一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法与流程

本发明属于医药合成领域，特别涉及一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法。

背景技术：

1、顺式-双环[3.1.0]己-3-醇是很多原料药合成的重要分子砌块。目前很多处于临床研究的新药都用到该分子砌块，比如吉利德公司治疗丙肝的vedroprevir（gs 9451）、罗氏有限公司的dlk抑制剂(cas: 1799928-09-8)等原料药的合成都用到顺式-双环[3.1.0]己-3-醇。

2、但是目前顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的合成合成路线较少，具体如下：

3、路线一：

4、

5、该路线是以环戊二烯为原料，第一步反应以过氧乙酸，碳酸钠为氧化剂进行环氧化得到6-噁双环[3.1.0]-3-己烯；第二步反应是6-噁双环[3.1.0]-3-己烯在四氢铝锂作用下发生还原开环，得到3-环戊烯-1-醇；第三步反应是3-环戊烯-1-醇与二碘甲烷、二乙基锌发生simmons-smith环丙烷化反应生成最终产物顺式-双环[3.1.0]己-3-醇。

6、该路线专利wo2003051887报道的第一步反应是用过氧乙酸做氧化剂进行环氧化，收率不高，只有65%，且大规模使用过氧乙酸生产危险性很高；第二步反应文献tetrahedronletters (1994), 35(36), 6647-8报道的反应条件是使用四氢铝锂还原开环，由于在反应过程中会有大量氢气生产，放热剧烈，危险性很高；第三步反应专利wo2012087596报道的反应条件是使用过量的二碘甲烷/二乙基锌试剂进行环丙化反应，二碘甲烷价格昂贵，二乙基锌生产安全风险很大，不利于工业化生产。因此，该路线合成顺式-双环[3.1.0]己-3-醇面临各步反应都是危险反应，而且二碘甲烷价格昂贵等问题，不适合大规模商业化生产。

7、路线二：

8、

9、该路线是以氯丙烯为原料，和金属镁反应生产格氏试剂，然后与甲酸乙酯取代得到1,6-庚二烯-4-醇；1,6-庚二烯-4-醇在grubbs二代催化剂催化下发生分子内烯烃复分解反应得到3-环戊烯-1-醇，最后3-环戊烯-1-醇发生simmons-smith环丙烷化反应生成最终产物顺式-双环[3.1.0]己-3-醇。

10、该路线专利wo9855533报道第一步反应氯丙烯和金属镁反应先生产丙烯基氯化镁，然后与甲酸乙酯反应得到1,6-庚二烯-4-醇，该步反应涉及到格氏试剂制备，在工业生产过程危险性比较高；文献organic letters (1999), 1(6), 953-956报道第二步反应是1,6-庚二烯-4-醇在二氯甲烷中溶剂，加入grubbs二代催化剂后发生产成环反应，但是grubbs二代催化剂价格昂贵，很难回收套用，造成生产成本过高；最后一步反应专利wo2012087596报道的反应条件是使用过量的二碘甲烷/二乙基锌试剂进行环丙化反应，二碘甲烷价格昂贵，二乙基锌生产安全风险很大，不利于工业化生产。因此，该路线也存在工业化成本高，生产危险性大的缺点。

11、针对目前现状，有必要开发一种反应条件温和，操作简单，易于工业化生产的合成路线。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的问题，本发明的目的是提供一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，该方法降低了反应成本，提高了收率以及避免危险试剂金属烷基化合物使用，适合工业化。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，包括以下步骤：

4、步骤s1，3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与氯丙烯经格氏反应得到1-（三甲基甲硅烷基）己基-5-烯-1-基-3-醇，即中间体1；反应式如下：

5、

6、步骤s2，中间体1经催化剂关环得到1-（三甲基甲硅烷基）双环[3.1.0]己-3-酮，即中间体2；反应式如下：

7、

8、步骤s3，中间体2先经过四丁基氟化铵脱去三甲基氯硅烷后，再经还原剂与路易斯酸还原得到顺式-双环[3.1.0]己-3-醇；反应式如下：

9、。

10、所述步骤s1中，格氏反应中所用的格氏试剂为镁与氯丙烯反应混合液、丙烯氯化镁；3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与格氏试剂的摩尔比为1：1.5～3。

11、所述步骤s1中，反应温度为-10～40℃，优选0～10℃。

12、所述步骤s1中，反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、环戊基甲醚，甲苯的一种或多种，优选四氢呋喃、甲基四氢呋喃和环戊基甲醚的一种或多种。

13、所述步骤s2中，催化剂为铂催化剂或金催化剂；其中，铂催化剂为二氯化铂、四氯化铂、双(三苯基膦)氯化铂(ii)、负载纳米铂、氧化铂、三苯基膦氯化铂、顺-二氯双(吡啶基)铂、(1,2-二氨基环己烷)二氯化铂、二氯(乙烯基)二氯化铂的一种或多种，铂催化剂优选二氯化铂、双(三苯基膦)氯化铂(ii)、负载纳米铂、三苯基膦氯化铂；金催化剂为三氯化金、三苯基膦氯化金/六氟锑酸银、(三环己基膦)氯化金(i)/ 六氟锑酸银、三异丙基膦氯化金(i)/ 六氟锑酸银、负载纳米金的一种或多种，金催化剂优选三苯基膦氯化金/六氟锑酸银、负载纳米金、(三环己基膦)氯化金(i)/ 六氟锑酸银；催化剂用量为中间体1摩尔量的5%～0.1%，当量优选为0.5%～0.1%。

14、所述步骤s2中，反应温度为0～100℃，其中，采用铂催化剂时反应温度为60～100℃，采用金催化剂时反应温度为0～50℃。

15、所述步骤s2中，反应溶剂为甲苯、二氯甲烷，四氢呋喃、环己烷、乙腈、氯仿、正庚烷、氯苯的一种或多种，优选甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿。

16、所述步骤s3中，还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝的一种或多种或上述还原剂和路易斯酸的组合，优选硼氢化钠/路易斯酸；所述中间体2与还原剂摩尔比为1：1.1～5，优选1:1.1～2.5。

17、所述路易斯酸为氯化铈、氯化镧、氯化铁、氯化镍、氯化铝、氯化锂、氯化钙，三氟乙酸、乙酸、三氟化硼乙醚、碘、氯化钴、氯化铜、硫酸铜、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜的一种或多种，优选氯化铈、氯化镧、氯化镍、氯化锂、乙酸、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱的一种；路易斯酸与还原剂的摩尔比为0.05～1:1，优选0.05～0.3:1。

18、所述步骤s3中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷，优选溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃。

19、有益效果：本发明的方法降低了反应成本，提高了收率以及避免危险试剂金属烷基化合物使用，适合工业化。

技术特征：

1.一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中，格氏反应中所用的格氏试剂为镁与氯丙烯反应混合液、丙烯氯化镁；3-三甲基甲硅烷基丙炔醛与格氏试剂的摩尔比为1：1.5～3。

3.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中，反应温度为-10～40℃；反应所用溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、环戊基甲醚，甲苯的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，催化剂为铂催化剂或金催化剂；铂催化剂为二氯化铂、四氯化铂、双(三苯基膦)氯化铂(ii)、负载纳米铂、氧化铂、三苯基膦氯化铂、顺-二氯双(吡啶基)铂、(1,2-二氨基环己烷)二氯化铂、二氯(乙烯基)二氯化铂的一种或多种；金催化剂为三氯化金、三苯基膦氯化金/六氟锑酸银、(三环己基膦)氯化金(i)/ 六氟锑酸银、三异丙基膦氯化金(i)/ 六氟锑酸银、负载纳米金的一种或多种；催化剂用量为中间体1摩尔量的5%～0.1%。

5.根据权利要求1或4所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：反应温度为0～100℃，其中，采用铂催化剂时反应温度为60～100℃，采用金催化剂时反应温度为0～50℃。

6.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，反应溶剂为甲苯、二氯甲烷，四氢呋喃、环己烷、乙腈、氯仿、正庚烷、氯苯的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中，还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝的一种或多种或上述还原剂和路易斯酸的组合；所述中间体2与还原剂摩尔比为1：1.1～5。

8.根据权利要求7所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中，所述路易斯酸为氯化铈、氯化镧、氯化铁、氯化镍、氯化铝、氯化锂、氯化钙，三氟乙酸、乙酸、三氟化硼乙醚、碘、氯化钴、氯化铜、硫酸铜、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜的一种或多种；路易斯酸与还原剂的摩尔比为0.05～1:1。

9.根据权利要求1所述的一种顺式-双环[3.1.0]己-3-醇的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷。

技术总结
本发明公开了一种顺式‑双环[3.1.0]己‑3‑醇的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，3‑三甲基甲硅烷基丙炔醛与氯丙烯经格氏反应得到1‑（三甲基甲硅烷基）己基‑5‑烯‑1‑基‑3‑醇，即中间体1；步骤S2，中间体1经催化剂关环得到1‑（三甲基甲硅烷基）双环[3.1.0]己‑3‑酮，即中间体2；步骤S3，中间体2先经过四丁基氟化铵脱去三甲基氯硅烷后，再经还原剂与路易斯酸还原得到顺式‑双环[3.1.0]己‑3‑醇。本发明的方法降低了反应成本，提高了收率以及避免危险试剂金属烷基化合物使用，适合工业化。

技术研发人员：朱斌,岳洪亮,李好瑾
受保护的技术使用者：南京道尔医药研究院有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21