2-氧代乙酸叔丁酯。向丙-2-烯酸叔丁酯(1000mg,7.8mmol)于水(30ml)和叔丁醇(30ml)中的搅拌的溶液中添加柠檬酸钾(240mg,0.78mmol)、柠檬酸(3000mg,0.78mmol)和nmo(1830mg,15.6mmol)。将混合物在rt搅拌1h，然后添加过碘酸钠(2503mg,11.7mmol)，并将混合物在0℃搅拌0.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将两相混合物在分液漏斗中分配。将水层用etoac萃取两次，并将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤、经na2so4干燥并过滤。减压下浓缩然后通过prep-tlc获得作为浅黄色油的2-氧代乙酸叔丁酯(340mg,33.5％产率)。

644、b.2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯。向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70mg,0.21mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加2-氧代乙酸叔丁酯(55mg,0.43mmol)和diea(0.04ml,0.43mmol)。将其在rt搅拌5min并添加乙酸(0.02ml,0.43mmol)。将反应在rt搅拌0.5h，然后在0℃添加nabh(oac)3(90mg,0.43mmol)。将其在rt搅拌4h、浓缩并通过快速色谱纯化以获得作为灰白色半固体的所需产物(80mg,81.5％产率)。ms:[m+h]+m/z 443.7。

645、c.2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸。向2-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(80mg,0.18mmol)于dcm(10ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(0.03ml)。将反应混合物在rt搅拌4h。将反应浓缩以获得2-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙酸(65mg,89.4％产率)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+387.3。

646、d.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向2-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙酸(30mg,0.08mmol)于dmf(3ml)中的搅拌的溶液中添加n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(48mg,0.08mmol)、hatu(45mg,0.12mmol)，将混合物冷却至0℃，然后添加diea(0.02ml,0.23mmol)，将混合物在0℃搅拌2h。将反应通过pre-hplc纯化以获得作为白色固体的所需产物(11.9mg,15.6％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),10.18(brs,1h),8.68(d,j＝2.0hz,1h),8.59(s,1h),8.36(d,j＝2.6hz,1h),7.84(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.61(d,j＝8.5hz,1h),7.51-7.33(m,3h),7.29(d,j＝2.0hz,1h),7.20-7.11(m,2h),7.08(d,j＝8.9hz,1h),5.07(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.46-4.33(m,3h),4.30-4.13(m,5h),4.02-3.89(m,2h),3.67-3.06(m,15h),2.98-2.85(m,2h),2.64-2.55(m,3h),2.40-2.35(m,3h),2.41(s,1h),1.79-1.64(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcmsesi-ms(+)m/z 969.3[m+h]+,rt＝1.63min,纯度:99％(方法q)；prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，9％ b至33％，33％ b；rt＝10.25min。

647、实施例7.

648、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺

649、

650、向7-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]庚酸(20mg,0.04mmol)于dmf(1ml)中的搅拌的溶液中添加n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]环丙烷甲酰胺(23.16mg,0.04mmol)、tcfh(24.99mg,0.07mmol)和nmi(0.01ml,0.13mmol)。将混合物在rt搅拌2h，并对反应直接进行prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的标题化合物(10.5mg,0.01mmol,24％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),8.73-8.53(m,2h),8.35-8.14(m,1h),7.83-7.70(m,2h),7.56-7.53(m,1h),7.28-7.26(m,1h),7.11-7.08(m,2h),6.97-6.94(m,1h),5.06(dd,j＝13.4,5.3hz,1h),4.40-4.08(m,6h),3.54-3.28(m,10h),3.13-3.06(m,2h),2.95-2.86(m,2h),2.68-2.60(m,5h),2.47-2.40(m,5h),2.32-2.16(m,4h),2.02-1.70(m,3h),1.64-1.46(m,6h),1.40-1.29(m,7h),0.64-0.59(m,4h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 968[m+h]+,rt＝1.18min,纯度:99.8％(方法q)；prep-hplc纯化条件:柱:xselect cshc18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.1％fa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，2％ b至27％ b，27％ b；rt＝9.85min。

651、实施例8.

652、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺

653、

654、根据实施例4的制备方法，在步骤c中使用n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺以18％产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.64(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),8.18(s,1h),7.74(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.56-7.52(m,3h),7.40(s,1h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),6.95(d,j＝8.9hz,1h),5.13-5.08(m,1h),4.43-4.39(m,1h),4.30-4.26(m,1h),4.20-4.10(m,4h),3.45-3.41(m,7h),3.11-2.98(m,5h),2.98-2.85(m,1h),2.71-2.56(m,6h),2.44-2.34(m,3h),2.28-2.06(m,4h),2.05-1.92(m,4h),1.84-1.76(m,2h),1.73-1.61(m,2h),1.59-1.49(m,2h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),0.89(d,j＝6.1hz,6h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 926.6[m+h]+,rt＝1.41min,纯度:96.9％(方法q)；prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm5μm；流动相a:水(0.1％fa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，2％ b至27％b，27％ b；rt＝9.87min。

655、实施例9.

656、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺

657、

658、根据实施例4的制备方法，在步骤c中使用n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-基)环丙烷甲酰胺以15％产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63-8.61(m,1h),8.57-8.55(m,1h),8.31(d,j＝2.5hz,1h),8.23(s,2h),7.75(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.60-7.58(m,1h),7.56-7.53(m,1h),7.26-7.24(m,1h),6.96(d,j＝8.8hz,1h),5.09(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.46-4.41(m,1h),4.33-4.28(m,1h),4.17-4.10(m,4h),3.62-3.59(m,2h),3.51-3.45(m,4h),3.29-3.26(m,2h),3.13-3.06(m,2h),2.95-2.86(m,3h),2.84-2.75(m,1h),2.71-2.58(m,6h),2.47-2.36(m,4h),2.25-2.22(m,2h),2.09-1.95(m,1h),1.93-1.69(m,4h),1.60-1.53(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h),0.83-0.32(m,4h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 910[m+h]+,rt＝1.15min,纯度:99.3％(方法q)；prep-hplc纯化条件:柱:xselectcsh c18 obd柱30x150mm,5μm；流动相a:水(0.1％fa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，2％ b至25％ b，25％ b；rt＝10.15min。

659、实施例10.

660、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

661、

662、根据实施例5的制备方法，在步骤c中使用3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以30％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝2.0hz,1h),8.59-8.58(m,1h),8.37(d,j＝2.5hz,1h),7.85(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.57-7.34(m,5h),7.29(d,j＝2.0hz,1h),7.09(d,j＝8.9hz,1h),5.12(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.49-4.43(m,1h),4.38-4.23(m,3h),4.16-4.12(m,2h),3.69-3.55(m,4h),3.51-3.49(m,4h),3.38-2.84(m,13h),2.67-2.55(m,1h),2.48-2.32(m,4h),2.13-1.84(m,5h),1.81-1.48(m,6h),1.39(t,j＝6.9hz,3h).ms:m/z:[m+h]+1010.6。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，6％b至36％b，36％b；rt＝9.67min。

663、实施例11.

664、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

665、

666、根据实施例5的制备方法，在步骤c中使用7-氧代庚酸叔丁酯和3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以17％总产率制备作为白色固体的标题化合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.59-8.56(m,1h),8.36(d,j＝2.5hz,1h),7.85(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.56-7.37(m,5h),7.29(d,j＝2.1hz,1h),7.09(d,j＝8.9hz,1h),5.14-5.09(m,1h),4.49 -4.27(m,3h),4.16-4.12(m,3h),3.69-3.61(m,4h),3.59-3.54(m,7h),3.30-2.84(m,10h),2.67-2.57(m,1h),2.48-2.31(m,4h),2.12-2.85(m,5h),1.81-1.64(m,4h),1.59-1.47(m,2h),1.41-1.33(m,7h)；ms:m/z[m+h]+1038.7,98％纯度。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，2％ b至32％ b，32％ b；rt＝12.63min。

667、实施例12.

668、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

669、

670、向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丙酸(38mg,0.09mmol)、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(57.mg,0.09mmol)于dma(2ml)中的溶液中添加t3p(45.27mg,0.14mmol)和diea(0.02ml,0.28mmol)。将混合物在rt搅拌2h。反应完成后，通过prep-hplc纯化所得溶液以获得作为白色固体的所需产物(19.1mg,20.15％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.63(d,j＝2.3hz,1h),8.56(s,1h),8.32(d,j＝2.3hz,1h),7.91-7.79(m,1h),7.44(d,j＝8.4hz,1h),7.39-7.31(m,3h),7.31-7.23(m,2h),7.17(d,j＝2.3hz,1h),6.98(d,j＝8.9hz,1h),5.19-4.98(m,1h),4.38–4.32(m,1h),4.28-4.09(m,5h),3.49-3.45(m,5h),3.22-3.09(m,6h),2.98-2.81(m,1h),2.74-2.72(m,2h),2.66-2.53(m,8h),2.46-2.42(m,4h),2.42-2.28(m,3h),2.07-1.95(m,1h),1.62-1.58(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。分析型lcms esi-ms(+)m/z 984[m+h]+,rt＝1.60min,纯度:95％(方法q)；prep-hplc纯化条件:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在8min内，42％ b至52％ b，52％ b；rt＝7.85min。

671、实施例13.

672、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

673、

674、根据实施例5的制备方法，在步骤c中使用3-(1-氧代-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以11.82％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55–8.47(m,2h),8.27(d,j＝2.6hz,1h),8.24(s,1h),7.73(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.47–7.45(m,1h),7.34 -7.24(m,4h),7.22-7.20(m,2h),6.95(d,j＝9.0hz,1h),5.01(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.35(d,j＝17.1hz,1h),4.22(d,j＝17.1hz,1h),4.14–4.08(m,4h),3.43 -3.36(m,4h),3.30-3.24(m,4h),3.11(t,j＝12.4hz,2h),2.87 -2.80(m,5h),2.73 -2.58(m,6h),2.48 -2.43(m,3h),2.35-2.27(m,5h),2.05 -1.97(m,1h),1.65-1.45(m,6h),1.35(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 1011.6[m+h]+,rt＝1.43min,纯度:95.6％(方法q)；prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh f-phenyl obd柱19x150mm 5μm；流动相a:水(0.1％fa),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在8min内，10％ b至32％ b，32％ b；rt＝7.67min。

675、实施例14.

676、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

677、

678、根据实施例6的制备方法，在步骤b中使用4-氧代丁酸叔丁酯以12.2％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.64(d,j＝2.5hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.6hz,1h),7.81-7.72(m,1h),7.52(d,j＝9.1hz,1h),7.43-7.31(m,3h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),7.05–7.03(m,2h),6.97(d,j＝9.0hz,1h),5.04(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.33-4.30(m,1h),4.25-4.05(m,5h),3.38(d,j＝2.5hz,8h),3.26(d,j＝5.8hz,4h),3.15(t,j＝12.4hz,2h),2.98-2.79(m,1h),2.73-2.71(m,2h),2.61-2.58(m,1h),2.47(s,3h),2.41-2.24(m,8h),2.09-1.92(m,1h),1.78-1.57(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；lcms esi-ms(+)m/z 998[m+h]+,rt＝1.44min,纯度:97.2％(方法q)；prep-hplc条件:柱:xselect csh prep c18 obd柱,19x250 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在12min内，47％ b至50％ b，50％ b；rt＝10.5min。使用实施例1-14中描述的类似方法获得了以下标题实施例15-30。

679、实施例15.

680、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

681、

682、根据实施例1的制备方法，在步骤h中使用3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,hcl和3-溴丙酸叔丁酯制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),8.65(d,j＝2.0hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.7hz,1h),8.19-8.08(m,1h),7.75(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.48(s,1h),7.42-7.29(m,4h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),6.97(d,j＝9.2hz,1h),5.14-5.05(m,1h),4.46-4.25(m,2h),4.24-4.12(m,4h),3.43(br d,j＝1.1hz,4h),3.22-3.11(m,2h),3.03-2.84(m,3h),2.74(s,2h),2.69-2.52(m,10h),2.41-2.29(m,3h),2.11-1.93(m,3h),1.80-1.57(m,6h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；分析型lcms:m/z 982.3[m+h]+,rt＝1.238min(uhplc方法d)。prep-hplc纯化条件:柱:phen axia c18 5μ30x100mm；流速:40ml/min流速；流动相a:95％h2o/5％mecn含0.01m nh4oac。流动相b:5％h2o/95％mecn含0.01m nh4oac；梯度:20-80％b(40min)；洗脱:20.8–22.8分钟；运行次数:2。

683、实施例16.

684、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

685、

686、根据实施例1的制备方法，在步骤h中使用3-(1-氧代-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,hcl制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h),8.64(d,j＝2.0hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.7hz,1h),8.12(s,1h),7.75(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.51(d,j＝8.9hz,1h),7.34(ddq,j＝7.8,5.1,2.6hz,3h),7.27(d,j＝2.0hz,1h),7.08-7.02(m,2h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),5.09-5.00(m,1h),4.36-4.28(m,1h),4.24-4.12(m,5h),3.45-3.35(m,4h),3.29-3.24(m,4h),3.22-3.10(m,2h),2.96-2.83(m,1h),2.72(s,2h),2.62-2.54(m,1h),2.41-2.23(m,8h),2.01-1.92(m,1h),1.68-1.56(m,2h),1.54-1.42(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),1.33-1.25(m,4h)–一些产物峰被dmso信号掩盖；分析型lcms:m/z 1039.5[m+h]+,rt＝1.254min(uhplc方法d)。prep-hplc纯化条件:柱:phen axia c18 5μ30x100mm；流速:40ml/min流速；流动相a:95％h2o/5％mecn含0.01m nh4oac。流动相b:5％h2o/95％mecn含0.01mnh4oac；梯度:10-100％b(40min)；洗脱:25.5–27.1分钟；运行次数:3。

687、实施例17.

688、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

689、

690、根据实施例1的制备方法，在步骤h中使用3-(1-氧代-6-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、hcl和3-溴丙酸叔丁酯制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(br s,1h),8.64(d,j＝2.0hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.9hz,1h),8.13(s,1h),7.75(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.58-7.49(m,3h),7.39-7.30(m,3h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),6.97(d,j＝9.1hz,1h),5.10(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.45-4.36(m,1h),4.34-4.24(m,1h),4.23-4.11(m,4h),3.50-3.36(m,4h),3.22-3.11(m,2h),3.02-2.84(m,3h),2.74(s,2h),2.68-2.53(m,6h),2.49-2.29(m,7h),2.12-1.94(m,3h),1.82-1.74(m,2h),1.71-1.55(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms:m/z 982.3[m+h]+,rt＝1.309min(uhplc方法d)。prep-hplc纯化条件:柱:phen axia c18 5μ30x100mm；流速:40ml/min流速；流动相a:95％h2o/5％mecn含0.01m nh4oac。流动相b:5％h2o/95％mecn含0.01m nh4oac；梯度:10-100％b(40min)；洗脱:20.1–24.5分钟；运行次数:5。

691、实施例18.

692、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}戊酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

693、

694、实施例19.

695、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

696、

697、实施例20.

698、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

699、

700、实施例21

701、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(9-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基}壬酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

702、

703、实施例22

704、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[7-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)庚酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

705、

706、实施例23

707、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[9-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)壬酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

708、

709、实施例24

710、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(9-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}壬酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

711、

712、根据实施例1的制备方法，在步骤h中使用1-(6-氨基-1-甲基-1h-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮和9-溴壬酸叔丁酯制备了作为固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.44(br d,j＝0.8hz,1h),8.65(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.8hz,1h),8.12(s,1h),7.75(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.37-7.31(m,3h),7.28-7.24(m,2h),6.97(d,j＝8.9hz,1h),6.51(dd,j＝8.9,1.8hz,1h),6.29(d,j＝1.7hz,1h),5.90(t,j＝5.4hz,1h),4.23-4.12(m,4h),3.85(t,j＝6.7hz,2h),3.80(s,3h),3.45-3.36(m,4h),3.21-3.11(m,2h),3.09-3.01(m,2h),2.74-2.66(m,4h),2.48-2.43(m,3h),2.37-2.29(m,2h),2.26(br t,j＝7.5hz,2h),1.66-1.56(m,4h),1.52-1.44(m,2h),1.42-1.22(m,12h)；分析型lcms:m/z 998.7[m+h]+,rt＝1.459min(uhplc方法d)。prep-hplc纯化条件:柱:phenaxia c18 5μ30x100mm；流速:40ml/min流速；流动相a:95％h2o/5％mecn含0.01m nh4oac。流动相b:5％h2o/95％mecn含0.01m nh4oac；梯度:20-100％b(40min)；洗脱:23.7–25.5分钟；运行次数:5。

713、实施例25

714、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(9-{[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}壬酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

715、

716、实施例26

717、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[5-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)戊酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

718、

719、实施例27

720、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[7-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)庚酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

721、

722、实施例28

723、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[11-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)十一烷酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

724、

725、实施例29

726、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[13-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)十三烷酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

727、

728、实施例30

729、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[15-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氧基}乙酰胺基)十五烷酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

730、

731、

732、

733、

734、

735、实施例31.

736、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[2-[4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丁基氨基]-2-氧代-乙氧基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

737、

738、a.n-(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃向n-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(200.mg,1.06mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(896.17mg,2.11mmol)，将混合物在rt搅拌1h。将反应通过prep-tlc纯化以获得作为无色油的n-(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,75.8％产率)。

739、b.n-[4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯。向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45mg,0.14mmol)和n-(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(26mg,0.14mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加diea(0.05ml,0.27mmol)。将混合物在rt搅拌10min。并且接着添加acoh(0.02ml,0.27mmol)，将混合物在rt搅拌0.5h。然后在0℃添加nabh(oac)3(60.0mg,0.27mmol)，将混合物在rt搅拌3h。将反应浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(60mg,87.6％产率)。ms:m/z[m+h]+500。

740、c.3-[5-[4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮。向n-[4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(2ml)，并将混合物在rt搅拌4h。将该混合物浓缩以获得作为灰白色固体的所需产物(50mg)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+400。

741、d.2-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲氧基]乙酸叔丁酯。在0℃向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(羟基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(200mg,0.38mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加nah(90.13mg,3.76mmol)。将混合物搅拌0.5h。在0℃添加2-溴乙酸叔丁酯(87.9mg,0.45mmol)，将反应混合物在rt搅拌2h。使用水淬灭反应，将其用ea萃取，将有机相合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗物质通过prep-tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化以获得作为黄色固体的所需产物(220mg,90.6％产率)。ms:m/z[m+h]+647。

742、e.2-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲氧基]乙酸。

743、

744、向2-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲氧基]乙酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在rt搅拌1h。将该混合物浓缩，并将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的所需产物(15.1mg,54.5％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.67(s,1h),8.69-8.54(m,2h),8.33(d,j＝2.6hz,1h),8.17(s,1h),7.76(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.47-7.22(m,4h),6.99(d,j＝8.8hz,1h),4.23-4.12(m,4h),4.05(s,2h),3.74(s,2h),3.29-3.18(m,2h),2.36-2.32(m,2h),1.70-1.62(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；ms:m/z:[m+h]+591。prep hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.1％fa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，21％ b至51％ b，51％ b；rt＝9.8min。

745、f.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[2-[4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丁基氨基]-2-氧代-乙氧基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。在-5℃向3-[5-[4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(50mg,0.12mmol)、2-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲氧基]乙酸(40mg,0.07mmol)和hatu(50mg,0.12mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加diea(26mg,0.20mmol)，将混合物搅拌1h并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(28.6mg,43.4％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),9.47(brs,1h),8.66(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.34(d,j＝2.5hz,1h),8.15(s,1h),7.82-7.78(m,1h),7.76-7.65(m,1h),7.60-7.57(m,1h),7.46-7.26(m,4h),7.19-7.00(m,3h),5.09-5.03(m,1h),4.40-4.29(m,1h),4.29-4.09(m,5h),4.07-3.89(m,5h),3.77-3.71(m,3h),3.30-3.03(m,10h),2.95-2.81(m,1h),2.65-2.55(m,1h),2.42-2.31(m,3h),2.02-1.91(m,1h),1.77-1.60(m,4h),1.52-1.41(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；ms:m/z:[m+h]+972。prep hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，5％ b至35％ b，35％ b；rt＝10.32min。

746、实施例32.

747、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

748、

749、a.3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸叔丁酯。向3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(50mg,0.15mmol)、丙-2-烯酸叔丁酯(39.15mg,0.31mmol)于mecn(5ml)中的溶液中添加dbu(0.07ml,0.46mmol)。将混合物在70℃搅拌16h。将反应浓缩，并将粗物质通过反相柱色谱纯化以获得作为白色固体的所需产物(60mg,86.2％产率)。ms:m/z[m+h]+456。

750、b.3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸。向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸叔丁酯(60mg,0.13mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在rt搅拌1h。将反应浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+400。

751、c.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(2-羟基乙氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。在-15℃向2-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲氧基]乙酸(600mg,1.02mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加clco2bu-i(167.02mg,1.22mmol)、nmm(102.8mg,1.02mmol)。将混合物在-15℃搅拌0.5h，添加nabh4(115.3mg,3.05mmol)。将混合物搅拌2h。将该混合物浓缩通过prep-tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化以获得作为白色固体的所需产物(400mg,68.3％产率)。ms:m/z[m+h]+577。

752、d.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(2-氧代乙氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。在-78℃向(cocl)2(0.11ml,1.39mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加dmso(0.2ml,2.77mmol)，将混合物在-78℃搅拌0.5h。添加dcm(0.5ml)中的n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(2-羟基乙氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(400mg,0.69mmol)，将混合物在-78℃搅拌2h。添加tea(0.6ml,3.47mmol)，将混合物在-78℃搅拌0.5h。将反应使用水淬灭、萃取、经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+575。

753、e.4-[2-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(2-氧代乙氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(30mg,0.05mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29.17mg,0.16mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加钛(iv)异丙氧化物(29.66mg,0.10mmol)。将混合物在rt搅拌1h。在0℃添加nabh(oac)3(22.13mg,0.10mmol)。将混合物在rt搅拌6h。将粗物质通过prep-tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化以获得作为白色固体的所需产物(28mg,72％产率)。ms:m/z[m+h]+745。

754、f.n-[1-][5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。)

755、

756、向4-[2-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.04mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在rt搅拌1h。将混合物浓缩，并将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的所需产物(13.2mg,49.7％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.24(s,2h),8.68(d,j＝2.5hz,1h),8.59(s,1h),8.34(d,j＝2.5hz,1h),8.15(s,1h),7.84(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.45-7.27(m,4h),7.07(d,j＝8.9hz,1h),4.27-4.13(m,4h),3.83-3.69(m,4h),3.36-3.33(m,6h),3.26-3.20(m,2h),2.51-2.50(m,4h),2.36-2.33(m,2h),1.71-1.63(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z:[m+h]+645。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.1％fa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，6％ b至36％ b，36％ b；rt＝8.9min。

757、g.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(30mg,0.05mmol)、3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸(18.59mg,0.05mmol)于dma(3ml)中的溶液中添加hatu(26.54mg,0.07mmol)、diea(0.01ml,0.14mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(6.6mg,13.6％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.65(d,j＝2.5hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.11(s,1h),7.76(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.55-7.52(m,3h),7.40-7.30(m,3h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),6.98(d,j＝9.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.43-4.38(m,1h),4.29-4.26(m,1h),4.24-4.10(m,4h),3.65(s,2h),3.58-3.55(m,2h),3.40-3.38(m,4h),3.22-3.16(m,2h),3.00-2.85(m,3h),2.69-2.55(m,2h),2.51-2.49(m,3h),2.47-2.40(m,5h),2.39-2.26(m,5h),2.06-1.98(m,3h),1.78-1.74(m,2h),1.68-1.59(m,4h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；分析型lcmsesi-ms(+)m/z514.1[m+2h]2+,rt＝1.40min,纯度:98.1％(方法q)；prep hplc纯化条件:柱:ymc-actus triart c18 exrs,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，34％ b至64％ b，64％ b；rt＝9.35min。

758、实施例33.

759、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

760、

761、根据实施例32的制备方法，在步骤a中使用3-(1-氧代-6-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg,0.15mmol)、丙-2-烯酸叔丁酯以21.32％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.65(d,j＝2.5hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.11(s,1h),7.76(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.40-7.31(m,3h),7.29-7.23(m,2h),7.15(d,j＝2.5hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),5.10(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.35-4.31(m,1h),4.26-4.08(m,5h),3.65(s,2h),3.56(t,j＝5.5hz,2h),3.43-3.39(m,5h),3.26-3.10(m,6h),2.96-2.87(m,1h),2.64-2.53(m,7h),2.46-2.26(m,10h),2.01-1.97(m,1h),1.70-1.55(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 514.7[m+2h]2+,rt＝1.38min,纯度:98.9％(方法q)；prephplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，23％ b至53％ b，53％ b；rt＝10.7min。

762、实施例34.

763、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

764、

765、根据实施例32的制备方法，在步骤a中使用3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以10.81％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.65(d,j＝2.5hz,1h),8.57(s,1h),8.37-8.17(m,1h),7.87(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.62(d,j＝9.0hz,1h),7.45-7.28(m,4h),7.22-7.08(m,3h),5.05(dd,j＝13.4,5.1hz,1h),4.41-4.36(m,2h),4.31-4.10(m,6h),4.08-3.95(m,3h),3.84-3.81(m,2h),3.76-3.73(m,2h),3.45-3.36(m,5h),3.29-3.08(m,7h),2.93-2.87(m,4h),2.71-2.58(m,1h),2.36(d,j＝7.3hz,2h),2.07-1.93(m,1h),1.73-1.67(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z[m+2h]2+514.5。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在15min内，2％ b至25％ b，25％ b；rt＝16.67min。

766、实施例35.

767、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[5-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]戊酰基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

768、

769、根据实施例31的制备方法，在步骤b中使用3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以29.12％总产率制备了标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝2.5hz,1h),8.59(s,1h),8.35(d,j＝2.5hz,1h),7.90(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.61(d,j＝9.0hz,1h),7.47-7.29(m,4h),7.21-7.13(m,3h),5.06(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.30-4.35(m,2h),4.29-4.12(m,5h),4.09-3.97(m,3h),3.83-3.81(m,2h),3.75-3.71(m,2h),3.64-3.46(m,4h),3.39-3.32(m,3h),3.30-3.24(m,2h),3.18-3.11(m,7h),2.95-2.86(m,3h),2.69-2.57(m,1h),2.46-2.30(m,5h),2.01-1.95(m,1h),1.73-1.65(m,4h),1.54-1.51(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。分析型lcms esi-ms(+)m/z 528.6[m+2h]2+,rt＝1.37min,纯度:97.5％(方法q)；prep hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在20min内，2％ b至25％ b，25％ b；rt＝17.38min。

770、实施例36.

771、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[2-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙氧基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

772、

773、根据实施例31的制备方法，在步骤b中使用3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以11.5％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),9.47(brs,1h),8.66(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.34–8.33(m,1h),8.20–8.16(m,1h),7.82–7.78(m,1h),7.76–7.65(m,1h),7.46–7.26(m,4h),7.19–7.00(m,3h),5.09–5.03(m,1h),4.42–4.24(m,3h),4.24–4.02(m,7h),4.02–3.94(m,2h),3.74–3.68(m,2h),3.33–3.11(m,7h),3.11–3.01(m,3h),2.69–2.60(m,1h),2.38–2.28(m,4h),2.14–2.03(m,1h),2.03–1.92(m,1h),1.82–1.64(m,4h),1.38(t,j＝7.0hz,3h),1.23–1.06(m,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 500.1[m+2h]2+,rt＝1.45min,纯度:96.9％(方法q)；prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep phenyl obd柱,19x250 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在8min内，30％ b至40％ b，40％ b；rt＝7.75min。

774、实施例37.

775、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

776、

777、a.4-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯。向哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1000mg,4.54mmol)和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(822mg,4.54mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加diea(1757mg,13.62mmol)，将混合物溶液在50℃搅拌过夜。将反应用水稀释，用etoac萃取，用盐水洗涤、干燥、浓缩以获得所需产物(1200mg,81.2％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+321。

778、b.1-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]哌嗪。将4-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1100mg,3.43mmol)于甲醇(20ml)中的混合溶液用n2鼓泡(3x)，并接着添加pd/c(365mg,3.43mmol)，向上述混合物中引入h2并将所得混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应过滤，并将滤液浓缩以获得作为灰白色固体的1-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]哌嗪(500mg,76.9％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ4.99-4.87(m,1h),4.05-3.77(m,4h),3.13-2.89(m,4h),2.57-2.43(m,6h),1.94-1.79(m,2h)。

779、c.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。将1-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]哌嗪(51.86mg,0.2800mmol)和n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(2-氧代乙氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(160mg,0.2800mmol)于dcm(40ml)中的混合溶液在rt搅拌0.5h。将反应冷却至0℃，接着添加nabh(oac)3(59.02mg,0.28mmol)，并将混合物在rt搅拌过夜。将反应通过prep-tlc纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(50mg,24.1％产率)。ms:m/z[m+h]+745。

780、d.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-(3-氧代丙基)哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(60mg,0.08mmol)于丙酮(3ml)中的混合溶液中添加水(3ml)，将反应冷却至0℃，然后添加hcl(3ml,39.18mmol)，将反应在rt搅拌4h。将反应用水(20ml)稀释并用ea萃取，将水层冷却至-10℃，用饱和nahco3溶液将ph调节至7-8，并用ea萃取，将有机层用盐水洗涤，然后干燥，在10℃浓缩以获得作为灰白色半固体的所需产物(50mg,88.6％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+701。

781、e.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙基]哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[2-[4-(3-氧代丙基)哌嗪-1-基]乙氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(45mg,0.06mmol)和3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(25.23mg,0.08mmol)于dcm(6ml)中的溶液中添加diea(0.01ml,0.10mmol)，将混合物在rt搅拌0.5h，然后冷却至0℃，添加nabh(oac)3(27.22mg,0.13mmol)，将反应浓缩并将残余物通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(29.9mg,44.3％产率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.93(brs,1h),8.65(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.6hz,1h),8.09(s,1h),7.76(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.58-7.49(m,3h),7.37-7.33(m,3h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),6.98(d,j＝8.9hz,1h),5.14-5.08(m,1h),4.44-4.38(m,1h),4.30-4.12(m,5h),3.65(s,2h),3.55-3.52(m,2h),3.24-3.15(m,2h),2.95-2.86(m,3h),2.62-2.56(m,2h),2.47-2.31(m,6h),2.30-2.25(m,10h),2.04-1.89(m,3h),1.81-1.51(m,8h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),1.26-1.22(m,1h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 507.1[m+2h]2+,rt＝1.51min,纯度:96.7％(方法q)；prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在8min内，50％ b至65％ b，65％ b；rt＝6.8min。

782、实施例38.

783、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[2-[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]己基氨基]-2-氧代-乙氧基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

784、

785、根据实施例31的制备方法，在步骤a中使用3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以10.1％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),9.67(s,1h),8.66(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.34(d,j＝2.6hz,1h),8.15(s,1h),7.80(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.64-7.55(m,2h),7.42-7.32(m,3h),7.31-7.24(m,1h),7.19-7.11(m,2h),7.07-6.98(m,1h),5.06(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.40-4.31(m,1h),4.27-4.11(m,5h),4.06-3.97(m,2h),3.93-3.87(m,2h),3.74-3.69(m,3h),3.29-3.18(m,2h),3.17-3.05(m,8h),2.96-2.84(m,1h),2.64-2.55(m,2h),2.46-2.34(m,3h),2.02-1.93(m,1h),1.73-1.61(m,4h),1.44-1.34(m,5h),1.32-1.21(m,4h)；ms:m/z:[m+h]+1000。prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep phenyl obd柱,19x250 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在8min内，32％ b至55％b，55％ b；rt＝5.65min。

786、实施例39.

787、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

788、

789、a.3-((6-溴-1-甲基-1h-吲唑-3-基)氨基)丙酸。向6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺(15g,66.35mmol)、丙烯酸(4.78g,66.35mmol)于水(3ml)中的溶液中添加乙酸(2ml)。将混合物在105℃搅拌6h。冷却至rt后，将反应在1m naoh和mbte之间进行分配，溶解了所有可见固体。将水层分离并用6n hcl酸化、浓缩，将粗物质通过反相柱色谱纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(7.5g,37.9％产率)。ms:m/z[m+h]+298。

790、b.1-(6-溴-1-甲基-1h-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮。向3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(100mg,0.34mmol)于乙酸(2ml)中的溶液中添加脲(72.52mg,1.21mmol)。将混合物在120℃搅拌16h。将粗物质通过prep-tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化以获得作为白色固体的所需产物(30mg,27.7％产率)。ms:m/z[m+h]+323。

791、c.4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向5ml微波瓶中，将1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(100mg,0.31mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57.64mg,0.31mmol)、ruphos pd g3(28.86mg,0.03mmol)、ruphos(28.88mg,0.06mmol)和cs2co3(301.72mg,0.93mmol)悬浮于1,4-二噁烷(1ml)中。将反应置于真空下，超声，并用氮气回填。将混合物在100℃搅拌16h。将其浓缩并通过prep-tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化以获得作为黄色固体的所需产物(45mg,33.9％产率)。ms:m/z[m+h]+429。

792、d.1-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1h-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮。向4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.35mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在rt搅拌2h。将反应浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+329。

793、e.3-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯。向1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(50mg,0.1500mmol)、丙-2-烯酸叔丁酯(39.03mg,0.30mmol)于mecn(5ml)中的溶液中添加dbu(69.54mg,0.46mmol)。将混合物在40℃搅拌16h。将其浓缩并通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(60mg,86.3％产率)。ms:m/z[m+h]+457。

794、f.3-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙酸。向3-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯(60mg,0.13mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在rt搅拌2h。将其浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+401。

795、g.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(35mg,0.06mmol)、3-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]丙酸(23.33mg,0.06mmol)于dma(5ml)中的溶液中添加hatu(33.23mg,0.09mmol)和diea(0.01ml,0.17mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(19.2mg,33.2％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.52(s,1h),8.67-8.56(m,2h),8.33(d,j＝2.6hz,1h),8.17(s,1h),7.76(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.45(d,j＝9.0hz,1h),7.39-7.29(m,3h),7.28-7.27(m,1h),7.01-6.89(m,2h),6.82-6.81(m,1h),4.22-4.13(m,4h),3.91-3.88(m,5h),3.50-3.38(m,4h),3.28-3.09(m,6h),2.82-2.68(m,5h),2.64-2.52(m,9h),2.48-2.44(m,2h),2.38-2.29(m,2h),1.64-1.58(m,2h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 983.6[m+h]+,rt＝1.84min,纯度:96.4％(方法p)；prep-hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在9min内，40％ b至50％ b，50％ b；rt＝8.2min。

796、实施例40.

797、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

798、

799、a.5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)戊酸叔丁酯。向1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(50mg,0.15mmol)、5-氧代戊酸叔丁酯(52.45mg,0.30mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加diea(39.28mg,0.30mmol)和acoh(18.29mg,0.30mmol)。将混合物在rt搅拌1h。在0℃添加nabh(oac)3(64.54mg,0.30mmol)，将混合物在rt搅拌另外2h。将溶剂蒸发以获得粗物质，其通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(43mg,58.3％产率)。ms:m/z[m+h]+485。

800、b.5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)戊酸。向5-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯(43mg,0.09mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(1ml)，将混合物在rt搅拌2h并浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+429。

801、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(5-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(35mg,0.06mmol)、5-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]戊酸(24.97mg,0.06mmol)于dma(5ml)中的溶液中添加hatu(33.23mg,0.09mmol)、diea(19.93mg,0.17mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(18.8mg,31.5％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.52(s,1h),8.65(d,j＝2.5hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.16(s,1h),7.75(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.45(d,j＝9.0hz,1h),7.38-7.29(m,3h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),6.99-6.89(m,2h),6.82-6.80(m,1h),4.20-4.13(m,4h),3.91-3.83(m,5h),3.43-3.40(m,4h),3.33-3.31(m,1h),3.25-3.09(m,6h),2.79-2.67(m,4h),2.52-2.50(m,4h),2.48-2.46(m,3h),2.36-2.29(m,6h),1.67-1.43(m,6h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z1011.4[m+h]+,rt＝1.84min,纯度:97.4％(方法p)；prep hplc纯化条件:柱:xbridge prepobd c18柱,30x150mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在9min内，48％ b至58％ b，58％ b；rt＝8.32min。

802、实施例41.

803、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

804、

805、a.7-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)庚酸叔丁酯。向1-(1-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(60mg,0.18mmol)、7-氧代庚酸叔丁酯(73.19mg,0.37mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加diea(47.14mg,0.37mmol)和acoh(0.02ml,0.37mmol)。将其在rt搅拌1h，并在0℃添加nabh(oac)3(77.45mg,0.37mmol)。将混合物在rt搅拌另外2h并通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需固体(65mg,69.4％产率)。ms:m/z[m+h]+513。

806、b.7-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)庚酸。向7-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]庚酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在rt搅拌1h。将其浓缩以获得粗物质，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+457。

807、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(7-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(35mg,0.06mmol)、7-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌嗪-1-基]庚酸(26.6mg,0.06mmol)于dma(5ml)中的溶液中添加hatu(33.23mg,0.09mmol)和diea(0.01ml,0.17mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(27.4mg,43.5％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.65(d,j＝2.5hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.5hz,1h),8.14(s,1h),7.75(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),7.37-7.32(m,3h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),7.00-6.88(m,2h),6.81(s,1h),4.26-4.10(m,4h),3.90-3.84(m,5h),3.42-3.39(m,4h),3.32-3.30(m,1h),3.24-3.11(m,6h),2.78-2.67(m,4h),2.52-2.51(m,4h),2.48-2.45(m,3h),2.34-2.25(m,6h),1.65-1.56(m,2h),1.50-1.43(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),1.34-1.24(m,4h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 1039.6[m+h]+,rt＝1.73min,纯度:97.3％(方法p)；prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在8min内，46％ b至60％ b，60％ b；rt＝8.3min。

808、实施例42.

809、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

810、

811、a.6-氧代己酸叔丁酯。在0℃向6-羟基己酸叔丁酯(500mg,2.66mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化物(1351mg,3.19mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将反应浓缩，其通过prep-tlc(pe:ea＝2:1)纯化以获得作为黄色油的6-氧代己酸叔丁酯(120mg,24.3％产率)。

812、b.6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)己酸叔丁酯。向1-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(60mg,0.18mmol)、6-氧代己酸叔丁酯(68.27mg,0.37mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加diea(0.03ml,0.37mmol)和acoh(0.02ml,0.37mmol)。将混合物在rt搅拌1h。在0℃添加nabh(oac)3(77.69mg,0.37mmol)。将混合物在rt搅拌另外2h。将其浓缩并通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(70mg,76.8％产率)。ms:m/z[m+h]+498。

813、c.6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)己酸。向6-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]己酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将混合物在rt搅拌1h。将反应浓缩以获得粗产物并不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+442。

814、d.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(6-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(35mg,0.06mmol)、6-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]己酸(25.73mg,0.06mmol)于dma(5ml)中的溶液中添加hatu(22.16mg,0.06mmol)和diea(6.64mg,0.06mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(19.5mg,32.3％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.54(s,1h),8.69-8.53(m,2h),8.32(s,1h),8.14(s,1h),7.75(d,j＝8.7,1h),7.54(d,j＝8.7hz,1h),7.44(s,1h),7.39-7.30(m,3h),7.27(s,1h),7.04-6.96(m,2h),4.21-4.13(m,4h),3.96(s,3h),3.90(t,j＝6.6hz,2h),3.41(s,4h),3.16(t,j＝12.6hz,2h),2.99-2.96(m,2h),2.76-2.73(m,4h),2.66-2.56(m,1h),2.48-2.45(m,3h),2.35-2.27(m,6h),2.04-1.90(m,2h),1.80-1.73(m,4h),1.67-1.55(m,2h),1.52-1.44(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),1.33-1.27(m,3h)；ms:m/z[m+h]+1025,96.7％纯度。prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，47％ b至57％ b，57％ b；rt＝9.4min。

815、实施例43.

816、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

817、

818、根据实施例40的制备方法，在步骤a中使用1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮和4-氧代丁酸叔丁酯以21.4％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.65(d,j＝2.5hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.5hz,1h),8.15(s,1h),7.75(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.54(d,j＝8.9hz,1h),7.43(s,1h),7.37-7.31(m,3h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),7.06-6.93(m,2h),4.21-4.13(m,4h),3.96(s,3h),3.90(t,j＝6.7hz,2h),3.45-3.41(m,4h),3.16(t,j＝12.5hz,2h),2.99-2.95(m,2h),2.80-2.69(m,4h),2.65-2.59(m,1h),2.56-2.52(m,1h),2.49-2.47(m,2h),2.35-2.29(m,6h),2.05-1.92(m,2h),1.84-1.56(m,8h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 996.6[m+h]+,rt＝1.65min,纯度:95％(方法p)。prep hplc纯化条件:柱:xbridgeprep obd c18柱,30*150mm,5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，42％ b至52％ b，52％ b；rt＝9.08min。

819、实施例44.

820、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

821、

822、a.2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。向1-[1-甲基-6-(4-哌啶基)吲唑-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(60mg,0.18mmol)、2-氧代乙酸叔丁酯(47.7mg,0.37mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加diea(0.03ml,0.37mmol)和acoh(0.02ml,0.37mmol)。将混合物在rt搅拌1h，在0℃添加nabh(oac)3(77.69mg,0.37mmol)，将混合物在rt搅拌另外1h。溶剂蒸发后，将粗物质通过反向柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(60mg,74.2％产率)。ms:m/z[m+h]+442。

823、b.2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙酸。向2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(60mg,0.14mmol)于dcm(0.50ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在rt搅拌1h。将反应浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+386。

824、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(35mg,0.06mmol)、2-[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙酸(22.46mg,0.06mmol)于dma(5ml)中的溶液中添加hatu(33.23mg,0.09mmol)和diea(0.01ml,0.17mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的标题化合物(17.4mg,30％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝2.5hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.17(s,1h),7.76(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.55(d,j＝8.9hz,1h),7.43(s,1h),7.38-7.32(m,3h),7.28(d,j＝2.5hz,1h),7.05-6.95(m,2h),4.26-4.11(m,4h),3.96(s,3h),3.90(t,j＝6.7hz,2h),3.56-3.54(m,2h),3.43-3.40(m,2h),3.19-3.13(m,4h),2.95-2.92(m,2h),2.80-2.71(m,4h),2.66-2.56(m,3h),2.49-2.46(m,2h),2.36-2.33(m,2h),2.19-2.06(m,2h),1.86-1.57(m,6h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 968.6[m+h]+,rt＝1.36min,纯度:96.8％(方法p)；prephplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，33％ b至63％ b，63％ b；rt1＝9.85min。

825、实施例45.

826、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

827、

828、根据实施例39的制备方法，在步骤a中使用1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮以21.4％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.56(s,1h),8.66(d,j＝2.5hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.17(s,1h),7.76(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.44(s,1h),7.38-7.32(m,3h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),7.07-6.92(m,2h),4.25-4.11(m,4h),3.96(s,3h),3.90(t,j＝6.7hz,2h),3.43-3.41(m,4h),3.20-3.11(m,2h),3.01-2.97(m,2h),2.78-2.70(m,4h),2.62-2.55(m,5h),2.49-2.45(m,4h),2.36-2.32(m,2h),2.09-2.02(m,2h),1.84-1.67(m,4h),1.64-1.57(m,2h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z492.0[m+2h]2+,rt＝1.90min,纯度:98.0％(方法p)；prep hplc纯化条件:柱:xselect cshc18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn流速:60ml/min；梯度:在10min内，27％ b至57％ b，57％ b；rt＝10.82min。

829、实施例46.

830、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-1-基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

831、

832、根据实施例39的制备方法，在步骤a中使用1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮以40.7％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝2.0hz,1h),8.59(s,1h),8.36(d,j＝2.5hz,1h),7.82(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.65–7.60(m,1h),7.53–7.46(m,1h),7.44–7.37(m,3h),7.28(d,j＝2.3hz,1h),7.10–7.01(m,2h),4.33–4.23(m,2h),4.16(q,j＝6.9hz,2h),3.99(s,3h),3.92(t,j＝6.7hz,2h),3.68–3.60(m,3h),3.54–3.49(m,9h),3.27–3.17(m,3h),3.16–3.06(s,5h),3.05–2.96(m,1h),2.76(t,j＝6.6hz,2h),2.46–2.39(m,2h),2.16–2.06(m,2h),2.04–1.89(m,4h),1.79–1.67(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h).ms:m/z[m+h]+996.6,纯度:99.1％；prep-hplc纯化条件:柱:sunfire c18 obd prep柱,19x250mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在6.5min内，15％ b至45％ b，45％ b；rt＝6.1min。

833、实施例47.

834、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[1-[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]己基]三唑-4-基]甲氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

835、

836、a.3-[5-[4-(6-叠氮基己基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮。向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90mg,0.27mmol)于mecn(20ml)中的混合物中添加1-叠氮基-6-溴-己烷(170mg,0.82mmol)、nai(4.11mg,0.03mmol)、dipea(0.14ml,0.82mmol)，将混合物升温至80℃保持过夜。将反应浓缩并通过prep-tlc纯化以获得作为黄色固体的所需产物(90mg,72.4％产率)。ms:m/z[m+h]+454。

837、b.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[1-[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]己基]三唑-4-基]甲氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。在n2氛围下，在0℃向3-[5-[4-(6-叠氮基己基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(72mg,0.16mmol)于thf(4ml)和h2o(2ml)中的搅拌的溶液中添加n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(丙-2-炔氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(90mg,0.16mmol)，随后添加cuso4(13mg,0.08mmol)于h2o(1ml)中的溶液，然后添加抗坏血酸钠(16mg,0.08mmol)于h2o(1ml)中的溶液，将所得混合物在rt搅拌过夜。将反应浓缩并通过反相柱(0.5％tfa/水/mecn)纯化，然后通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(23.3mg,14.3％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.64(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.6hz,1h),8.11-8.09(m,2h),7.75(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.52-7.49(m,1h),7.42-7.29(m,3h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),7.04-7.02(m,2h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),5.04(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.56(s,2h),4.38-4.25(m,3h),4.21-4.12(m,5h),3.70(s,2h),3.24-3.13(m,6h),2.97-2.84(m,1h),2.64-2.57(m,1h),2.57-2.56(m,h),2.47-2.43(m,3h),2.35-2.14(m,5h),2.00 -1.91(m,1h),1.85-1.75(m,2h),1.68-1.54(m,2h),1.47-1.35(m,5h),1.29-1.23(m,4h)；ms:m/z 1024.3,纯度:99.1％。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh fluorophenyl,30x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，2％ b至29％ b，29％ b；rt＝8.83min。

838、实施例48.

839、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[1-[4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]丁基]三唑-4-基]甲氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

840、

841、根据实施例47的制备方法，在步骤a中使用1-叠氮基-4-溴-丁烷以36.8％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.88(brs,1h),8.65(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.6hz,1h),8.10-8.11(m,2h),7.75(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.51-7.48(m,1h),7.38-7.30(m,3h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),7.04-7.01(m,2h),6.96(d,j＝8.9hz,1h),5.07-5.01(m,1h),4.56(s,2h),4.42-4.25(m,3h),4.24-4.09(m,5h),3.70(s,2h),3.24-3.12(m,6h),2.96-2.84(m,1h),2.63-2.54(m,1h),2.49-2.35(m,4h),2.35-2.24(m,5h),2.00-1.92(m,1h),1.97 -1.78(m,2h),1.65-1.56(m,2h),1.46-1.36(m,5h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 1006.2[m+h]+,rt＝1.13min,纯度:98.9％(方法q)；prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在9min内，40％ b至50％ b，50％ b；rt＝8.42min。

842、实施例49.b

843、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[1-[2-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙基]三唑-4-基]甲氧基甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺

844、

845、根据实施例47的制备方法，在步骤a中使用1-叠氮基-2-溴-乙烷以5.5％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.69(s,1h),8.60(s,1h),8.34(s,1h),8.22-8.18(m,2h),7.97(s,1h),7.84(d,j＝9.0hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.42-7.30(m,4h),7.18-7.11(m,2h),7.07(d,j＝9.0hz,1h),5.11-5.04(m,1h),4.90-4.84(m,2h),4.63(s,2h),4.38-4.31(m,1h),4.27-4.14(m,6h),3.81

846、-3.75(m,7h),3.26-3.19(m,2h),2.93-2.89(m,3h),2.76-2.73(m,2h),2.65-2.58(m,1h),2.45-2.40(m,1h),2.35-2.27(m,2h),2.01-1.93(m,1h),1.73-1.61(m,2h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 968.5[m+h]+,rt＝1.27min,纯度:97.4％(方法q)。prep hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在6.3min内，25％ b至55％b，55％ b；rt＝5.53min。

847、实施例50.

848、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(((1-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

849、

850、a.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。在0℃向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(羟基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(500mg,0.94mmol)于thf(30ml)中的搅拌的溶液中添加nah(90.13mg,3.76mmol)，并将所得混合物在rt搅拌0.5h，然后添加3-溴丙-1-炔(335.07mg,2.82mmol)，将混合物溶液在rt搅拌48h。将反应通过冰水淬灭，用etoac萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(400mg,74.7％产率)。ms:m/z[m+h]+571。

851、b.3-(5-(4-(3-叠氮基丙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80mg,0.24mmol)于acn(8ml)中的溶液中添加1-叠氮基-3-溴-丙烷(120mg,0.73mmol)和diea(0.07ml,0.9700mmol)，将混合物溶液在80℃搅拌过夜。然后在rt添加1-叠氮基-3-溴-丙烷(80mg,0.49mmol)、diea(0.04ml,0.49mmol)并在80℃搅拌过夜。将反应浓缩并通过硅胶柱纯化以获得作为黄色固体的3-[5-[4-(3-叠氮基丙基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(60mg,0.14mmol,59.8％产率)。ms:m/z[m-h]+410。

852、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(((1-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。将3-[5-[4-(3-叠氮基丙基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(60mg,0.15mmol)和n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(丙-2-炔氧基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(83mg,0.15mmol)于thf(4ml)和水(4ml)中的混合溶液在n2下脱气5次，并接着冷却至0℃，依次添加cuso4(7.0mg,0.04mmol)和抗坏血酸钠(10mg,0.05mmol)。在n2氛围下，将所得混合物在室温搅拌4h。反应完成后，将反应浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的标题化合物(17.3mg,11.7％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(s,1h),8.58(brs,1h),8.32(s,1h),8.20(s,1h),8.14(brs,1h),7.91-7.89(m,1h),7.59-7.57(m,1h),7.37-7.31(m,4h),7.17-7.11(m,3h),5.06-5.02(m,1h),4.59(s,2h),4.50-4.46(m,2h),4.39

853、-3.93(m,8h),3.78-3.68(m,2h),3.65-3.63(m,2h),3.31-3.02(m,8h),2.94-2.82(m,1h),2.64-2.56(m,1h),2.31-3.02(m,5h),2.01-1.93(m,1h),1.69-1.62(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 982.5[m+h]+,rt＝1.27min,纯度:100％(方法q)。prep hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在5.5min内，25％ b至50％b，50％ b；rt＝5.53min。

854、实施例51

855、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺

856、

857、a.4-(叔丁基亚磺酰基氨基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,25.09mmol)于thf(120ml)中的溶液中添加ti(oet)4(10.52ml,50.19mmol)、t-busonh2(3218.57mg,26.6mmol)。在n2下，将混合物在70℃搅拌20h。将红色溶液冷却，添加tmscn(3.45ml,27.6mmol)，并将溶液回流3h。将其浓缩并通过柱色谱(pe:ea＝1:1至ea)纯化以获得作为白色固体的所需产物(5g,60.5％产率)。ms:m/z[m+h]+330。

858、b.4-苯甲基-4-(叔丁基亚磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-(叔丁基亚磺酰基氨基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g,10.62mmol)于thf(40ml)中的溶液中添加mgbncl(2m于thf中)(13.ml,23.9mmol)。将反应置于真空下，超声并用氮气回填。将混合物在80℃搅拌5h。将其浓缩并通过柱色谱(pe:ea＝1:2至ea)纯化以获得作为黄色固体的所需产物(2g,47.7％产率)。ms:m/z[m+h]+395。

859、c.4-苯甲基哌啶-4-胺。在rt向4-苯甲基-4-(叔丁基亚磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2000mg,5.07mmol)于乙酸乙酯(20ml)中的混合溶液中添加hcl(2.0m于ea中)(539mg,5.07mmol)，将混合溶液在rt搅拌3h。将反应过滤，并将滤饼干燥以获得作为灰白色固体的4-苯甲基哌啶-4-胺(960mg,97.9％产率)。ms:m/z[m+h]+191。

860、d.4-[6-(4-氨基-4-苯甲基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。

861、

862、向4-苯甲基哌啶-4-胺(26.29mg,0.14mmol)和6-乙氧基-4-(6-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(30mg,0.11mmol)于dma(2ml)中的混合溶液中添加k2co3(44.mg,0.32mmol)，将混合物在100℃搅拌过夜。将反应通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(13.6mg,27.6％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.59(s,1h),8.35(d,j＝2.5hz,1h),7.93(brs,2h),7.81(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.43-7.27(m,6h),7.02(d,j＝8.8hz,1h),4.16-4.12(m,2h),3.94-3.73(m,4h),3.08(s,2h),1.84-1.71(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z[m+h]+453。prep hplc纯化条件:柱:xselect cshc18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，8％ b至38％ b，38％ b；rt＝9.35min。

863、e.4-[6-(4-苯甲基-4-异氰酸基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。在0℃向4-[6-(4-氨基-4-苯甲基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(120.0mg,0.27mmol)于dcm(10ml)中的搅拌的溶液中添加bst(31.5mg,0.11mmol)和dipea(0.09ml,0.53mmol)，将混合溶液在rt搅拌2h。将反应直接用于下一步，无需进一步处理。ms:m/z[m+h]+479。

864、f.4-[[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在0℃向4-[6-(4-苯甲基-4-异氰酸基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(150mg,0.31mmol)于dcm(5ml)中的混合溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175.14mg,0.94mmol)，并将混合物溶液在rt搅拌过夜。将其浓缩并通过硅胶柱纯化以获得作为白色固体的所需产物(150mg,72％产率)。ms:m/z:[m+h]+665。

865、g.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺。

866、

867、向4-[[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140.mg,0.2100mmol)于乙酸乙酯(4ml)中的混合溶液中添加etoac中的hcl(g)(4ml,0.2100mmol)，并将混合溶液在rt搅拌2h。将其浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的所需产物(22mg,产率18.4％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.73(brs,2h),8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.31(d,j＝2.5hz,1h),7.79(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.36-7.24(m,3h),7.28-7.17(m,1h),7.15-7.05(m,2h),7.01(d,j＝9.0hz,1h),5.84(s,1h),4.20-4.10(m,4h),3.54-3.51(m,4h),3.14-3.05(m,8h),2.20-2.17(m,2h),1.60-1.51(s,2h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z[m+h]+565.3。prep hplc纯化条件:柱:xselect csh fluoro phenyl,30x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％ tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，2％ b至29％ b，29％ b；rt＝8.83min。

868、h.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺。在0℃向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸(40mg,0.10mmol)、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺(56.55mg,0.10mmol)和hatu(57.11mg,0.15mmol)的混合溶液中添加diea(0.02ml,0.30mmol)，并将混合物在0℃搅拌2h。将反应通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(40.7mg,42.9％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),8.64(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.73(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.58-7.49(m,3h),7.34-7.05(m,6h),6.94(d,j＝9.0hz,1h),5.65(s,1h),5.11(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.45-4.34(m,1h),4.33-4.23(m,1h),4.21-4.04(m,4h),3.05-3.36(m,6h),3.30-3.25(m,2h),3.15-2.82(m,7h),2.66-2.51(m,6h),2.48-2.28(m,1h),2.24-1.94(m,5h),1.83-1.45(m,6h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z:[m+h]+946.3,纯度:99.7％。prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在15min内，45％ b至46％ b，46％ b；rt＝12.63min。

869、实施例52.

870、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-1-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-甲酰胺

871、

872、a.4-[[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-[6-(4-氨基-4-苯甲基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(150mg,0.33mmol)、1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(151.99mg,0.66mmol)于dma(8ml)中的溶液中添加hatu(378.09mg,0.99mmol)和diea(0.15ml,1.99mmol)。将混合物在rt搅拌2h并将粗物质通过反相柱色谱纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(155mg,70.4％产率)。ms:m/z[m+h]+664。

873、b.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺。

874、

875、向4-[[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在rt搅拌1h。将其浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(18.7mg,72.6％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.32(d,j＝2.5hz,1h),7.88(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.34-7.28(m,3h),7.27-7.20(m,1h),7.17-7.06(m,3h),4.19-4.13(m,4h),3.35-3.30(m,2h),3.12-2.98(m,4h),2.89-2.82(m,2h),2.48-2.43(m,1h),2.20-2.14(m,2h),1.88-1.78(m,4h),1.63-1.55(m,2h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)。ms:m/z:[m+h]+564,纯度:99.3％。

876、c.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-1-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-甲酰胺。根据实施例51的制备方法，在步骤h中使用n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺以24.9％产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.32(d,j＝2.5hz,1h),7.88-7.77(m,1h),7.69-7.48(m,3h),7.36-7.20(m,4h),7.14-7.04(m,3h),5.28-4.98(m,1h),4.43-4.41(m,2h),4.31-4.28(m,1h),4.16-4.12(m,4h),3.91-3.88(m,1h),3.67-3.62(m,2h),3.37-3.33(m,2h),3.13-3.11(m,3h),3.08-2.93(m,6h),2.93-2.79(m,2h),2.70-2.51(m,2h),2.46-2.32(m,1h),2.17-2.14(m,2h),2.11-1.89(m,5h),1.82-1.46(m,7h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z[m+h]+945.3,纯度:99.7％；prep hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，8％ b至38％ b，38％b；rt＝10min。

877、实施例53.

878、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙酰胺

879、

880、a.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-哌嗪-1-基-乙酰胺

881、

882、根据n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺(实施例52.b)的制备方法，在步骤a中使用2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙酸以44.7％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.67(d,j＝2.5hz,1h),8.59(s,1h),8.32(d,j＝2.5hz,1h),7.82-7.69(m,2h),7.35-7.22(m,4h),7.15-7.11(m,2h),7.02(d,j＝9.0hz,1h),4.21-4.13(m,4h),3.67(s,2h),3.30-3.22(m,8h),3.09-3.03(m,4h),2.18-2.15(m,2h),1.65-1.57(m,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；ms:m/z:[m+h]+579,纯度:98.8％。

883、b.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]乙酰胺。根据实施例51的制备方法，在步骤c中使用n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-哌嗪-1-基-乙酰胺以27.7％产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66-8.51(m,2h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.88-7.65(m,1h),7.57-7.47(m,3h),7.38-7.19(m,4h),7.19-7.07(m,2h),6.95(d,j＝8.9hz,1h),5.19-4.93(m,1h),4.41-4.39(m,1h),4.28-4.25(m,1h),4.22-4.05(m,4h),3.41-3.39(m,3h),3.19-2.81(m,9h),2.70-2.52(m,5h),2.49-2.30(m,7h),2.17-2.14(m,2h),2.09-1.93(m,3h),1.75-1.73(m,2h),1.69-1.52(m,4h),1.37(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z[m+h]+960.4,纯度:99.4％。prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在9min内，46％ b至48％ b，48％ b；rt＝8.53min。

884、实施例54.

885、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[1-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]乙酰胺

886、

887、a.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-(4-哌啶基)乙酰胺。

888、

889、根据n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]哌啶-4-甲酰胺(实施例52.b)的制备方法，在步骤a中使用2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙酸以52.9％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝2.5hz,1h),8.58(s,1h),8.31(d,j＝2.5hz,1h),7.89(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.35-7.20(m,4h),7.16-7.08(m,3h),4.18-4.13(m,4h),3.29-3.22(m,2h),3.16-2.99(m,4h),2.83-2.86(m,2h),2.23-2.09(m,4h),2.07-1.96(m,1h),1.85-1.81(m,2h),1.64-1.52(m,2h),1.41-1.28(m,5h)；ms:[m+h]+578。

890、b.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[1-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]乙酰胺。根据实施例51的制备方法，在步骤c中使用n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-(4-哌啶基)乙酰胺以18.1％产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(d,j＝2.1hz,1h),8.55(s,1h),8.30(d,j＝2.6hz,1h),7.79-7.68(m,1h),7.57-7.46(m,3h),7.38-7.18(m,5h),7.15-7.08(m,2h),6.95(d,j＝9.0hz,1h),5.16-4.97(m,1h),4.55-4.22(m,3h),4.13-4.11(m,4h),3.88-3.85(m,1h),3.57-3.55(m,3h),3.09-2.81(m,8h),2.68-2.52(m,4h),2.42-2.38(m,1h),2.26-1.88(m,8h),1.83-1.60(m,6h),1.59-1.47(m,2h),1.37(t,j＝7.0hz,3h),1.13-1.10(m,1h),1.06-0.79(m,1h)；ms:m/z[m+h]+960.4,纯度:96.8％。prep hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，48％ b至50％ b，50％ b；rt＝9.22min。

891、实施例55.

892、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酰胺

893、

894、a.4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(60mg,0.18mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.37mmol)于dcm(5ml)中的混合溶液中添加diea(0.03ml,0.37mmol)，将混合物在rt搅拌5min，然后添加acoh(0.02ml,0.37mmol)，将混合物在rt搅拌0.5h。将反应混合物冷却至0℃，然后添加nabh(oac)3(80mg,0.37mmol)，并将所得溶液在rt搅拌过夜。将反应浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的所需产物(60mg,62.4％产率)。ms:m/z[m+h]+525。

895、b.3-[1-氧代-6-[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮。向4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg,0.10mmol)于dcm(10ml)中的混合溶液中添加tfa(2ml)，将混合溶液在rt搅拌5h。将反应浓缩以获得作为灰白色固体的所需产物(45mg,定量)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+425。

896、c.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]哌啶-1-甲酰胺。在0℃向4-[6-(4-苯甲基-4-异氰酸基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(33.82mg,0.07mmol)于dcm(5ml)中的混合溶液中添加dmf(3ml)和diea(0.02ml,0.21mmol)中的3-[1-氧代-6-[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(30mg,0.07mmol)，并将混合溶液在rt搅拌6h。将反应通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题产物(12.4mg,19.2％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.64(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.73(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.58-7.49(m,3h),7.34-7.17(m,4h),7.14-7.06(m,2h),6.97-6.90(m,1h),5.40(s,1h),5.11(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.41(d,j＝17.1hz,1h),4.27(d,j＝17.1hz,1h),4.20-3.95(m,6h),3.15-3.00(m,4h),3.00-2.83(m,3h),2.72-2.54(m,4h),2.46-2.30(m,1h),2.29-2.12(m,4h),2.07-1.92(m,3h),1.83-1.44(m,9h),1.38(t,j＝7.0hz,3h),1.06-0.88(m,2h)；ms:m/z[m+h]+903.5,纯度:98.6％。prep-hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x 150mm,5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在9min内，53％ b至63％ b，63％ b；rt＝8.95min。

897、实施例56.

898、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-4-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺

899、

900、根据实施例55的制备方法，在步骤a中使用4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯以41.5％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),9.28(s,1h),8.67(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.84-7.77(m,1h),7.63-7.55(m,2h),7.55-7.48(m,1h),7.37-7.25(m,3h),7.28-7.17(m,1h),7.16-7.07(m,2h),7.06-6.99(m,1h),5.74(s,1h),5.10(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.44(d,j＝17.3hz,1h),4.31(d,j＝17.3hz,1h),4.27-4.08(m,6h),3.66-3.56(m,2h),3.50-3.36(m,1h),3.21-2.81(m,8h),2.78-2.56(m,3h),2.46-2.35(m,1h),2.29-1.86(m,9h),1.63-1.47(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 889.4[m+h]+,rt＝1.88min,纯度:99.6％(方法q)。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm 5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在10min内，4％ b至34％，34％ b；rt＝10.93min。

901、实施例57.

902、n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙酰胺

903、

904、a.1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯。向哌啶-4-甲酸乙酯(500mg,3.18mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(620.35mg,3.18mmol)于dcm(30ml)中的混合溶液中添加et3n(321.23mg,3.18mmol)，将混合物在40℃搅拌过夜。将反应浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为无色油的所需产物(800mg,92.7％产率)。ms:m/z[m+h]+272。

905、b.乙氧基羰基-1-哌啶基)乙酸。向1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(800.mg,2.95mmol)于dcm(20ml)中的混合溶液中添加tfa(4ml)。将其在rt搅拌4h，将反应浓缩以获得作为黄色固体的2-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基)乙酸(600mg,94.5％产率)。ms:m/z[m+h]+216。

906、c.1-[2-[[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]哌啶-4-甲酸乙酯。在0℃向2-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基)乙酸(142.69mg,0.66mmol)、4-[6-(4-氨基-4-苯甲基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(200mg,0.44mmol)和hatu(0.17ml,0.66mmol)于dmf(6ml)中的混合溶液中添加diea(171.03mg,1.33mmol)，将混合溶液在-5℃搅拌1h。将反应用水稀释，用ea萃取，用盐水洗涤、干燥并通过硅胶柱色谱纯化以获得作为白色固体的所需产物(250mg,87.1％产率)。ms:m/z[m+h]+650。

907、d.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酰胺。在0℃向1-[2-[[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]哌啶-4-甲酸乙酯(150mg,0.23mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加libh4(0.3ml,2mmol/l,0.6mmol)，将混合溶液在35℃搅拌5h。将反应通过逐滴添加10％柠檬酸淬灭。将所得混合物用etoac萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以获得作为白色固体的所需产物(70mg,49.9％产率)。ms:m/z[m+h]+608。

908、e.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-(4-甲酰基-1-哌啶基)乙酰胺。向n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酰胺(70mg,0.12mmol)于dmso(5ml)中的混合溶液中添加ibx(64.5mg,0.23mmol)，将混合溶液在70℃搅拌3h。将反应用水稀释，用etoac萃取(5x)、干燥、浓缩以获得作为黄色固体的所需产物(20mg,20.1％产率)。粗物质不经进一步纯化用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+606。

909、f.n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-[4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙酰胺。向n-[4-苯甲基-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2-(4-甲酰基-1-哌啶基)乙酰胺(17mg,0.03mmol)和3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(13.78mg,0.04mmol)于dcm(5ml)中的混合溶液中添加diea(0.15ml,0.06mmol)，将混合溶液在rt搅拌5分钟，然后接着添加ti(oipr)4(15.94mg,0.06mol)，将混合物在rt搅拌0.5h，然后在0℃添加nabh(oac)3(11.9mg,0.06mmol)，将混合溶液在rt搅拌过夜。将反应浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(6.4mg,24.1％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.65(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.32(d,j＝2.6hz,1h),7.76(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.59-7.49(m,3h),7.36-7.20(m,4h),7.18-7.09(m,3h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),5.10(dd,j＝13.1,4.9hz,1h),4.48-4.08(m,8h),3.08-2.73(m,11h),2.69-2.55(m,2h),2.45-2.33(m,1h),2.21-2.07(m,5h),2.06-1.91(m,3h),1.81-1.54(m,8h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),1.25-1.05(m,2h)；ms:m/z[m+h]+917.4,纯度:97.1％。prep hplc纯化条件:柱:xbridge prepobd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在8min内，62％ b至75％ b，75％ b；rt＝6.05min。

910、实施例58.

911、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

912、

913、a.4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,3.61mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(1.38g,7.21mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加diea(1.94ml,10.82mmol)。将混合物在80℃搅拌40h。冷却至rt后，添加水以淬灭反应并用ea萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以获得作为黄色固体的所需产物(1g,71.4％产率)。ms:m/z[m+h]+389。

914、b.3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。向4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,2.57mmol)于1,4-二噁烷(20ml)中的溶液中添加hcl(4m于二噁烷中)(20ml)。将混合物在rt搅拌4h。将其过滤，将滤饼干燥以获得作为白色固体的所需产物(700mg,94.3％产率)。ms:m/z:[m+h]+289。

915、c.3-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯。向3-(4-哌嗪-1-基苯胺)哌啶-2,6-二酮(100.mg,0.35mmol)和丙-2-烯酸叔丁酯(88.9mg,0.69mmol)于mecn(5ml)中的溶液中添加dbu(160.48mg,1.04mmol)。将混合物在rt搅拌16h。将溶剂浓缩，并向残余物中添加水并用etoac萃取(3x)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(100mg,69.2％产率)。ms:m/z[m+h]+417。

916、d.3-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸。向3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯(95mg,0.23mmol)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加hcl(4m于二噁烷中)(2ml)。将混合物在rt搅拌2h。将混合物浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+361。

917、e.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。在-5℃向3-[4-[4-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]丙酸(30mg,0.08mmol)、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(50mg,0.08mmol)和hatu(50mg,0.12mmol)于dmf(3ml)中的混合溶液中添加diea(0.02ml,0.25mmol)，将混合溶液在-5℃搅拌2h。将反应通过prep-hplc纯化以获得作为灰色固体的标题化合物(37.2mg,45.9％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.74(s,1h),8.69-8.60(m,3h),8.38(s,1h),7.86-7.84(m,1h),7.54-7.38(m,3h),7.30(s,1h),7.10-7.08(m,1h),6.85(d,j＝8.3hz,2h),6.68(d,j＝8.3hz,2h),4.33-4.22(m,4h),4.22-4.12(m,3h),3.66-3.53(m,7h),3.45-3.35(m,3h),3.29-3.16(m,6h),2.98-2.83(m,5h),2.80-2.62(m,2h),2.64-2.56(m,1h),1.92-1.82(d,m,2h),1.93-1.68(m,4h),1.39(d,j＝7.2hz,3h)；ms:m/z[m+h]+943.4,纯度:97.5％。prep hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在6min内，30％ b至50％ b，50％ b；rt＝5.53min。

918、实施例59.

919、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

920、

921、根据实施例58的制备方法，在步骤a中使用4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯以12.7％总产率制备了作为灰白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.62(brs,1h),8.69-8.60(m,3h),8.37(s,1h),7.84-7.82(m,1h),7.49-7.36(m,3h),7.29(s,1h),7.08-7.06(m,1h),7.00-6.96(m,1h),6.32(s,1h),6.27-6.23(m,2h),4.35-4.26(m,4h),4.1-4.16(m,3h),3.77-3.73(m,3h),3.63-3.59(m,4h),3.45-3.35(m,3h),3.28-3.12(m,7h),3.00-2.84(m,5h),2.81-2.65(m,3h),2.42-2.40(m,1h),2.14-2.05(m,1h),1.93-1.83(m,1h),1.78-1.68(m,3h),1.39(d,j＝7.0hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 943.5[m+h]+,rt＝1.29min,纯度:100％(方法q)。prep hplc纯化条件:柱:sunfireprep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.5％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在6min内，35％ b至45％ b，45％ b；rt＝5.63min。

922、实施例60.

923、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

924、

925、根据实施例58的制备方法，在步骤c中使用3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮以9.1％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),8.67(s,1h),8.59(s,1h),8.34(d,j＝2.6hz,1h),8.18(s,1h),7.77(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.38-7.33(m,3h),7.29(d,j＝2.6hz,1h),7.07-6.98(m,3h),6.90(d,j＝8.9hz,2h),4.23-4.14(m,4h),3.75-3.71(m,1h),3.47-3.43(m,3h),3.39-3.36(m,4h),3.19-3.09(m,6h),2.76-2.73(m,2h),2.57-2.54(m,5h),2.50-2.48(m,5h),2.37-2.33(m,3h),2.19-2.09(m,1h),2.05-1.91(m,1h),1.71-1.53(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)；分析型lcms esi-ms(+)m/z 465.1[m+2h]2+,rt＝1.48min,纯度:98.4％(方法q).prep hplc纯化条件:柱:ymc-actus triart c18 exrs,30x250 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在8min内，50％ b至60％ b，60％ b；rt＝5.25min。

926、实施例61.

927、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

928、

929、a.4-(3-溴苯基)-4-氰基丁酸叔丁酯。向2-(3-溴苯基)乙腈(2g,10.2mmol)、丙-2-烯酸叔丁酯(1.31g,10.2mmol)于甲苯(20ml)中的溶液中添加k2co3(1.41g,10.2mmol)和bteac(231.59mg,1.02mmol)。将混合物在75℃搅拌16h。将反应混合物浓缩并通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(1.25g,37.8％产率)。ms:m/z[m+h]+324。

930、b.4-(3-(4-(叔丁氧基)-1-氰基-4-氧代丁基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向100ml圆底烧瓶中，将4-(3-溴苯基)-4-氰基-丁酸叔丁酯(1.24g,3.82mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(854.82mg,4.59mmol)、pd2(dba)3(174.98mg,0.19mmol)、xphos(127.71mg,0.27mmol)和cs2co3(2.49g,7.65mmol)悬浮于1,4-二噁烷(30ml)中。将混合物放置于真空下，超声并用氮气回填。将混合物在90℃搅拌16h。将其过滤、浓缩，将粗产物通过柱色谱(pe:ea＝1:10至pe:ea-1:1)纯化以获得作为黄色固体的所需产物(1.3g,79.1％产率)。ms:m/z 471[m+h+41]+。

931、c.3-(3-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。向4-[3-(4-叔丁氧基-1-氰基-4-氧代-丁基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.03mmol)于dce(20ml)中的溶液中添加msoh(872.61mg,9.08mmol)、tf2o(0.16ml,0.92mmol)。将混合物在90℃搅拌4h。将其浓缩不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+274。

932、d.4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向3-(3-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(1.5g,5.49mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加(boc)2o(3.78ml,16.46mmol)、k2co3(2271.98mg,16.46mmol)。将混合物在rt搅拌4h。使用水将反应淬灭。用ea萃取，将有机相用盐水洗涤，将有机相合并、干燥、过滤、浓缩，将粗物质通过柱色谱纯化以获得作为黄色固体的所需产物(1g,48.8％产率)。ms:m/z[m+h]+374。

933、e.3-(3-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。向4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,2.68mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加hcl(4m于1,4-二噁烷中)(10ml)。将混合物在rt搅拌2h。将其过滤并在真空下干燥以获得粗产物(700mg,95.6％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+274。

934、f.3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸叔丁酯。向3-(3-哌嗪-1-基苯基)哌啶-2,6-二酮(100mg,0.37mmol)、丙-2-烯酸叔丁酯(93.78mg,0.73mmol)于mecn(5ml)中的溶液中添加dbu(167.09mg,1.1mmol)。将混合物在rt搅拌16h。将其浓缩并通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(90mg,61.3％产率)。ms:m/z[m+h]+402。

935、g.3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸。向3-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯(85mg,0.21mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加tfa(3ml)。将混合物在rt搅拌2h。将反应混合物浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+346。

936、h.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(50mg,0.08mmol)于dma(3ml)中的溶液中添加3-[4-[3-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯基]哌嗪-1-基]丙酸(28.75mg,0.08mmol)、hatu(47.45mg,0.12mmol)和diea(32.21mg,0.25mmol)。将混合物在rt搅拌4h并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题产物(24.7mg,30.7％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.88(s,1h),8.70-8.63(m,1h),8.60(s,1h),8.37(d,j＝2.4hz,1h),7.89-7.85(m,1h),7.53-7.48(m,1h),7.46-7.35(m,2h),7.30(d,j＝2.4hz,1h),7.23(t,j＝7.8hz,1h),7.12(d,j＝8.9hz,1h),6.96-6.87(m,2h),6.73(d,j＝7.8hz,1h),4.31-4.26(m,2h),4.20-4.14(m,2h),3.92-3.76(m,3h),3.67-3.61(m,4h),3.44-3.40(m,2h),3.35-3.12(m,5h),3.04-2.92(m,4h),2.72-2.62(m,1h),2.52-2.50(m,8h),2.46-2.44(m,2h),2.28-2.17(m,1h),2.10-1.93(m,1h),1.84-1.67(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)；ms:m/z:[m+h]+464.9,纯度:96.3％。prep hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在5.1min内，35％ b至50％ b，50％ b；rt＝5.33min。使用类似于实施例1-14的方法获得以下实施例62-66。

937、实施例62

938、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

939、

940、实施例63

941、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

942、

943、实施例64

944、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{1-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

945、

946、实施例65

947、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[1-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

948、

949、实施例66

950、n-[4-苯甲基-1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌啶-4-甲酰胺

951、

952、

953、

954、

955、实施例67.

956、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

957、

958、a.4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向3-(1-氧代-6-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60mg,0.18mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.27mmol)于dcm(5ml)中的混合溶液中添加diea(50mg,0.37mmol)，将混合溶液在rt搅拌20分钟，并接着添加acoh(25mg,0.37mmol)并将混合溶液在rt搅拌0.5h，然后将反应混合物冷却至0℃，添加nabh(oac)3(80mg,0.37mmol)并将混合物在rt搅拌过夜。将反应浓缩并通过快速色谱纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(80mg,83.3％产率)。ms:m/z[m+h]+526。

959、b.3-(1-氧代-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。向4-[[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.1500mmol)于dcm(10ml)中的混合溶液中添加tfa(3ml)，将混合溶液在rt搅拌4h。将反应浓缩以获得所需产物(70mg,定量)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+426。

960、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向3-[1-氧代-6-[4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(40mg,0.09mmol)和n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲酰基-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(50mg,0.0900mmol)于dcm(5ml)中的混合溶液中添加diea(0.01ml,0.19mmol)，并将混合溶液在rt搅拌2h，然后添加tipt(55mg,0.1900mmol)并将混合溶液在rt搅拌3天。将混合物冷却至0℃后，添加nabh(oac)3(40mg,0.19mmol)，并将混合物在rt搅拌过夜。将反应通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的标题化合物(6.9mg,7.8％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),8.57–8.54(m,1h),8.35(s,1h),7.86–7.80(m,1h),7.55–7.46(m,2h),7.45–7.32(m,3h),7.32–7.25(m,2h),7.10–7.04(m,1h),5.12–5.03(m,1h),4.42-4.33(m,1h),4.32–4.19(m,3h),4.18–4.09(m,2h),3.98–3.84(m,2h),3.76–3.69(m,5h),3.31-3.06(m,11h),2.95–2.84(m,1h),2.66–2.57(m,1h),2.46–2.36(m,3h),2.21–2.12(m,1h),2.05–1.92(m,3h),1.77–1.69(m,2h),1.63–1.52(m,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h).ms:m/z[m+h]+940.4,纯度:99.0％。prep-hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在5.5min内，35％ b至60％ b，60％ b；rt＝5.54min。

961、实施例68.

962、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

963、

964、a.n-(4-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。在rt向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲酰基-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(100mg,0.19mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(55mg,0.3800mmol)和异丙醇钛(iv)(145mg,0.38mmol)，并将所得混合物搅拌1h。在0℃添加nabh(oac)3(80mg,0.38mmol)并将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过prep-tlc纯化以获得作为无色油的所需产物(80mg,64.5％产率)。ms:m/z[m+h]+658。

965、b.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。将n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(35mg,0.05mmol)于fa(10ml,0.05mmol)中的混合溶液在80℃搅拌过夜。将反应浓缩以获得作为浅棕色油的所需产物(30mg,91.9％产率)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+614。

966、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(4-氧代-1-哌啶基)甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(30mg,0.0500mmol)和3-(1-氧代-6-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(16mg,0.0500mmol)于dcm(4ml)中的混合溶液中添加diea(0.01ml,0.10mmol)，将混合溶液在rt搅拌2h，然后添加tipt(30mg,0.10mmol)，将混合溶液在rt搅拌3天，然后将混合物冷却至0℃，添加nabh(oac)3(20mg,0.10mmol)，将混合溶液在rt搅拌过夜。将反应通过快速色谱纯化以获得27mg粗物质，然后将混合物通过prep-hplc纯化以获得标题化合物(6.5mg,14.2％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63–8.60(m,1h),8.56–8.53(m,1h),8.36–8.33(m,1h),7.87–7.80(m,1h),7.55–7.47(m,2h),7.45–7.32(m,3h),7.31–7.26(m,1h),7.11–7.05(m,1h),7.08(d,j＝9.1hz,1h),5.11–5.01(m,1h),4.42–4.34(m,1h),4.31–4.21(m,3h),4.14(q,j＝6.8hz,2h),3.84–3.72(m,13h),3.28–3.15(m,4h),2.92–2.81(m,1h),2.66–2.57(m,1h),2.46–2.35(m,3h),2.33–2.25(m,2h),2.14–1.97(m,3h),1.80–1.60(m,2h),1.38(t,j＝6.9hz,3h).ms:m/z[m+h]+926.3,纯度:100％.prep-hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在5.51min内，25％ b至40％ b，40％ b；rt＝5.52min。

967、实施例69.

968、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

969、

970、根据实施例67的制备方法，在步骤a中使用3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以9.4％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59(d,j＝2.1hz,1h),8.53(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),7.81(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.62(d,j＝8.9hz,1h),7.49-7.34(m,3h),7.25(d,j＝2.1hz,1h),7.17-7.14(m,2h),7.04(d,j＝8.9hz,1h),5.01(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.40-4.35(m,1h),4.27-4.22(m,3h),4.15-4.10(m,2h),3.98-3.89(m,4h),3.66-3.61(m,4h),3.24-3.07(m,10h),2.92-2.82(m,1h),2.66-2.58(m,1h),2.41-2.35(m,3h),2.25-2.09(m,1h),2.04-1.93(m,3h),1.83-1.69(m,2h),1.61-1.57(m,2h),1.37(t,j＝6.9hz,3h)。ms:m/z[m+h]+940.5。prep-hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在5.3min内，30％ b至55％b，55％ b；rt＝5.63min。

971、实施例70.

972、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

973、

974、a.3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(100mg,0.31mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(104.58mg,0.61mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加diea(78.81mg,0.61mmol)、异丙醇钛(iv)(173.5mg,0.61mmol)。将混合物在rt搅拌1h。在0℃添加nabh(oac)3(129.48mg,0.61mmol)并将所得混合物在rt搅拌另外2h。将其浓缩，将粗物质通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(100mg,67.8％产率)。ms:m/z[m+h]+483。

975、b.3-(6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.62mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(2ml)。将混合物在rt搅拌1h。将反应浓缩以获得产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

976、c.4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向3-[6-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(80mg,0.21mmol)、1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(71.94mg,0.31mmol)于dma(1ml)中的溶液中添加hatu(119.3mg,0.31mmol)、diea(48.mg,0.37mmol)。将混合物在rt搅拌2h。lcms显示反应完成，将粗物质通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(80mg,64.4％产率)。ms:m/z:[m+h]+594。

977、d.3-(1-氧代-6-(1-(1-(哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。向4-[3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg,0.16mmol)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加hcl(4m于二噁烷中)(2ml)。将混合物在rt搅拌2h。将其浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+494。

978、e.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲酰基-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(40mg,0.08mmol)、3-[1-氧代-6-[1-[1-(哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(37.22mg,0.08mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加异丙醇钛(iv)(42.83mg,0.15mmol)、diea(19.45mg,0.15mmol)。将混合物在rt搅拌3天。在0℃添加nabh(oac)3(31.97mg,0.15mmol)。将混合物在rt搅拌另外16h。将其浓缩并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题产物(8.4mg,11.0％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),9.07(s,1h),8.68-8.67(m,1h),8.62-8.59(m,1h),8.54(s,1h),8.37(d,j＝2.6hz,1h),7.82(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),7.61-7.40(m,5h),7.28-7.26(m,1h),7.06(d,j＝8.7hz,1h),5.11(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.49-4.43(m,3h),4.36-4.23(m,3h),4.19-4.12(m,4h),3.76-3.65(m,8h),3.26-3.13(m,4h),3.07-2.86(m,4h),2.68-2.59(m,2h),2.47-2.34(m,3h),2.17-2.11(m,2h),2.05-1.83(m,6h),1.79-1.71(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。ms:m/z[m+h]+1008。prep-hplc纯化条件:柱:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在5.3min内，35％ b至50％b，50％ b；rt＝5.52min。

979、实施例71.

980、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

981、

982、根据实施例67的制备方法，在步骤a中使用3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以5.1％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),8.67(d,j＝2.0hz,1h),8.59(s,2h),8.36(d,j＝2.4hz,1h),7.82(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.63-7.52(m,3h),7.49-7.36(m,3h),7.28(d,j＝2.0hz,1h),7.06(d,j＝8.8hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.47-4.42(m,1h),4.37-4.23(m,4h),4.19-4.14(m,3h),3.94-3.87(m,3h),3.79-3.69(m,7h),3.35-3.30(m,3h),3.24-3.18(m,3h),2.96-2.87(m,2h),2.79-2.71(m,1h),2.67-2.55(m,1h),2.47-2.33(m,3h),2.11-1.96(m,5h),1.91-1.84(m,2h),1.75-1.67(m,3h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)。ms:m/z[m+h]+980。prep-hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在7min内，20％ b至30％ b，30％ b；rt＝6.57min。

983、实施例72.

984、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-((3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

985、

986、根据实施例70的制备方法，在步骤a中使用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯以3.65％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.59(s,2h),8.37(d,j＝2.5hz,1h),7.82(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.64-7.52(m,3h),7.51-7.46(m,1h),7.44-7.36(m,2h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.06(d,j＝8.8hz,1h),5.11(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.47-4.42(m,2h),4.34-4.23(m,5h),4.19-4.14(m,2h),34.01-3.88(m,1h),3.77-3.68(m,7h),3.34-3.27(m,3h),3.24-3.20(m,2h),3.17-3.06(m,3h),2.96-2.87(m,2h),2.70-2.57(m,2h),2.45-2.32(m,3h),2.10-1.96(m,3h),1.90-1.84(m,4h),1.77-1.67(m,2h),1.62-1.54(m,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。ms:m/z[m+h]+994。prep-hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:20ml/min；梯度:在7min内，20％ b至28％ b，28％ b；rt＝6.75min。

987、实施例73.

988、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺

989、

990、根据实施例2的制备方法，使用n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-1-氟-环丙烷甲酰胺和3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸以21.5％产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),8.66(s,1h),8.59(s,1h),8.33(s,1h),7.80–7.74(m,1h),7.61–7.50(m,4h),7.28(s,1h),7.02–6.93(m,1h),5.17–5.08(m,1h),4.42(d,j＝17.0hz,1h),4.28(d,j＝17.0hz,1h),4.21–4.05(m,4h),3.51–3.40(m,4h),3.20–2.85(m,6h),2.73–2.55(m,6h),2.47–2.32(m,7h),2.19–1.96(m,3h),1.87–1.55(m,7h),1.45–1.34(m,3h),1.34–1.22(m,2h),1.22–1.13(m,2h)。ms:m/z[m+h]+928.5。prep-hplc纯化条件:柱:xbridge beh c18 obd prep柱,19x250 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在6min内，47％ b至57％ b，57％ b；rt＝5.62min。

991、实施例74.

992、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

993、

994、a.3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(60mg,0.18mmol)和3-氧代环丁烷甲酸叔丁酯(50mg,0.27mmol)于dcm(5ml)中的混合溶液中添加diea(0.03ml,0.37mmol)，将混合溶液在rt搅拌5分钟，并接着添加tipt(105mg,0.37mmol)，并将混合溶液在rt搅拌0.5h。冷却至0℃后，添加nabh(oac)3(80mg,0.37mmol)，并将混合溶液在rt搅拌5h，将反应通过prep-hplc纯化以获得作为灰白色固体的所需产物(60mg,68％产率)。ms:m/z[m+h]+482。

995、b.3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-甲酸。向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸叔丁酯(55mg,0.11mmol)于dcm(10ml)中的混合溶液中添加tfa(3ml)，将混合溶液在rt搅拌4h。将反应浓缩以获得所需产物(45mg,92.6％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+426。

996、c.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。在-5℃向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸(35mg,0.08mmol)、n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(50mg,0.08mmol)和diea(0.02ml,0.25mmol)于dmf中的混合溶液中添加hatu(50mg,0.12mmol)，将混合溶液在0℃搅拌2h。将反应通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(28.1mg,33.4％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.65(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.14(s,1h),7.76(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.59–7.50(m,3h),7.41–7.31(m,3h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),7.01–6.94(m,1h),5.11(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.41(d,j＝17.1hz,1h),4.34–4.10(m,5h),3.47–3.39(m,2h),3.31–3.27(m,1h),3.24–3.07(m,2h),3.03–2.83(m,4h),2.78–2.68(m,2h),2.67–2.53(m,4h),2.47–2.39(m,4h),2.40–2.29(m,3h),2.25–2.14(m,2h),2.05–1.89(m,3h),1.86–1.73(m,4h),1.70–1.52(m,4h),1.38(t,j＝6.9hz,3h)。ms:m/z[m+h]+1009.4。prep-hplc纯化条件:柱:xbridge prep obd c18柱,30x150 mm,5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在12min内，47％ b至57％ b，57％ b；rt＝10.22min。

997、实施例75.

998、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

999、

1000、a.3-[6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮。向5微波瓶中，将3-(6-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg,1.55mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(443mg,3.09mmol)、(dimeiheptcl)pd(苯丙烯基)cl(130mg,0.12mmol)、cs2co3(2012mg,6.19mmol)悬浮于1,4-二噁烷(18ml)中。将反应放置于真空下，超声并用氮气回填。将混合物在rt搅拌16h。将其浓缩并通过柱色谱纯化以获得作为白色固体的所需产物(430mg,72.1％产率)。ms:m/z[m+h]+386。

1001、b.3-(1-氧代-6-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。将3-[6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(200mg,0.52mmol)于甲酸(8ml)中的混合溶液在60℃加热20h。将其浓缩以获得粗物质，其不经进一步纯化用于下一步骤中。ms:m/z:[m+h]+342。

1002、c.3-(4-((1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲酰基-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(80mg,0.15mmol)、3-哌嗪-1-基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(54.59mg,0.23mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tipt(85.65mg,0.30mmol)。将混合物在rt搅拌16h。在0℃添加nabh(oac)3(63.94mg,0.30mmol)。将混合物在rt搅拌另外4h。将其通过prep-tlc(ea作为洗脱剂)纯化以获得作为浅黄色固体的所需产物(70mg,61.4％产率)。ms:m/z[m+h]+756。

1003、d.n-(4-((4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向3-[4-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.09mmol)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加hcl(4m于二噁烷中)(2ml)。将混合物在rt搅拌2h。将其浓缩并不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+656。

1004、e.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向n-[4-[[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(40mg,0.06mmol)、3-[1-氧代-6-(4-氧代-1-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(20.82mg,0.06mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加tipt(34.65mg,0.12mmol)、diea(15.74mg,0.12mmol)。将混合物在rt搅拌3天，然后在0℃添加nabh(oac)3(25.86mg,0.12mmol)。将混合物在rt搅拌另外16h。将其浓缩，将粗物质通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(1.2mg,1.9％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),10.12-9.50(m,1h),8.68(d,j＝2.5hz,1h),8.59(s,1h),8.36(d,j＝2.5hz,1h),7.84-7.77(m,1h),7.47-7.40(m,4h),7.29-7.21(m,3h),7.06-7.03(m,1h),5.10(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.39-3.99(m,10h),3.93-3.88(m,2h),3.67-3.51(m,5h),3.26-3.09(m,3h),3.06-2.81(m,3h),2.79-2.70(m,3h),2.64-2.55(m,2h),2.43-2.29(m,4h),2.04-1.90(m,3h),1.74-1.66(m,2h),1.51-1.33(m,6h)。ms:m/z[m+h]+981。prep-hplc纯化条件:柱:welchutimate hs-c18,21.2x250 mm,7μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn(0.1％ tfa)；流速:30ml/min；梯度:在8min内，25％ b至35％ b，35％ b；rt＝8.05min。

1005、实施例76.

1006、1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-n-异丙基哌啶-4-甲酰胺

1007、

1008、向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸(20mg,0.05mmol)和1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-n-异丙基-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-甲酰胺(27mg,0.05mmol)于dmf(3ml)中的混合溶液中添加t3p(46mg,0.08mmol)和diea(0.01ml,0.15mmol)，并在-5℃搅拌1h，将反应通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(16.9mg,36.6％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),8.69–8.63(m,1h),8.59–8.55(m,1h),8.35–8.31(m,1h),7.88–7.76(m,2h),7.64–7.51(m,3h),7.29–7.25(m,1h),7.05–7.00(m,1h),5.15–5.05(m,1h),4.44(d,j＝17.0hz,1h),4.31(d,j＝17.0hz,1h),4.16(q,j＝7.0hz,2h),4.05–3.90(m,3h),3.78–3.61(m,4h),3.39–3.30(m,5h),3.17–3.06(m,2h),3.04–2.83(s,11h),2.67–2.57(m,1h),2.45–2.35(m,1h),2.26–2.15(m,2h),2.12–1.85(m,5h),1.70–1.56(m,2h),1.39(t,j＝6.8hz,3h),1.12(d,j＝6.5hz,6h)。分析型lcms esi-ms(+)m/z 912.6[m+h]+,rt＝1.13min,纯度:95％(方法q)。prep-hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18obd柱,19x150mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在6min内，20％ b至60％ b，60％ b；rt＝5.78min。

1009、实施例77.

1010、1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-n-异丙基哌啶-4-甲酰胺

1011、

1012、根据实施例76的制备方法，在步骤a中使用3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮以17.4％总产率制备了作为白色固体的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),9.77(s,1h),8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.33(d,j＝2.6hz,1h),7.79(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.22–7.13(m,2h),6.99(d,j＝9.0hz,1h),5.07(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.37(d,j＝17.2hz,1h),4.24(d,j＝17.0hz,1h),4.16(q,j＝7.0hz,2h),4.09–3.93(m,5h),3.72–3.59(m,4h),3.44–3.34(m,8h),3.34–3.11(m,8h),2.98–2.86(m,3h),2.64–2.56(m,1h),2.47–2.35(m,1h),2.24–2.13(m,2h),2.03–1.94(m,1h),1.58(s,2h),1.39(t,j＝6.9hz,3h),1.11(d,j＝6.6hz,6h)。ms:m/z[m+h]+913.6,纯度:99.0％。prep-hplc纯化条件:柱:sunfire c18 obd prep柱,19x250 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在8min内，20％ b至23％ b，23％ b；rt＝6.87min。

1013、实施例78.

1014、1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-n-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺

1015、

1016、在0℃向3-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸(40mg,0.10mmol)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中添加1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-n-异丁基-4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-4-甲酰胺(81.82mg,0.15mmol)、t3p(63.69mg,0.20mmol)和diea(0.02ml,0.3000mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。lcms显示起始材料消耗完全。将混合物直接通过反相柱以获得作为白色固体的标题化合物(20.1mg,21.63％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.65(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.85-7.70(m,2h),7.55(d,j＝12.6hz,3h),7.27(d,j＝2.1hz,1h),6.93(d,j＝9.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.42(d,j＝17.1hz,1h),4.29(d,j＝17.1hz,1h),4.16(q,j＝6.9hz,2h),4.07(d,j＝12.8hz,2h),3.16–2.85(m,8h),2.71-2.53(m,7h),2.49–2.33(m,7h),2.25 -2.07(m,4h),2.05–1.95(m,1h),1.87 -1.65(m,5h),1.57-1.46(m,3h),1.38(t,j＝6.9hz,3h),0.92(t,j＝7.1hz,1h),0.86(d,j＝6.6hz,6h).ms:m/z[m+h]+927。prep-hplc纯化条件:柱:sunfire prep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.1％甲酸),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在5.5min内，30％ b至55％ b，55％ b；rt＝5.24min。

1017、实施例79.

1018、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

1019、

1020、a.1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯。将1-(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(300mg,0.93mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(260mg,1.39mmol)、ruphos(45mg,0.09mmol)、ruphos pd g3(80mg,0.09mmol)和cs2co3(300mg,0.9300mmol)于1,4-二噁烷(8ml)中的混合溶液用n2鼓泡5次，并将所得混合物升温至100℃并在n2氛围下搅拌过夜。将反应浓缩并通过硅胶柱纯化以获得作为白色固体的所需产物(210mg,52.9％产率)。ms:m/z[m+h]+428。

1021、b.1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酸。向1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(200mg,0.47mmol)于dcm(10ml)中的混合溶液中添加tfa(0.04ml,0.47mmol)，并在rt搅拌4h，将反应浓缩以获得所需产物(200mg,定量)。ms:m/z[m+h]+372。

1022、c.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[4-[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。向1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-甲基-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酸(30mg,0.08mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(50mg,0.08mmol)、diea(0.02ml,0.24mmol)和hatu(50mg,0.12mmol)。将所得溶液搅拌1h并通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(19.2mg,24.8％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.66(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.34(d,j＝2.6hz,1h),8.16(s,1h),7.77(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.48–7.42(m,1h),7.40–7.32(m,3h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.02–2.95(m,1h),6.93–6.89(m,1h),6.84–6.80(m,1h),4.25–4.13(m,4h),3.93-3.87(m,5h),3.86–3.79(m,2h),3.56–3.50(m,2h),3.48–3.41(m,2h),3.23–3.11(m,2h),2.88–2.79(m,3h),2.78–2.70(m,4h),2.60–2.53(m,5h),2.40–2.35(m,1h),1.75–1.57(m,6h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。分析型lcms esi-ms(+)m/z 954.6[m+h]+,rt＝1.53min,纯度:99.7％(方法p)。prep-hplc纯化条件:柱:xselect csh c18 obd柱30x150mm5μm；流动相a:水(10mmol/l nh4hco3),流动相b:acn；流速:60ml/min；梯度:在7min内，42％ b至58％ b，在8.5min内，58％ b至71％ b，71％ b；rt＝7.58min。

1023、实施例80.

1024、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

1025、

1026、a.3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮。向5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(600mg,1.95mmol)和3-氨基-3-甲基-哌啶-2,6-二酮(332.35mg,2.34mmol)于mecn(8ml)中的搅拌的溶液中添加diea(0.2ml,7.79mmol)，并将所得混合物在60℃搅拌过夜。将acoh(0.ml,0mmol)添加到反应混合物中，并将上述混合物在80℃搅拌1h。将悬浮液过滤，并将滤饼干燥以获得作为白色固体的所需产物(450mg,68.5％产率)。ms:m/z[m+h]+337。

1027、b.4-(2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯。向3-(6-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-3-甲基-哌啶-2,6-二酮(430mg,1.28mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯(591.51mg,1.91mmol)和na2co3(405.55mg,3.83mmol)于1,4-二噁烷(10ml)和水(1ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(208.3mg,0.26mmol)。将所得混合物抽真空并用n2回填三次并在80℃搅拌3h。将悬浮液过滤，并将滤液在真空下浓缩。将所得残余物通过prep-tlc(pe/ea＝0/1)纯化以获得作为棕褐色固体的所需产物(120mg,21.4％产率)。ms:m/z[m+h]+441。

1028、c.4-(2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在n2下向4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯(330.mg,0.7500mmol)于乙醇(3ml)中的搅拌的溶液中添加pd/c(330.mg,3.1mmol)。随后向反应体系中引入h2，并将所得混合物在室温搅拌1h。将悬浮液过滤，并将滤液在真空下浓缩。将所得残余物干燥以获得作为白色固体的所需产物(300mg)。ms:m/z[m-h]–440。

1029、d.3-甲基-3-(1-氧代-6-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。向4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg,0.66mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌的溶液中添加4m hcl于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液，将反应混合物在rt搅拌2h。将混合物在真空下浓缩以获得作为白色固体的所需产物(290mg,0.66mmol)。ms:m/z[m+h]+342。

1030、e.3-(4-(2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯。在rt向3-甲基-3-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(100mg,0.29mmol)和丙-2-烯酸叔丁酯(75.08mg,0.59mmol)于mecn(3ml)中的搅拌的溶液中添加dbu(178.37mg,1.17mmol)，将反应混合物搅拌4h。将其浓缩并通过反相柱纯化以获得作为白色固体的所需产物(90mg,65.4％产率)。

1031、f.3-(4-(2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酸。在rt向3-[4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸叔丁酯(85mg,0.18mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中添加tfa(5ml)并搅拌2h。将混合物在真空下浓缩以获得粗产物，其不经纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+414。

1032、g.n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺。在0℃向n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(50mg,0.08mmol)和3-[4-[2-(3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸(51.63mg,0.12mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加t3p(52.94mg,0.17mmol)和diea(0.02ml,0.25mmol)。将反应混合物在rt搅拌2h。将混合物通过反向柱纯化以获得作为白色固体的标题产物(18.4mg,22.1％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.87(s,1h),9.35(s,1h),8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.58(s,1h),8.35(d,j＝2.6hz,1h),7.81(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.69–7.35(m,6h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.05(d,j＝9.0hz,1h),4.80–4.60(m,2h),4.26(d,j＝13.2hz,2h),4.16(q,j＝6.9hz,2h),3.50–3.45(m,2h),3.36(s,4h),3.21(t,j＝12.4hz,3h),3.11(d,j＝12.0hz,3h),2.98–2.82(m,5h),2.81–2.60(m,4h),2.55(t,j＝4.3hz,2h),2.42(d,j＝12.7hz,2h),2.04(d,j＝13.4hz,2h),2.00–1.84(m,3h),1.83–1.60(m,5h),1.39(t,j＝6.9hz,3h)。ms:m/z[m+h]+996。prep-hplc纯化条件:柱:aeris peptide 5um xb-c18axia,21.2mm x 250mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在6.5min内，25％ b至50％ b，50％ b；rt＝6.75min。

1033、实施例81.

1034、(s)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

1035、

1036、a.(4s)-5-氨基-4-(6-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸叔丁酯。向5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1g,3.25mmol)、(4s)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯，盐酸盐(775.11mg,3.25mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加diea(1.74ml,9.74mmol)。将混合物在60℃搅拌16h。将其冷却至rt，将反应使用水淬灭，用etoac萃取，用盐水洗涤，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，并通过柱色谱纯化以获得作为白色固体的所需产物(1.2g,93％产率)。ms:m/z[m+h]+397。

1037、b.4-[2-[(1s)-4-叔丁氧基-1-氨基甲酰基-4-氧代-丁基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸苯甲酯。向30ml微波瓶中，将(4s)-5-氨基-4-(6-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(330mg,0.83mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸苯甲酯(570.24mg,1.66mmol)、pd(dppf)cl2(67.84mg,0.08mmol)、na2co3(264.16mg,2.49mmol)悬浮于1,4-二噁烷(20ml)和水(2ml)中。将反应放置于真空下，超声并用氮气回填。将所得混合物在100℃搅拌4h。将其浓缩，将粗物质通过柱色谱(pe:etoac＝1:1至etoac)纯化以获得作为黄色固体的所需产物(400mg,90％产率)。ms:m/z[m+h]+534。

1038、c.(4s)-5-氨基-5-氧代-4-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]戊酸叔丁酯。将4-[2-[(1s)-4-叔丁氧基-1-氨基甲酰基-4-氧代-丁基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸苯甲酯(600mg,1.12mmol)于乙醇(20ml)中的溶液放置于真空下，超声并用氮气回填。在n2下添加pd/c(100mg)，并将反应放置于真空下，超声并用h2回填。将混合物在rt搅拌4h。将其过滤，用etoh洗涤，浓缩以获得作为黄色固体的粗产物(400mg,88.6％产率)。ms:m/z[m+h]+402。

1039、d.(4s)-5-氨基-4-[6-[1-(3-苯甲基氧基-3-氧代-丙基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯。向(4s)-5-氨基-5-氧代-4-[1-氧代-6-(4-哌啶基)异吲哚啉-2-基]戊酸叔丁酯(200mg,0.50mmol)、丙-2-烯酸苯甲酯(161.58mg,1mmol)于mecn(1ml)中的溶液中添加dbu(0.22ml,1.49mmol)。将混合物在rt搅拌4h。将其浓缩并通过反相柱色谱纯化以获得作为黄色油的所需产物(180mg,64％产率)。ms:m/z[m+h]+564。

1040、e.(s)-3-(4-(2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酸。在n2下向(4s)-5-氨基-4-[6-[1-(3-苯甲基氧基-3-氧代-丙基)-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(175mg,0.31mmol)于乙醇(6ml)中的溶液中添加pd/c(30mg)。将反应放置于真空下，超声并用h2回填。将混合物在rt搅拌6h。将其过滤并浓缩以获得粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。ms:m/z[m+h]+474。

1041、f.(4s)-5-氨基-4-[6-[1-[3-[4-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯。向n-[1-[5-(1-氰基-6-乙氧基-吲嗪-8-基)-2-吡啶基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(80mg,0.13mmol)、3-[4-[2-[(1s)-4-叔丁氧基-1-氨基甲酰基-4-氧代-丁基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酸(63.18mg,0.13mmol)于dma(1ml)中的溶液中添加hatu(76.09mg,0.20mmol)和diea(51.63mg,0.40mmol)。将混合物在rt搅拌2h。将粗物质通过反相柱色谱纯化以获得作为灰白色固受体的所需产物(80mg,56.8％产率)。ms:m/z[m+h]+1057。

1042、g.n-[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[[4-[3-[4-[2-[(3s)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]丙酰基]哌嗪-1-基]甲基]-4-哌啶基]-2,5-二氟-苯甲酰胺。向(4s)-5-氨基-4-[6-[1-[3-[4-[[1-[5-(3-氰基-6-乙氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2-吡啶基]-4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(70mg,0.07mmol)于mecn(6ml)中的溶液中添加三光气(62.9mg,0.40mmol)。将混合物在60℃搅拌20h。将反应浓缩以获得粗物质，其通过prep-hplc纯化以获得作为白色固体的标题化合物(49.4mg,74.6％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),9.45(s,1h),8.67(d,j＝2.1hz,1h),8.59(s,1h),8.36(d,j＝2.5hz,1h),7.83(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.61-7.59(m,2h),7.55-7.47(m,2h),7.43-7.37(m,2h),7.29(d,j＝2.1hz,1h),7.07(d,j＝8.9hz,1h),5.01(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.51-4.42(m,1h),4.43-4.41(m,1h),4.34-4.32(m,1h),4.29-4.24(m,2h),3.92-3.71(m,3h),3.68-3.61(m,6h),3.40-3.35(m,3h),3.24-3.09(m,6h),2.99-2.88(m,5h),2.65-2.57(m,1h),2.45-2.38(m,3h),2.11-1.93(m,5h),1.79-1.68(m,2h),1.37(t,j＝6.9hz,3h)。分析型lcms esi-ms(+)m/z 982.5[m+h]+,rt＝1.28min,纯度:100％(方法q)。prep-hplc纯化条件:柱:sunfireprep c18 obd柱,19x150 mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:acn；流速:25ml/min；梯度:在6.5min内，20％ b至50％ b，50％ b；rt＝5.68min。ee％＝96.6％,分析型sfc:chiralpak ia-33.0x50mm；3um,共溶剂:etoh:dcm＝1:1(0.5％2m nh3-meoh)。或可选择地，标题化合物通过实施例17的手性分离获得。

1043、实施例82

1044、(r)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

1045、

1046、和

1047、实施例81

1048、(s)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

1049、外消旋实施例17(50.0mg)经由手性制备型sfc色谱用以下条件纯化:柱:chiralcel oj-h,30mm x 250mm,5μm粒子；流动相a:co2；流动相b:etoh含0.1％nh4oh/0.1％甲酸；在38％b经42min等温洗脱；流速:85ml/min；柱温:45℃。级分收集通过uv(220nm)引发。含有所需产物的级分经由离心蒸发进行组合和干燥。手性分析型sfc用于确定最终纯度。条件:柱:chiralcel oj-h,4.6mm x 150mm,5μm粒子；流动相a:co2；流动相b:etoh；温度:45℃；在40％b经由20min等温洗脱；流速:2ml/min；检测:uv(220nm)和ms(esi+)。

1050、实施例82获得的适当(早期洗脱)级分的浓缩(16.5mg)命名为(r)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(对映异构体1)。手性分析型sfc tr＝8.347min；纯度＝99％(％ee＝100％)。分析型lcms:m/z 982.3[m+h]+,rt＝1.232min(uhplc方法d)。实施例81获得的适当(后期洗脱)级分的浓缩(20.9mg)命名为(s)-n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)丙酰基)-哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(对映异构体2)。手性分析型sfctr＝9.583min；纯度＝95.2％(％ee＝90.3％)。分析型lcms:m/z 982.6[m+h]+,rt＝1.239min(uhplc方法d)。

1051、实施例83.

1052、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(6-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

1053、

1054、将3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(20.05mg,0.061mmol)、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-((4-(6-氧代螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(45mg,0.061mmol)和acoh(6.99μl,0.122mmol)于dce(2ml)中的溶液伴随搅拌加热至80℃。6h后，将反应冷却至rt并添加三乙酰氧基硼氢化钠(38.8mg,0.183mmol)。16h后，将反应在减压下蒸发并在高度真空下干燥。将反应混合物用dmf:乙酸(1:1 2ml)稀释。将粗材料经由制备型反相色谱纯化以产生标题化合物(28mg,40％产率)。分析型lcms esi-ms(+)m/z 1049.6[m+h]+,rt＝1.31min,纯度:100％(方法q)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98-10.90(m,1h),8.67-8.61(m,1h),8.60-8.54(m,1h),8.35-8.29(m,1h),8.15-8.08(m,1h),7.79-7.73(m,1h),7.56-7.48(m,1h),7.39-7.30(m,3h),7.30-7.24(m,1h),7.10-7.03(m,1h),7.01-6.92(m,1h),5.11-4.98(m,1h),4.38-4.29(m,1h),4.45-4.06(m,5h),3.24-3.11(m,2h),2.96-2.84(m,1h),2.75-2.69(m,2h),2.64-2.56(m,1h),2.56-2.53(m,3h),2.50-2.42(m,4h),2.44-2.37(m,2h),2.37-2.30(m,2h),2.30-2.22(m,1h),2.21-2.16(m,1h),2.15-2.07(m,1h),2.07-1.93(m,3h),1.92-1.83(m,1h),1.82-1.72(m,1h),1.68-1.56(m,2h),1.43-1.35(m,3h)6个亚甲基由于水抑制而丢失。

1055、实施例84-99使用类似于前述实施例中所描述的方法制备。

1056、实施例84

1057、6-(4-{[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯甲酰胺基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-羰基)-n-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺

1058、

1059、实施例85

1060、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1061、

1062、实施例86

1063、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1064、

1065、实施例87

1066、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}丙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1067、

1068、实施例88

1069、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1070、

1071、实施例89

1072、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[6-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1073、

1074、实施例90

1075、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{9-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1076、

1077、实施例91

1078、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{9-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1079、

1080、实施例92

1081、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1082、

1083、实施例93

1084、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1085、

1086、实施例94

1087、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1088、

1089、实施例95

1090、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-羰基}螺[3.3]庚烷-2-基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1091、

1092、实施例96

1093、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({9-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1094、

1095、实施例97

1096、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[6-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1097、

1098、实施例98

1099、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(9-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1100、

1101、实施例99

1102、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1103、

1104、

1105、

1106、

1107、

1108、

1109、

1110、实施例100-135使用类似于前述实施例中所描述的方法制备。

1111、实施例100

1112、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1113、

1114、实施例101

1115、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1116、

1117、实施例102

1118、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(2-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基甲酰基}乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1119、

1120、实施例103

1121、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1122、

1123、实施例104

1124、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}乙氧基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1125、

1126、实施例105

1127、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(2-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基}乙氧基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1128、

1129、实施例106

1130、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1131、

1132、实施例107

1133、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1134、

1135、实施例108

1136、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{2-[2-(2-{[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-1-甲基-1h-吲唑-6-基]氨基甲酰基}乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1137、

1138、实施例109

1139、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{2-[2-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1140、

1141、实施例110

1142、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-({1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-羰基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1143、

1144、实施例111

1145、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1146、

1147、实施例112

1148、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1149、

1150、实施例113

1151、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[(1-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1152、

1153、实施例114

1154、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(4-{[1-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)哌啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1155、

1156、实施例115

1157、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1158、

1159、实施例116

1160、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1161、

1162、实施例117

1163、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1164、

1165、实施例118

1166、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}哌啶-1-基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1167、

1168、实施例119

1169、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(3-{3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氮杂环丁烷-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1170、

1171、实施例120

1172、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-({4-[3-(3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1173、

1174、实施例121

1175、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1176、

1177、实施例122

1178、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1179、

1180、实施例123

1181、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1182、

1183、实施例124

1184、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[9-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1185、

1186、实施例125

1187、4-[6-(4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1188、

1189、实施例126

1190、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1191、

1192、实施例127

1193、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1194、

1195、实施例128

1196、4-[6-(4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1197、

1198、实施例129

1199、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1200、

1201、实施例130

1202、4-[6-(4-{[4-(7-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1203、

1204、实施例131

1205、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1206、

1207、实施例132

1208、4-[6-(4-{[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1209、

1210、实施例133

1211、4-[6-(4-{[4-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]氧基}乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

1212、

1213、实施例134

1214、n-(1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺

1215、

1216、实施例135

1217、n-[1-(5-{3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基}吡啶-2-基)-4-{[4-(7-{4-[2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}庚酰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-4-基]-2,5-二氟苯甲酰胺

1218、

1219、

1220、

1221、

1222、

1223、

1224、

1225、

1226、

1227、

1228、

1229、实施例136-171使用类似于前述实施例中所描述的方法制备。

1230、

1231、

1232、

1233、

1234、

1235、

1236、

1237、

1238、

1239、

1240、

1241、

1242、

1243、

1244、

1245、

1246、

1247、

1248、

1249、

1250、

1251、

1252、

1253、

1254、细胞ret降解测定

1255、细胞ret降解化合物能力使用基于珠的荧光扩增测定–alphalisa surefireultra检测试剂盒(perkin-elmer)来确定。选择表达ccdc6-ret融合蛋白的乳头状甲状腺癌(tpc-1)细胞系：亲本(tpc-1/ccdc6-ret)用于筛选潜在的降解剂。将细胞在50ul/孔dmem(fisher scientific)含2％ fbs血清(gibco)中以10,000细胞/孔接种于384孔培养板(greiner bio-one)中。细胞粘附(4小时)后，使用echo-655超声液体分配器(beckman)通过将25nl连续稀释的化合物(1:3稀释:11点)直接分配于细胞培养孔中，用化合物对细胞进行处理。低归一化孔为仅有培养基以及高归一化孔为仅用dmso处理的细胞。将处理过的细胞板置于37℃和5％ co2的培养箱中24小时。在24小时，通过felix自动液体处理器(analytikjena)移除细胞培养基，并向各个孔添加25ul细胞裂解缓冲液(alphalisa试剂盒提供)。将5ul细胞裂解液转移至384-孔微孔板(perkin elmer)中，然后添加2.5ul alphalisa受体珠混合物。将板密封并在室温保持1小时，然后添加供体珠混合物。在黑暗中添加供体珠并孵育>1小时，然后在具有alphascreen孔径的envision读板器上在rt(激发光680nm,发射光615nm)测量alphalisa荧光。ret蛋白丰度(并因此降解)与荧光强度直接对应。

1256、相对于仅含有培养基的16孔(空白低)和含有细胞+dmso的16孔(高)的平均值将强度归一化。对于每个孔的降解％使用归一化公式确定，其中对于每个测试的化合物的dc50(ic50)值通过分析降解％的点与化合物浓度的关系，并拟合标准的4-参数对数曲线计算，其中顶值和底值分别为无限大和无限小化合物浓度下的降解％，而halfmax为产生对应于1/2顶值-底值的降解％的化合物浓度，以及n为hill系数。dc50值根据关系计算。在独立测定中进行化合物重复。如前所描述，最大降解(ymax)定义为4-参数对数几率方程的最大降解％。

1257、活性表

1258、表2中的每个化合物都在上述一种或多种降解测定中进行测试，例如，用亲代rettpc-1细胞系进行tret alphalisa降解测定，并在其中发现具有活性。半数最大降解浓度(dc50)和％降解反应(ymax)包含于表2中。表2中所有化合物显示出具有dc50<1μm和ymax>60％，其中一些化合物具有dc50值d:dc50≤2nm，一些具有dc50值c:2nm<dc50≤10nm，以及一些具有dc50值b:10nm<dc50≤100nm以及一些具有dc50值a:100nm<dc50≤2000nm。另外，化合物显示出具有ret降解效率y值>60％，其中一些化合物具有60％<y≤90％(显示为*)，一些化合物具有y>90％(显示为**)。

1259、表2

1260、

1261、

1262、

1263、

1264、