不对称催化合成四氘代1-（N-甲基咪唑）-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物的方法

本发明属于药物化学，涉及不对称催化，具体涉及一种不对称催化合成四氘代1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物的方法。

背景技术：

1、α,β-不饱和酮(烯酮)是一种被化学家们广泛使用的关键官能团，因为它们可以经历一系列转化，如1,2-加成、共轭加成和diels-alder反应等。2022年，jian等人以水为介质，路易斯酸催化，完成了烯酮底物与亲核试剂进行michael共轭加成，得到了优良的产率(catal lett 152,3338–3346(2022))。

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3、在2018年，kang等人将硝基烯烃和简单α-酮类亲核试剂进行共轭加成，以金属铑的配合物催化，在1mol％的催化剂负载量下得到了高产率，高对映选择性的产物(advancedsynthesis&catalysis,2018,360(6):1094-8.)。

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技术实现思路

1、本发明提供一种不对称催化合成四氘代1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物的方法，所用原料易得，步骤少，工艺简单。

2、本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

3、一种不对称催化合成四氘代1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物的方法，以化合物1和化合物2为原料，配体与金属化合物形成的配合物为催化剂，碱性条件下不对称催化合成四氘代1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物化合物3；

4、反应式如下：

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6、其中，r选自甲基、乙基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、2-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基；所述配体为吡啶咪唑啉化合物：

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8、所述金属化合物为三氟甲磺酸镍；所述催化剂由金属三氟甲磺酸镍和手性配体吡啶咪唑啉原位络合得到，所述金属三氟甲磺酸镍的用量是1-(n-甲基咪唑)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮摩尔量的5-40％，优选20％。

9、所述手性配体吡啶咪唑啉的用量是1-(n-甲基咪唑)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮摩尔量的5-20％，优选10％。

10、所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、二丁胺、n,n-二甲基甲胺、哌啶、n-甲基吗啉、2,2,6,6-四甲基哌啶、n,n-二异丙基胺、吡啶、二环己基甲胺中的至少一种，优选三乙胺。所述碱的用量是1-(n-甲基咪唑)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮摩尔量的50％。

11、所述溶剂选自甲苯、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、重水中的至少一种。优选1,4-二氧六环、重水。

12、本发明的有益效果是：

13、本发明利用手性配体-三氟甲磺酸镍配合物催化1-(n-甲基咪唑)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮与硝基甲烷在重水参与下的不对称michael反应，以高收率、高对映选择性、高氘代率的实现四氘代1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物的一步构建，底物普适性好。

14、本发明是提供一种不对称催化合成四氘代1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物的新方法。本发明的产物易与催化剂以及原料分离；催化体系具有操作简单、反应条件温和、无需排除空气和湿气、产物纯化方便等优点，具有较大的应用前景。

技术特征：

1.一种不对称催化合成1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物的方法，以化合物1和化合物2为原料，配体与金属化合物形成的配合物为催化剂，碱性条件下不对称催化合成1-(n-甲基咪唑)-4-硝基-3-苯基丁-1-酮衍生物化合物3；反应式如下：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述金属化合物为三氟甲磺酸镍。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述催化剂由金属三氟甲磺酸镍和手性配体吡啶咪唑啉原位络合得到。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述金属三氟甲磺酸镍的用量是1-(n-甲基咪唑)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮摩尔量的5-40％。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述手性配体吡啶咪唑啉的用量是1-(n-甲基咪唑)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮摩尔量的5-20％。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、二丁胺、n,n-二甲基甲胺、哌啶、n-甲基吗啉、2,2,6,6-四甲基哌啶、n,n-二异丙基胺、吡啶、二环己基甲胺中的至少一种。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述碱为三乙胺。

8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于：所述碱的用量是1-(n-甲基咪唑)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮摩尔量的5％。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应溶剂选自甲苯、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、重水中的至少一种。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述溶剂为1,4-二氧六环或重水。

技术总结
本发明提供一种不对称催化合成四氘代1‑（N‑甲基咪唑）‑4‑硝基‑3‑苯基丁‑1‑酮衍生物的方法。本发明利用手性配体‑三氟甲磺酸镍配合物催化1‑（N‑甲基咪唑）‑3‑苯基丙基‑2‑烯‑1‑酮与硝基甲烷的不对称Michael反应，以高收率，高对映选择性，高氘代率的实现率、高对映选择性的实现1‑（N‑甲基咪唑）‑4‑硝基‑3‑苯基丁‑1‑酮衍生物的一步构建，底物普适性好。本发明的产物易与催化剂以及原料分离;催化体系具有操作简单、无需排除空气和湿气、产物纯化方便等优点，具有较大的应用前景。

技术研发人员：周辉,周峻羽,周静,张东,梁国娟
受保护的技术使用者：重庆医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17