一种1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法与流程

本发明属于有机化合物的合成，更具体地说是涉及一种1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法。

背景技术：

1、1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮，俗称依达拉奉，是一种强效自由基清除剂及抗氧化剂，最早是由日本三菱制药株式会社研究开发，用来治疗脑缺血性脑卒中的药物，目前依达拉奉的应用越来越广，即可做药物中间体如：安替比林、氨基比林、安门静的原料，又可用于染料及彩色胶片染料，甚至可用于农药。基于其广大的应用市场，对制备依达拉奉的工艺要求和原产料成本也越来越高。

2、目前合成依达拉奉的主要路线是：以苯肼或苯肼盐酸盐和乙酰乙酸乙酯为原料在乙醇体系中，加热回流，得到依达拉奉粗品，然后经过简单的重结晶得到高品质依达拉奉，但这工艺存在下述缺陷：1、苯肼价格很高，甚至比普通品的依达拉奉还高，目前这工艺只适合实验室研究，不适合工业化生产；2、采用釜式反应器，反应安全性等方面还有待于进一步提高。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的不足之处，提供了一种新的合成思路的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，本发明原料价格便宜，反应使用连续流体系，安全经济，产能高，适合于工业化生产。

2、一种1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，采用连续流体系，以苯胺为原料，经重氮化、还原反应得到苯肼盐，调ph中和得到苯肼；苯肼与乙酰乙酸乙酯经缩合、环合反应得到1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮粗品；粗品经重结晶得到hplc>99.7％的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮。

3、本发明在连续流体系中，以苯胺为原料，经重氮化，还原，中和，缩合，环合，精制(经过简单的重结晶)步骤制备得到hplc>99.7％的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮。本发明的反应均在连续流反应器中完成。

4、反应路线如下：

5、

6、作为优选，所述连续流体系包括带混合器的微管反应器(适合均相反应)及带动态混合器的微管反应器(适合非均相反应或反应过程有固体析出)。

7、作为优选，重氮化、缩合、环合反应在带混合器的微管反应器中完成，还原、中和反应在带动态混合器的微管反应器中完成。

8、作为优选，所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，包括下述步骤：

9、(1)苯胺与稀酸溶液配成溶液a；亚硝酸钠与水配成溶液b；将溶液a与溶液b均放置在冰水中，冷却，备用；

10、(2)用泵将溶液a和溶液b按一定的流速泵至微管反应器的混合器中反应，得到溶液c，放至冰水浴备用；

11、(3)用亚硫酸钠与水配成溶液d，用泵将溶液c和溶液d按一定的流速泵至动态混合器中反应，得到悬浮液，过滤得到苯肼酸盐；用碱水中和苯肼酸盐，分层得到苯肼，备用；

12、(4)苯肼与溶剂配成溶液e，乙酰乙酸乙酯为溶液f，用泵将溶液e和溶液f按一定的流速泵至微管反应器的混合器中反应，得到1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的粗品溶液；

13、(5)1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的粗品溶液降温至有固体析出，过滤，得到1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮粗品；

14、(6)用溶剂重结晶，得到1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮。

15、作为优选，步骤(1)中，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸，苯胺与稀酸的摩尔量之比为1：2～6；苯胺与亚硝酸钠的摩尔量之比为1：0.5～5。

16、作为优选，步骤(2)中，流速比为4～12：1；混合液在混合器中的停留时间为0.2～1.2分钟。

17、作为优选，步骤(3)中，流速比为0.6～2.3：1，停留时间为0.8～1.9分钟。

18、作为优选，步骤(4)中，流速比为1.3～3.6：1，停留时间为1.1～2.8分钟。

19、作为优选，苯胺与乙酰乙酸乙酯的摩尔量之比为1：0.5～5.0。

20、作为优选，步骤(6)中，重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、dmf、dmac、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种。

21、本发明所用的原料便宜易得，且反应均是在连续流体系中进行，相比于传统的釜式体系，其具有三废少，产能高，收率高，安全环保等优点，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：采用连续流体系，以苯胺为原料，经重氮化、还原反应得到苯肼盐、调ph中和得到苯肼；苯肼与乙酰乙酸乙酯经缩合、环合反应得到1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮粗品；粗品经重结晶得到hplc>99.7％的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮。

2.根据权利要求1所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：所述连续流体系包括带混合器的微管反应器及带动态混合器的微管反应器。

3.根据权利要求2所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：重氮化、缩合、环合反应在带混合器的微管反应器中完成，还原、中和反应在带动态混合器的微管反应器中完成。

4.根据权利要求3所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

5.根据权利要求4所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，稀酸包括稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸，苯胺与稀酸的摩尔量之比为1：2～6；苯胺与亚硝酸钠的摩尔量之比为1：0.5～5。

6.根据权利要求4所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，流速比为4～12：1；混合液在混合器中的停留时间为0.2～1.2分钟。

7.根据权利要求4所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，流速比为0.6～2.3：1，停留时间为0.8～1.9分钟。

8.根据权利要求4所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，流速比为1.3～3.6：1，停留时间为1.1～2.8分钟。

9.根据权利要求4所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：苯胺与乙酰乙酸乙酯的摩尔量之比为1：0.5～5.0。

10.根据权利要求4所述1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、dmf、dmac、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种。

技术总结
本发明涉及一种1‑苯基‑3‑甲基‑5‑吡唑酮的制备方法，采用连续流体系，以苯胺为原料，以苯胺为原料，经重氮化、还原反应得到苯肼盐，调pH中和得到苯肼；苯肼与乙酰乙酸乙酯经缩合、环合反应得到1‑苯基‑3‑甲基‑5‑吡唑酮粗品；粗品经过重结晶得到HPLC>99.7％的1‑苯基‑3‑甲基‑5‑吡唑酮。本发明反应均是在连续流体系中进行，相比于传统的釜式体系，其具有三废少，产能高，收率高等优点，适合工业化生产。

技术研发人员：潘志军,戴学明,顾锋雷
受保护的技术使用者：浙江鼎龙科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10