一种BTK抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用与流程

本发明涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在btk相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。

背景技术：

1、布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(btk,bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶tec家族的成员，是b细胞抗原受体(bcr)信号通路中的关键调节因子，分布在淋巴系统、造血及血液系统中。btk突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活，会导致x连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(nhl)与许多b细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病(cll)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大b细胞淋巴瘤。由于主要在b细胞和髓细胞中表达，btk是一种靶向性和安全性较好的靶点。

2、protac(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和e3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在protac分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使protac技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。

技术实现思路

1、本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全的btk抑制剂，用于治疗与btk相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。

2、本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解btk的btk抑制剂与e3泛素连接酶的protac化合物，用于治疗与btk相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。

3、本发明涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

4、b-l-k   (i)；

5、l选自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

6、ak1、ak2、ak3、ak4和ak5各自独立的选自ch2、o或者键；

7、cy1、cy2、cy3和cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo(氧代，＝o)、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

8、cy1、cy2、cy3和cy4不能同时为键；

9、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5为o时，不能直接与b连接；

10、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5不为键时，互相不能直接连接；

11、当cy1、cy2、cy3和cy4中有3个都为键时，ak1、ak2、ak3、ak4和ak5中至少有一个选自ch2并与b相连接；

12、当ak1、cy1、ak2、cy2、ak3、cy3、ak4、cy4、ak5有4个及以上不为键时，cy1、cy2、cy3和cy4中至少有一个不为哌啶、哌嗪、嘧啶或吡啶；

13、b选自b1-w1-b2-b3-b4-；

14、b1选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基进一步任选被0至4个rb1所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

15、w1选自-o-、-s-、-nh-、-nhco-或-conh-；

16、b2选自6元杂芳环或苯基，所述的杂芳环或苯基任选进一步任选被0至4个rb2所取代，所述的杂芳环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

17、b3选自8-10元杂并环，所述的杂并环任选进一步任选被0至4个rb3所取代，所述的杂并环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

18、b4选自5-6元饱和杂环，所述的饱和杂环任选进一步任选被0至4个rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自o、s、n的杂原子；

19、rb1、rb2、rb3或rb4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述的烷基和烷氧基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

20、k选自

21、rk2选自ch2、c＝o、s＝o、so2；

22、rk1、rk3或rk4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基；

23、rk5选自c＝o或p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。

24、其中可以理解的是，本发明的ak1、ak2、ak3、ak4和ak5、以及cy1、cy2、cy3和cy4、以及b2、b3和b4各自独立的为取代基时，其为亚基。

25、本发明的一些实施方案涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

26、l选自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

27、ak1、ak2、ak3、ak4和ak5各自独立的选自ch2、o或者键；cy1、cy2、cy3和cy4各自独立的选自3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8杂环、9元杂环、10元杂环、11元杂环、12杂环、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、9元环烷基、10元环烷基、11元环烷基、12元环烷基、6至10元芳基或键，优选键、4元杂单环、5元杂单环、6元杂单环、7元杂单环、5元杂并环、6元杂并环、7元杂并环、8元杂并环、9元杂并环、10元杂并环、6元杂螺环、7元杂螺环、8元杂螺环、9元杂螺环、10元杂螺环、11元杂螺环、12元杂螺环、7元杂桥环、8元杂桥环、9元杂桥环、10元杂桥环、4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元单环烷基、5元并环烷基、6元并环烷基、7元并环烷基、8元并环烷基、9元并环烷基、10元并环烷基、6元螺环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、11元螺环烷基、12元螺环烷基、7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1、2、3或4个选自o、s、n的杂原子；

28、cy1、cy2、cy3和cy4不能同时为键；

29、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5为o时，不能直接与b连接；

30、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5不为键时，互相不能直接连接；

31、当cy1、cy2、cy3和cy4中有3个都为键时，ak1、ak2、ak3、ak4和ak5中至少有一个选自ch2并与b相连接；

32、当ak1、cy1、ak2、cy2、ak3、cy3、ak4、cy4、ak5有4个及以上不为键时，cy1、cy2、cy3和cy4中至少有一个不为哌啶、哌嗪、嘧啶或吡啶；

33、b选自b1-w1-b2-b3-b4-；

34、b1选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个rb1所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自o、s、n的杂原子；

35、w1选自-o-、-nhco-或-conh-；

36、b2选自6元杂芳环或苯基，优选苯基或吡啶基，所述的杂芳环、苯基或吡啶基进一步任选被0、1、2、3或4个rb2所取代，所述的杂芳环含有1、2、3或4个选自o、s、n的杂原子；

37、b3选自8元杂并环、9元杂并环或10元杂并环，优选取代或未取代的咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶，当被取代时，杂并环、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并四氢嘧啶、吡唑并四氢嘧啶任选进一步任选被0、1、2、3或4个rb3所取代，所述的杂并环含有1、2、3或4个选自o、s、n的杂原子；

38、b4选自5元饱和杂环或6元饱和杂环，优选取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶或哌嗪，所述的杂环、氮杂环戊基、哌啶或哌嗪任选进一步任选被0、1、2、3或4个rb4所取代，所述的饱和杂环含有1至2个选自o、s、n的杂原子；

39、k选自

40、或者k可以选自

41、或者k可以选自

42、或者k可以选自

43、或者k可以选自

44、rk2选自ch2、c＝o、s＝o、so2；

45、rk1、rk3或rk4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基；

46、rk5选自c＝o或

47、p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。

48、根据本发明的一些实施方案，其中，

49、l选自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

50、ak1、ak2、ak3、ak4和ak5各自独立的选自ch2、o或者键；

51、cy1、cy2、cy3和cy4各自独立的选自3至12元杂环、3至12元环烷基、6至10元芳基或键，所述杂环、环烷基或芳基任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子。

52、根据本发明的一些实施方案，其中，ak2、ak3和ak4为键；ak1和ak5各自独立的选自ch2、o或者键。

53、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

54、l选自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

55、ak1、ak2、ak3、ak4和ak5各自独立的选自ch2、o或者键；

56、cy1、cy2、cy3和cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶基、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺哌啶基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、氮杂环己基螺哌啶基、优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、环已基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、或当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

57、cy1、cy2、cy3和cy4不能同时为键；

58、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5为o时，不能直接与b连接；

59、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5不为键时，互相不能直接连接；

60、当cy1、cy2、cy3和cy4中有3个都为键时，ak1、ak2、ak3、ak4和ak5中至少有一个选自ch2并与b相连接；

61、当ak1、cy1、ak2、cy2、ak3、cy3、ak4、cy4、ak5有4个及以上不为键时，cy1、cy2、cy3和cy4中至少有一个不为哌啶基、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基；

62、b选自优选

63、或者b可以选自

64、或者b可以选自

65、rb1、rb2、rb3或rb4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

66、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；

67、k选自优选

68、或者k可以选自

69、或者k可以选自

70、或者k可以选自

71、或者k可以选自

72、rk2选自ch2或c＝o；

73、rk1、rk3或rk4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2；

74、p1或p2各自独立的选自0、1或2。

75、本发明的一些实施方案涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

76、l选自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

77、ak1、ak2、ak3、ak4和ak5各自独立的选自ch2、o或者键；

78、cy1、cy2、cy3和cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶基、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺哌啶基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、氮杂环己基螺哌啶基、优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、环已基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、或当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

79、cy1、cy2、cy3和cy4不能同时为键；

80、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5为o时，不能直接与b连接；

81、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5不为键时，互相不能直接连接；

82、当cy1、cy2、cy3和cy4中有3个都为键时，ak1、ak2、ak3、ak4和ak5中至少有一个选自ch2并与b相连接；

83、当ak1、cy1、ak2、cy2、ak3、cy3、ak4、cy4、ak5有4个及以上不为键时，cy1、cy2、cy3和cy4中至少有一个不为哌啶基、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基；

84、b选自优选

85、或者b可以选自

86、或者b可以选自

87、rb1、rb2、rb3或rb4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

88、n1、n2、n3、n4各自独立的选自0、1、2、3或4；

89、k选自优选

90、或者k可以选自

91、或者k可以选自

92、或者k可以选自

93、

94、或者k可以选自

95、rk2选自ch2或c＝o；

96、rk1、rk3或rk4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2；

97、p1或p2各自独立的选自0、1或2。

98、本发明的一些实施方案涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

99、l选自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

100、ak1、ak2、ak3、ak4和ak5各自独立的选自ch2、o或者键；

101、cy1、cy2、cy3和cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶基、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺哌啶基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、氮杂环己基螺哌啶基、优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、环已基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、或当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

102、cy1、cy2、cy3和cy4不能同时为键；

103、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5为o时，不能直接与b连接；

104、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5不为键时，互相不能直接连接；

105、当cy1、cy2、cy3和cy4中有3个都为键时，ak1、ak2、ak3、ak4和ak5中至少有一个选自ch2并与b相连接；

106、当ak1、cy1、ak2、cy2、ak3、cy3、ak4、cy4、ak5有4个及以上不为键时，cy1、cy2、cy3和cy4中至少有一个不为哌啶基、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基；

107、b选自优选

108、或者b可以选自

109、或者b可以选自

110、rb1、rb2、rb3或rb4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

111、n5、n6、n7、n8各自独立的选自0、1、2、3或4；

112、k选自优选

113、或者k可以选自或者k可以选自

114、或者k可以选自

115、或者k可以选自

116、rk2选自ch2或c＝o；

117、rk1、rk3或rk4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2；

118、p1或p2各自独立的选自0、1或2。

119、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

120、l选自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

121、ak1、ak2、ak3、ak4和ak5各自独立的选自ch2、o或者键；

122、cy1、cy2、cy3和cy4各自独立的选自取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶基、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺哌啶基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、氮杂环己基螺哌啶基、优选取代或未取代的键、苯基、萘基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、四氮唑基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶基、环已基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺哌啶基、氮杂环戊基螺哌啶基、或当被取代时，任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；

123、cy1、cy2、cy3和cy4不能同时为键；

124、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5为o时，不能直接与b连接；

125、ak1、ak2、ak3、ak4或ak5不为键时，互相不能直接连接；

126、当cy1、cy2、cy3和cy4中有3个都为键时，ak1、ak2、ak3、ak4和ak5中至少有一个选自ch2并与b相连接；

127、当ak1、cy1、ak2、cy2、ak3、cy3、ak4、cy4、ak5有4个及以上不为键时，cy1、cy2、cy3和cy4中至少有一个不为哌啶基、哌嗪基、嘧啶基或吡啶基；

128、b选自优选

129、或者b可以选自

130、或者b可以选自

131、rb1、rb2、rb3或rb4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

132、n9、n10、n11、n12各自独立的选自0、1、2、3或4；

133、k选自优选

134、或者k可以选自

135、或者k可以选自

136、或者k可以选自

137、或者k可以选自rk2选自ch2或c＝o；

138、rk1、rk3或rk4各自独立的选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2；

139、p1或p2各自独立的选自0、1或2。

140、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

141、l选自

142、或者l可以选自

143、或者l可以选自

144、l左边与b连接，l右边与k连接；

145、b选自

146、

147、或者b可以选自

148、

149、rb4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

150、n4、n8、n12各自独立的选自0、1、2、3或4，

151、或者b可以选自

152、k选自

153、或者k可以选自

154、rk1选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2，

155、p1选自0、1或2，

156、或者k可以选自

157、或者k可以选自

158、或者k可以选自

159、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

160、l选自

161、

162、或者l可以选自

163、或者l可以选自

164、l左边与b连接，l右边与k连接；

165、b选自

166、或者b可以选自

167、rb4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代，

168、n4、n8、n12各自独立的选自0、1、2、3或4，

169、或者b可以选自

170、k可以选自

171、

172、或者k可以选自

173、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

174、l选自

175、或者l可以选自

176、

177、或者l可以选自

178、l左边与b连接，l右边与k连接；

179、b选自

180、

181、或者b可以选自

182、rb4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基，所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代，

183、n4、n8、n12各自独立的选自0、1、2、3或4，

184、或者b可以选自

185、k选自

186、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

187、l选自

188、

189、或者l可以选自

190、或者l可以选自

191、l左边与b连接，l右边与k连接；

192、b选自

193、

194、或者b可以选自

195、rb4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

196、n4选自0、1、2、3或4，

197、或者b可以选自

198、k选自

199、或者k可以选自

200、rk1选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2，

201、p1选自0、1或2，

202、或者k可以选自

203、或者k可以选自

204、或者k可以选自

205、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

206、l选自

207、

208、或者l可以选自

209、或者l可以选自

210、l左边与b连接，l右边与k连接；

211、b选自

212、

213、或者b可以选自

214、rb4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

215、n4选自0、1、2、3或4；

216、或者b可以选自

217、k选自

218、或者k可以选自

219、rk1选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2，

220、p1选自0、1或2，

221、或者k可以选自

222、或者k可以选自

223、

224、或者k可以选自

225、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

226、l选自

227、或者l可以选自

228、或者l可以选自

229、l左边与b连接，l右边与k连接；

230、b选自或者b可以选自

231、rb4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代；

232、n8选自0、1、2、3或4；

233、或者b可以选自

234、k选自

235、或者k可以选自

236、rk1选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2，

237、p1选自0、1或2，

238、或者k可以选自

239、或者k可以选自

240、或者k可以选自

241、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中

242、l选自

243、或者l可以选自

244、或者l可以选自

245、l左边与b连接，l右边与k连接；

246、b选自或者b可以选自

247、rb4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、甲基或甲氧基；所述的甲基、甲氧基、烷基和烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、conh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4选自h、f、cl、br、i的取代基所取代，

248、n12选自0、1、2、3或4；

249、或者b可以选自

250、k选自

251、或者k可以选自

252、rk1选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cooh、c1-4烷基或c1-4烷氧基，优选h、f、cl、br、i、oh或nh2，

253、p1选自0、1或2，

254、或者k可以选自

255、或者k可以选自

256、或者k可以选自

257、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(ia)或(ib)所示的化合物，

258、b-cy1-cy2-k  (ia)

259、b-cy1-cy2-cy3-k  (ib)

260、b选自

261、cy1、cy2、cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：4至6元含氮杂单环、5至10元含氮杂并环、6至10元含氮杂螺环、4至6元单环烷基或苯基，所述苯基、环烷基、杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环或杂螺环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

262、或者cy1、cy2、cy3可以各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选进一步被0至4个选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、oxo、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

263、k选自

264、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(ia)或(ib)所示的化合物，

265、b选自

266、cy1、cy2、cy3各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：

267、

268、k选自优选

269、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：

270、

271、

272、

273、

274、

275、

276、

277、本发明的一些实施例涉及一种通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。

278、本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

279、本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与btk活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

280、本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解btk相关疾病的药物中的应用。

281、本发明涉及的本发明述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，所述的疾病选自肿瘤或自身免疫疾病。

282、本发明涉及的本发明述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤，自身免疫疾病选自内风湿关节炎或银屑病。

283、合成方法一：

284、

285、通式(z-1)与通式(z-2)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(z-3)，如果通式(z-3)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(ii)即通式(i)，更长链的制备，可以重复按照上面第一步方法及脱氨基保护基制备得到；

286、r4-cy1-r5(z-2-1)+r6-cy2-r7(z-2-2)→r4-cy1-ak2-cy2-r7(z-2-3)，

287、通式(z-2-1)与通式(z-2-2)反应可以通过亲核取代反应、偶联反应或者还原胺化得到通式(z-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

288、如果(z-2-1)反应位有氨基保护基，脱除保护基后与通式(z-2-2)反应可以通过亲核取代反应或者偶联反应或者还原胺化得到通式(z-2-3)，更长链的制备，可以重复按照上面方法制备得到；

289、或者通式(z-1)与通式(z-2-1)通过亲核取代反应、偶联反应或者还原胺化反应(可以通过通式(z-2-3)制备方法增加链的长度)得到得到对应通式(ii)即通式(i)，其中l链的长度可以通过通式(z-2-3)的制备方法制备。

290、合成方法二：

291、

292、如果通式(z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(z-5)，通式(z-5)与通式(z-1)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(ii)即通式(i)；

293、合成方法三：

294、部分链l可以先于通式(z-1)发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链l的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(z-2-3)制备)，以此类推至得到通式(z-3)，通式(z-3)与通式(z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(ii)即通式(i)；

295、合成方法四：

296、或者部分链l可以先于通式(z-4)发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链l的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(z-2-3)制备)，以此类推至得到通式(z-5)，通式(z-5)与通式(z-1)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(ii)即通式(i)；

297、合成方法五：

298、oh-b4-h(z-7)→oh-b4-l-r2(z-8)→ots-b4-l-r2(z-9)+b1-w1-b2-b3-h(z-10)→b-l-r2(z-3)

299、通式(z-7)与通式(z-2)发生亲核取代反应或者偶联反应得到通式(z-8)

300、或者通式(z-7)与部分链l发生亲核取代反应或者偶联反应，然后再与链l的其它部分发生亲核取代反应或者偶联反应(合成方法见通式(z-2-3)的制备)，得到通式(z-8)，通式(z-8)与对甲苯磺酰氯反应得到通式(z-9)，通式(z-9)与通式(z-10)发生亲核取代反应或者偶联反应得到通式(z-3)；

301、合成方法六：

302、

303、通式(z-1)与通式(z-2-1)通过还原胺化反应得到对应通式(z-11)，如果通式(z-11)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(z-2-2)通过还原胺化反应得到通式(z-12)，如果通式(z-12)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(z-4)通过亲核取代反应得到通式(z-13)，即通式(i)。

304、合成方法七：

305、

306、通式(z-14)与甲基磺酰氯反应得到通式(z-15)，通式(z-15)与通式(z-10)发生亲核取代反应得到通式(z-16)，如果通式(z-16)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(z-2-1)通过还原胺化得到对应通式(z-11)，如果通式(z-11)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(z-2-2)通过还原胺化反应得到通式(z-12)，如果通式(z-12)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(z-4)通过亲核取代反应得到通式(z-13)，即通式(i)。

307、通式(z-1)合成方法见j.med.chem.2015,58,9625-9638；

308、通式(z-4)合成方法见wo2017197056；

309、r1选自(＝o)、-cho、f、cl、br、i、otf；

310、r2选自h、(＝o)、-cho、f、cl、br、i或氨基保护基，优选boc；

311、r3选自nh2、f、cl、br、i、otf、oh；

312、r4、r5、r6、r7各自独立的选自h、(＝o)、-cho、h、f、cl、br、i、otf或氨基保护基。

313、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义：

314、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

315、“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自f、cl、br、i、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、c1-6烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。

316、“烷氧基”是指-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自f、cl、br、i、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。

317、“杂环基”或”杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自n、o或s的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自f、cl、br、i、＝o、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

318、“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自n、o或s(＝o)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：

319、当被取代时，取代基可以为1至5个选自f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。ra与rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的螺环，其定义与本定义一致。

320、“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自n、s(＝o)n或o的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：

321、

322、当被取代时，取代基可以为1至5个选自f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。ra与rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的并环，其定义与本定义一致。

323、“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自n、s(＝o)n或o杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括

324、

325、和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。ra与rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的桥环，其定义与本定义一致。

326、“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂单环，其定义与本定义一致。

327、“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环，其定义与本定义一致。

328、“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环，其定义与本定义一致。

329、“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环，其定义与本定义一致。

330、“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自n、o或s(＝o)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含当被取代时，取代基可以为1至5个选自f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。ra与rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基或杂芳环，其定义与本定义一致。

331、“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

332、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

333、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

334、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

335、“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

336、“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

337、“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

338、“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

339、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

340、“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

341、“dc50”是指降解50％蛋白时的剂量。