一种喹唑啉衍生物的制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法。

背景技术：

1、her受体家族 (human epidermal growth factor receptor)为人体表皮生长因子受体家族，包含her1(egfr)，her2，her3和her4四个亚成员。体内外试验及临床研究表明her家族受体为抗肿瘤治疗重要靶点，靶向her疗法是最早也是应用最多的肿瘤靶向治疗手段之一。目前已有gefitinib(吉非替尼)、afatinib(阿法替尼)、dacomitinib(达克替尼)、herceptin(赫赛汀)抗体等数十个靶向her家族药物上市或者处于临床研究，包括egfr选择性抑制剂和多靶点的pan-her抑制剂。

2、目前egfr-tkis耐药严重影响患者的治疗及预后，her受体能够形成异源二聚体，egfr/her2是her受体家族异源二聚体主要的组成部分，her2信号异常和突变也是导致egfr抑制剂耐药的第二大关键因素。egfr/her2基因异常通常表现为her受体的突变或过表达，由于基因突变或者扩增导致her受体异常激活会导致下游信号通路持续和过度激活，与多种肿瘤如非小细胞肺癌，乳腺癌，胃癌，食管癌，结直肠癌以及头颈癌等的发生发展，恶性程度，转移等密切相关。因靶点和化合物结构特征，已上市和临床在研药物还存在各方面不足。

3、针对亟待解决的临床应用需求及市场空白的状况，目前开发了新型的不可逆pan-her抑制剂，中国专利cn111630046b报道了式i所示化合物或者其异构体或者其药学上可接受的盐。式i所示化合物的体内外药效学试验表明，其对her1、her2、her4以及egfrl858r突变、t790m单点突变、l858r&t790m双突变等酶具有显著的抑制活性；对egfr/her2基因异常及携带egfr exon20ins突变的非小细胞肺癌细胞株及其他egfr/her2exon20ins突变细胞株的体外增殖具有显著抑制活性，另外，对人癌细胞株(食管癌细胞oe21/胃癌细胞nci-n87)皮下异种移植瘤模型和人源肿瘤(非小细胞肺癌lu0387)皮下异种移植模型具有显著抗肿瘤作用，甚至可使瘤块完全消失(cr)，可以克服egfr/her异源二聚体的生成，突变或旁路信号通道而产生的耐药问题，药效稳定且确切。同时，该pan-her抑制剂具有良好的激酶选择性，脱靶风险低；心血管副作用和药物相互作用风险低。

4、

5、中国专利cn111630046b公开了式i化合物的制备方法，共8步反应，涉及氢化然后成嘧啶环，多次脱保护、更换保护基、酰化得游离碱。申请人在开发所述式i pan-her抑制剂的过程中发现，cn111630046b式i化合物制备方法存在步骤长、操作复杂、总收率低、成本高的缺点，不适合工业化生产。为制备式i化合物，中国专利cn111763215b选择采用三氟乙酸脱boc后将反应液浓缩直接进行下一步反应，后续采用丙烯酰氯直接酰化得到具有含氮杂环结构的化合物，该方法存在杂质蓄积的问题，产生了较多加成副产物，无法通过简单的结晶纯化，而需柱层析纯化，对纯化要求高。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供收率高、成本低、操作简单且适合工业化生产的喹唑啉衍生物的制备方法。

2、本发明提供了式i喹唑啉衍生物的制备方法，

3、

4、包括步骤：

5、（1）化合物m1和化合物sm3在钯催化剂下反应制备化合物m2，

6、；

7、（2）化合物m2在酸性条件下脱boc制备化合物m3的盐，

8、；

9、（3）化合物m3的盐与3-氯丙酰氯进行酰化反应，再脱去氯化氢，

10、。

11、优选地，所述化合物m1通过以下步骤制备得到：

12、①化合物sm1与socl2在dmf催化下反应，

13、；

14、②再与化合物sm2反应制备化合物m1，所述反应的溶剂为四氢呋喃和/或乙腈，进一步优选乙腈，

15、。

16、优选地，所述化合物sm1与socl2的质量比为1：（4~7），进一步优选1:6.5或1:4.1；

17、化合物sm1与dmf的摩尔比为（1.8~2.2）：1，进一步优选2:1。

18、优选地，所述与socl2反应的温度为70~80℃，时间为4h以上，进一步优选6h或者8h。

19、优选地，所述与化合物sm2反应温度为40~50℃，反应时间为1~3h，进一步优选2h或者3h。

20、优选地，所述化合物sm1与化合物sm2的摩尔比为1：（1~1.1），进一步优选1:1.05。

21、优选地，所述步骤（1）中钯催化剂为t-buxphos-pd-g3或ruphos-pd-g3，进一步优选t-buxphos-pd-g3。

22、优选地，所述步骤（1）中反应还使用了碱，所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠中的一种或两种以上，进一步优选叔丁醇钠。

23、优选地，所述步骤（1）中所述化合物m1与碱摩尔比为1：（3.5～4.5），进一步优选1：3.5；

24、化合物 m1和化合物sm3的摩尔比为1：（1.5～2.5），进一步优选1：2.0；

25、化合物m1和钯催化剂的摩尔比为1：（0.05～0.15），进一步优选1：0.1或者1:0.15。

26、优选地，所述步骤（1）中反应温度为60～100℃，进一步优选60～70℃，反应时间为5-8h，进一步优选5h或8h。

27、优选地，所述步骤（1）中反应溶剂选自dmf、甲苯、1，4-二氧六环、dma中的一种或两种以上，进一步优选1，4-二氧六环。

28、优选地，所述步骤（1）中反应得到的粗品采用乙醇回流打浆制备化合物m2。

29、所述步骤（2）中脱boc为有机合成领域的常规反应，凡是本领域可实现boc基团脱除的方法均可适用于本发明。

30、优选地，所述脱boc采用1，4-二氧六环氯化氢溶液；脱boc后过滤、乙醇打浆、过滤干燥得到化合物m3的盐。

31、优选地，所述步骤（3）中酰化反应之前将化合物m3的盐在碱性条件下形成游离碱。

32、优选地，所述步骤（3）中反应酰化反应还使用了碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或两种以上，进一步优选碳酸钾；

33、进一步优选地，所述化合物m3的盐、3-氯丙酰氯和碱的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~1.5）。

34、优选地，所述步骤（3）中酰化反应的溶剂为有机溶剂和水，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上，进一步优选四氢呋喃；

35、所述有机溶剂与水的体积比为5:1～2:1，进一步优选5:1。

36、优选地，所述步骤（3）中酰化反应温度为0～10℃，酰化反应时间为10-30min。

37、优选地，所述步骤（3）中脱去氯化氢还使用了碱，所述碱选自氢氧化钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或两种以上，进一步优选三乙胺；

38、进一步优选地，所述化合物m3的盐与碱的摩尔比为1：（5~7）。

39、优选地，所述步骤（3）中酰化反应结束后不处理直接进行脱氯化氢。

40、优选地，所述步骤（3）中脱去氯化氢的温度为25～80℃，进一步优选60～65℃，时间为24~30h，进一步优选24h或30h。

41、优选地，所述步骤（3）中脱去氯化氢结束后加入水，降温至15-25℃析晶。

42、本发明还提供了式ⅱ喹唑啉衍生物的制备方法，

43、

44、包括步骤：

45、根据上述的制备方法制备得到式i喹唑啉衍生物，再与马来酸反应。

46、优选地，所述步骤反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上，进一步优选乙醇；所述式i喹唑啉衍生物与溶剂的比例为1g：（3~5）ml。

47、优选地，所述反应温度为40~70℃，进一步优选40~50℃或者60~70℃，反应时间为2~3h，进一步优选2h。

48、本发明的有益效果如下：

49、本发明步骤简单、易于操作、质量可控、纯度高、易纯化、总收率高、成本低、适于工业化生产，具有较大的应用价值。

50、本发明制备式i喹唑啉衍生物总收率43.5%以上，每个步骤制备的产物纯度经hplc测得89.9%以上，产物式i喹唑啉衍生物的纯度经hplc测得96.5%以上，制备式i喹唑啉衍生物成本约为105元/g~155元/g（生产成本=生产总成本除以最终产物重量）。

51、本发明制备式ⅱ喹唑啉衍生物总收率35.8%以上，式ⅱ喹唑啉衍生物的纯度经hplc测得98.4%以上，制备式ⅱ喹唑啉衍生物成本约为122元/g~182元/g（生产成本=生产总成本除以最终产物重量）。