用于预防和/或治疗神经退行性疾病的化合物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体地涉及用于预防和/或治疗神经退行性疾病的化合物。

背景技术：

1、阿尔兹海默症是一种常见的神经退行性疾病，伴随有记忆衰退，神经元死亡等症状，主要临床标志为老年斑和神经纤维纠结。阿尔兹海默症病理变化过程相当复杂，目前，世界各国都在研究阿尔兹海默症的有效治疗药物，但成果有限。对阿尔兹海默症的治疗目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。在十余年前美国fda批准了2类共计五个治疗性化合物，包括胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂，但都只能短暂地改善疾病的症状，而不能阻止疾病的病程。主要发病机制为机体脑组织β-淀粉样蛋白沉积，脑血管结构异常引起脑组织小胶质细胞及星形胶质细胞活化产生炎症介质，脑组织自由基产生增加伴有机体抗氧化能力减弱，脑组织乙酰胆碱系统和抗乙酰胆碱系统失衡等等，导致患者脑组织结构及功能损伤，海马炎症介质含量增加，海马抗氧化能力减弱等，最终诱发阿尔兹海默症。药厂开发了多种针对abeta蛋白的疫苗和该蛋白形成过程中多种酶的磷酸化抑制剂，但是到目前为止，这些努力都因无效而告终。我们认为，在患者发病后再减少该蛋白的毒性已经为时过晚，应当通过减少该蛋白的毒性入手，开发治疗药物。

2、近年来，rac1在神经系统方面的作用机制逐渐成为研究的热门领域。已有文献报道，以rac1为中心网络的生理信号的失调与阿兹海默症的病理学变化有关，并导致年龄依赖性神经退行性病变(human molecular genetics,2020,vol.29,no.5)。而通过调节rac1，从而提高ltp，可以增强大脑的学习和记忆能力(pnas,2007,vol.104,no.2)。所以，rac1成为一个极有潜力的用于治疗和预防神经性退行性疾病的靶点。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种式i所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗神经退行性疾病方面的用途。

2、本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式i所示化合物或其立体异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，

3、

4、其中，

5、环a选自下组：

6、x1选自下组：o、s、nh、nr；

7、x2选自下组：o、nh、nr；

8、r1选自下组：

9、r2选自下组：h、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基；

10、r3、r4独立地选自下组：h、d、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基，或者r3、r4与其连接的碳一起形成取代或未取代的3-7元环烷基或者取代或未取代的含有一个或多个选自o、s或n的杂原子的3-7元杂环基；

11、各r5、r6、r7、r8、r9、r10独立地选自下组：h、d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷基-nr16-、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基-nr16-；

12、各r11、r12、r13、r14、r15独立地选自下组：h、d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷基-nr16-、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基-nr16-；

13、各r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基；或者r17、r18与其连接的碳一起形成取代或未取代的3-7元环烷基或者取代或未取代的含有一个或多个选自o、s或n的杂原子的3-7元杂环基；

14、各r独立地为取代或未取代的c1-c6烷基；

15、所述取代各自独立地是指被选自下组的1个或多个取代基取代：d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-nr16-、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基-nr16-；

16、各r16独立地选自下组：h、c1-c6烷基；

17、附加条件是：x1为nh、x2为o时，r3、r4、r17和r18为h时，环a不为

18、在另一优选例中，所述化合物具有式ii所示结构：

19、

20、其中，环a、x1、x2、r1、r2、r3、r4如上文所定义。

21、在另一优选例中，所述化合物具有式ii所示结构：

22、

23、其中，环a、x1、r1、r2、r3、r4如上文所定义。

24、在另一优选例中，环a选自下组：

25、r5、r6、r7、r8、r9如上文所定义。

26、在另一优选例中，x1选自下组：o、s、nh、nr；

27、r如上文定义。

28、在另一优选例中，x2选自下组：o、nh、nr；

29、r如上文定义。

30、在另一优选例中，r1选自下组：

31、各r11、r12、r13、r14、r15、r17、r18如上文定义。

32、在另一优选例中，r2选自下组：h、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基；

33、所述取代各自独立地是指被选自下组的1个或多个取代基取代：d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-nr16-、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基-nr16-；

34、各r16独立地选自下组：h、c1-c6烷基。

35、在另一优选例中，r3、r4独立地选自下组：h、d、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基，或者r3、r4与其连接的碳一起形成取代或未取代的3-7元环烷基或者取代或未取代的含有一个或多个选自o、s或n的杂原子的3-7元杂环基。

36、在另一优选例中，各r5、r6、r7、r8、r9、r10独立地选自下组：h、d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷基-nr16-、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基-nr16-；

37、各r16独立地选自下组：h、c1-c6烷基。

38、在另一优选例中，各r5、r6、r7、r8、r9、r10独立地选自下组：h、d、卤素、氰基、羟基、氨基、未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷基-nr16-、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基-nr16-；

39、各r16独立地选自下组：h、c1-c6烷基。

40、在另一优选例中，各r11、r12、r13、r14、r15独立地选自下组：h、d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷基-nr16-、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6环烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基-nr16-；

41、各r16独立地选自下组：h、c1-c6烷基。

42、在另一优选例中，各r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基；或者r17、r18与其连接的碳一起形成取代或未取代的3-7元环烷基或者取代或未取代的含有一个或多个选自o、s或n的杂原子的3-7元杂环基。

43、在另一优选例中，r17选自下组：h、d。

44、在另一优选例中，r18为c1-c6烷基。

45、在另一优选例中，当环a为时，r3、r4、r17和r18不同时为h。

46、在另一优选例中，当环a为时，

47、r5、r6、r7、r8、r9如上文所定义；

48、r3、r4独立地选自下组：h、c1-c6烷基；

49、r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基；

50、并且，r3、r4、r17和r18不同时为h。

51、在另一优选例中，当环a为时，

52、r5、r6、r7、r8、r9如上文所定义；

53、r3、r4为h；

54、r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基；

55、并且，r17和r18不同时为h。

56、在另一优选例中，当环a为时，

57、r5、r6、r7、r8、r9如上文所定义；

58、r3为h；

59、r4为c1-c6烷基；

60、r17、r18为h。

61、在另一优选例中，当环a选自下组：

62、r5、r6、r7、r8、r9、r10如上文所定义；

63、r3、r4独立地选自下组：h、d、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基，或者r3、r4与其连接的碳一起形成取代或未取代的3-7元环烷基或者取代或未取代的含有一个或多个选自o、s或n的杂原子的3-7元杂环基；

64、各r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基；或者r17、r18与其连接的碳一起形成取代或未取代的3-7元环烷基或者取代或未取代的含有一个或多个选自o、s或n的杂原子的3-7元杂环基；

65、所述取代各自独立地是指被选自下组的1个或多个取代基取代：d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-nr16-、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基-nr16-；

66、各r16独立地选自下组：h、c1-c6烷基。

67、在另一优选例中，当环a为时，

68、r5、r6、r7、r8如上文所定义；

69、r3、r4独立地选自下组：h、d、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基；

70、各r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基；

71、所述取代各自独立地是指被选自下组的1个或多个取代基取代：d、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-nr16-、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基-nr16-；

72、各r16独立地选自下组：h、c1-c6烷基。

73、在另一优选例中，当环a为时，

74、r5、r6、r7、r8如上文所定义；

75、r3、r4独立地选自下组：h、d、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基；

76、各r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基。

77、在另一优选例中，环a为

78、x1选自下组：nh、nr；

79、x2为o；

80、r1为

81、r2为h；

82、r3、r4选自下组：h、c1-c6烷基；

83、各r5、r6、r7、r8、r9为h；

84、各r11、r12、r13、r14、r15独立地选自下组：h、卤素；各r17、r18独立地选自下组：h、d、c1-c6烷基；

85、各r独立地为未取代的c1-c6烷基。

86、在另一优选例中，环a为x1为nh；

87、x2为o；

88、r1为r2为h；

89、r3、r4选自下组：h、c1-c6烷基；

90、各r5、r6、r7、r8、r9为h；

91、各r11、r12、r14、r15为h；

92、r13为卤素，优选地为f；

93、r17选自下组：h、d；

94、r18选自下组：h、d、c1-c6烷基。

95、在另一优选例中，环a为x1选自下组：nh、nr；

96、x2为o；

97、r1为r2为h；

98、r3、r4为h；

99、各r5、r6、r7、r8独立地选自下组：h、卤素；

100、各r11、r12、r13、r14、r15独立地选自下组：h、卤素；

101、各r17、r18独立地选自下组：h、c1-c6烷基；

102、各r独立地为未取代的c1-c6烷基。

103、在另一优选例中，环a为

104、x1为nh；

105、x2为o；

106、r1为

107、r2为h；

108、r3、r4为h；

109、r5选自下组：h、卤素；

110、各r6、r7、r8为h；

111、各r11、r12、r14、r15为h；

112、r13为卤素，优选地为f；

113、r17为h；

114、r18选自下组：h、c1-c6烷基。

115、在另一优选例中，r2选自下组：h、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基；

116、r3、r4独立地选自下组：h、d、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基。

117、在另一优选例中，环a为

118、r1为

119、各r5、r6、r7、r8、r9独立地选自下组：h、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基；

120、各r11、r12、r13、r14、r15独立地选自下组：h、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基。

121、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、

129、

130、在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；

131、所述无机酸盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；

132、所述有机酸盐选自下组：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。

133、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明第一方面所述化合物。

134、本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗神经退行性疾病。

135、在另一优选例中，所述神经退行性疾病选自下组：阿尔兹海默症、癫痫、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓小脑性共济失调。

136、本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗rac1相关疾病。

137、在另一优选例中，所述rac1相关疾病为神经退行性疾病。

138、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。