一种艾地骨化醇杂质的合成方法与流程

本发明涉及有药物机化学合成领域，具体涉及一种艾地骨化醇杂质的合成方法。

背景技术：

1、日本厚生省于2011年1月21日批准骨质疏松症治疗药物——艾地骨化醇软胶囊上市，其有效物质艾地骨化醇是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素d3衍生物。一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的ⅲ期临床数据显示，艾地骨化醇疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似，具有较好的应用前景。

2、杂质的研究是药物研发过程中的一项重要内容，直接关系到药物的质量控制以及用药安全性，通过控制药物产品中的杂质，可以保证产品的质量和安全性。艾地骨化醇杂质是指在艾地骨化醇的生产过程中带入的起始物料、中间体、副反应产物、原料残留衍生杂质以及降解产物等。

3、在日本官方药监局pmda(pharmaceuticals and medical devices agency,“独立行政法人医药品医疗器械综合机构”)中公布的艾地骨化醇注册文件(if文件第9版)第5页，将速甾醇杂质((1r,2r,3r,6e)-2-(3-hydroxypropyloxy)-9,10-secocholesta-5(10),6,8(9)-triene-1,3,25-triol)列为了艾地骨化醇的杂质。具体是在医療用医薬品添付文書等情報検索|独立行政法人医薬品医療機器総合機構(pmda.go.jp)，搜索输入艾地骨化醇日语名字：エルデカルシトール，其第9版列出该杂质。此外，专利cn101721708a报道了ed-71制剂，ed-71即中外制药株式会社的原创药艾地骨化醇的研发代号，艾地骨化醇属于维生素d类食物，具有共轭三烯结构，在光照或者加热条件下发生转变，生成杂质。

4、研究药品中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生的前提是得到杂质，因此合成艾地骨化醇速甾醇杂质，对艾地骨化醇原料药及其制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。然而，目前没有类似文献报道速甾醇杂质的制备方法。

5、艾地骨化醇的速甾醇杂质是艾地骨化醇降解杂质，和艾地骨化醇互为异构体，合成难度较大，高温破坏后纯度低又难富集。因此，一种纯度高，收率高，并且方法简单的合成艾地骨化醇杂质具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明为解决上述技术问题，发明人根据多次尝试，获得了一种简单、高效的合成速甾醇杂质的方法，具体如下：

2、一种艾地骨化醇杂质的合成方法，合成路线如下：

3、

4、进一步地，所述艾地骨化醇杂质的合成方法，包括以下步骤：

5、(1)式i的化合物在有机溶剂和氧化剂存在下，氧化生成式ii化合物；

6、(2)式ii化合物在还原剂作用下，还原得到艾地骨化醇杂质。

7、进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中得至少一种。

8、优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷按照体积比1-3:1-3的混合溶剂，最优选为四氢呋喃和二氯甲烷按照体积比1:1的混合溶剂。式i化合物氧化制备式ii中间体，再还原得到最终产物艾地骨化醇杂质，其中难点在于步骤(1)中氧化副反应多，收率和纯度都有待提升。发明人预料不到发现，以上述复配的混合溶剂，配合戴斯马丁试剂，能够同时达到更高的收率以及更高的纯度。发明人曾经尝试，以单一溶剂或者其他复配的溶剂，或者改变氧化体系，都无法同时达到高的收率和纯度，说明催化剂为戴斯马丁试剂，配合复配的溶剂体系，是达成本发明兼顾收率和纯度的关键。

9、更进一步地，步骤(1)中，有机溶剂的体积用量和化合物i的质量之比为10-40ml：1g，优选为20-30ml：1g。

10、进一步地，步骤(1)中，所述氧化剂为戴斯马丁试剂。更进一步地，戴斯马丁试剂用量是式i化合物摩尔量的1-2倍，优选1.3-1.8倍，比如1.3倍，1.4倍，1.5倍，1.6倍，1.7倍。

11、进一步地，步骤(1)中，反应条件是10-30℃，反应时间2-4h。

12、进一步地，步骤(2)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种；还原剂的用量是式i化合物摩尔量的8-12倍。

13、进一步地，步骤(2)中，反应条件是10-30℃，反应时间10-20h。

14、进一步地，步骤(2)之后，还包括提纯的步骤(3)，比如通过柱色谱提纯，流动相为乙腈和水按照体积比1-5:1-5的混合溶剂。

15、本发明的氧化-还原在“一锅”中实现，中间产物ii无需提纯和分离，加入过量还原剂反应即可。本发明方法成功的定向合成了艾地骨化醇的速甾醇杂质，且得到的速甾醇杂质纯度较高，可作为艾地骨化醇有关物质的对照品，用于艾地骨化醇的含量测定、杂质和有关物质的检测，是艾地骨化醇质量控制的必须品。本发明整个制备方法简单、方便，有助于艾地骨化醇的质量提升和控制。

技术特征：

1.一种艾地骨化醇杂质的合成方法， 其特征在于， 合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤：(1)式i的化合物在有机溶剂和氧化剂存在下，氧化生成式ii化合物；(2)式ii化合物在还原剂作用下，还原得到艾地骨化醇杂质。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中得至少一种。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷按照体积比1-3:1-3的混合溶剂，优选为四氢呋喃和二氯甲烷按照体积比1:1的混合溶剂。

5.根据权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，有机溶剂的体积用量和化合物i的质量之比为10-40ml：1g，优选为20-30ml：1g。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化剂为戴斯马丁试剂。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，戴斯马丁试剂用量是式i化合物摩尔量的1-2倍，优选1.3-1.8倍。

8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应条件是10-30℃，反应时间2-4h。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种；还原剂的用量是式i化合物摩尔量的8-12倍。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应条件是10-30℃，反应时间10-20h。

技术总结
本发明涉及一种艾地骨化醇杂质的合成方法，通过氧化‑还原在“一锅”中实现，中间产物无需提纯和分离。本发明方法成功的定向合成了艾地骨化醇的速甾醇杂质，且得到的速甾醇杂质纯度较高，可作为艾地骨化醇有关物质的对照品，用于艾地骨化醇的含量测定、杂质和有关物质的检测，是艾地骨化醇质量控制的必须品。本发明整个制备方法简单、方便，有助于艾地骨化醇的质量提升和控制。

技术研发人员：梁艳,吴瑞,韩建章
受保护的技术使用者：甘肃皓天医药科技有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10