本发明涉及一种合成fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的方法。fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)是一种用于合成多肽药物的原料。
背景技术:
1、单一手性构型的a-甲基氨基酸是重要的多肽药物原料,由于它们的代谢稳定性和结构刚性经常被引入到环肽类药物中用以修饰肽链结构,来降低构象自由度,进而改变其生物学特性。单一手性构型的fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成技术已有文献报道:如:(1)文献药物化学杂志 (j. med. chem. 2008, 51, p6371–6380) ya-qiu long等人用溴乙酸叔丁酯为亲电试剂,以二异丙基胺基锂(lda)为碱,在-78℃,对cbz-(2r,4s)-2-苯基-4-甲基恶唑烷酮进行烷基化反应,得到cbz-(2r,4s)-4-二取代恶唑烷酮,然后通过数步合成得到了手性纯的fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)。(2)文献计算机辅助分子设计杂志 (journal of computer-aided molecular design, 2013, 27, p31–43) davidzanuy等人用3-溴烯丙酸叔丁酯为亲电试剂,以双(三甲基硅烷基)氨基锂(lihmds)为碱,在-78℃下,对cbz-(2r,4s)-2-苯基-4-甲基恶唑烷酮进行烷基化反应,得到cbz-(2r,4s)-4-二取代恶唑烷酮,然后通过数步合成得到了手性纯的fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)。这两种方法都是在深低温条件下,用有机强碱二异丙基胺基锂(lda)或双(三甲基硅烷基)氨基锂(lihmds)。反应条件苛刻,操作繁琐,收率低,不适合工业化生产。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,主要解决现有合成存在的条件苛刻,操作繁琐,收率低,不适合工业化生产的技术问题。
2、本发明的思路是以a-甲基-l-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料,先根据文献四面体不对称(tetrahedron asymmetry, 2008, 19, 247 - 257)制备cbz-(s)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b,然后经过wittig反应、选择性水解和氢化,最后上fmoc保护制备fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法。
3、本发明的技术方案为:一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,包括以下步骤:
4、(1)cbz-(s)-a-甲基丝氨酸甲酯的制备
5、在二氯甲烷中加入(s)-a-甲基-l-丝氨酸甲酯盐酸盐,然后加入物质的量为(s)-a-甲基-l-丝氨酸甲酯盐酸盐2.2~2.5倍之间的三乙胺,以及0.95~0.98倍的cbz-osu,室温下反应6小时,反应结束后,反应液分别用盐酸、食盐水洗涤后浓缩得到cbz-(s)-a-甲基丝氨酸甲酯a;
6、(2)氧化
7、在二氯甲烷中加入cbz-(s)-a-甲基丝氨酸甲酯a,4a分子筛,氧化剂氯铬酸吡啶盐(pcc),反应2小时,补加氧化剂氯铬酸吡啶盐(pcc)继续反应至完全,反应混合物用垫硅胶的抽滤漏斗过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,滤液浓缩得到cbz-(s)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b;
8、(3)wittig反应
9、在二氯甲烷中加入cbz-(s)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b,(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基,反应结束后,浓缩,加入异丙醚搅拌后过滤,滤饼用异丙醚洗涤,滤液浓缩得到化合物c;
10、(4)选择性水解
11、在甲醇中加入化合物c,在冰浴下滴加氢氧化锂水溶液,滴加完毕后,控制温度5-10℃反应至无原料,反应液用3n的盐酸调节ph值至9,室温下减压蒸发除掉甲醇。剩余水相用甲基叔丁基醚洗涤,调节ph值2-3,乙酸乙酯萃取两次,合并的有机相用食盐水洗涤后浓缩,并用异丙醚结晶得到化合物d;(5)氢化
12、在甲醇中加入化合物d和10%的钯炭,氢化反应至无原料,反应液过滤,滤液浓缩,并用甲叔醚结晶得到a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)e;
13、(6)fmoc保护
14、在水中加入a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)e,用无机碱调节ph值搅拌至溶解,加入有机溶剂和0.95-0.98当量的fmoc-osu,用无机碱调节ph在9~11,室温下,反应至无原料,反应液过滤。滤液用混合溶剂洗涤杂质,然后用酸调节ph值3-4,乙酸乙酯萃取两次,合并的有机相用食盐水洗涤后浓缩掉溶剂,得到fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)。
15、反应式如下:
16、。
17、上述反应中,步骤(4)优选的氢氧化锂水溶液浓度是2.0~2.5 m。步骤(6)用无机碱调节ph值优选9.5~10.5,无机碱是氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾的一种,优选碳酸钠。fmoc-osu的当量优选是a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的0.96-0.98倍。所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或丙酮中的一种。优选溶剂为丙酮,所述的酸为盐酸。所述的混合溶剂为乙酸乙酯和正己烷(v/v = 1 : 5)。
18、本发明的有益效果:本发明以a-甲基-l-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料经过氧化,wittig反应、水解和氢化,最后上fmoc保护合成fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)。此方法反应条件温和,方法简洁,高效,且质量产率较高,经济有效,适于工业大生产。
1.一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,其特征是:包括下步骤:
2. 根据权利要求1所述的一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,其特征是:步骤(2)氢氧化锂水溶液的浓度是2.2~2.5 m。
3.根据权利要求1所述的一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,其特征是:步骤(4)所述第一步用无机碱调节ph值控制在9.5~10.5,无机碱是氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾的一种,所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或丙酮中的一种,所述混合溶剂乙酸乙酯和正己烷,所述的酸为盐酸。
4.根据权利要求3所述的一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,其特征是:所述无机碱是碳酸钠。
5.根据权利要求3所述的一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,其特征是:所述有机溶剂是丙酮。
6.根据权利要求1所述的一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,其特征是:步骤(4)fmoc-osu的用量是a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)e物质的量的0.96~0.98倍。
7. 根据权利要求3所述的一种fmoc-a-甲基-l-谷氨酸(5-叔丁酯)的合成方法,其特征是:所述混合溶剂乙酸乙酯和正己烷的体积比1 : 5。