本发明涉及药物化学和分子探针领域，具体地，涉及特异性标记tau蛋白的化合物。
背景技术：
1、蛋白质是维持生命体正常运转的重要成分，是生命物质的基础。然而，当肽链序列发生变化或氨基酸的翻译后修饰异常时，蛋白质的折叠可能会出现错误异常，进而影响蛋白质的正常生理功能，最终导致疾病的发生。其中，阿尔茨海默病(ad)，tau蛋白相关病和帕金森病等，均与细胞内或细胞外组织中相关蛋白质的错误折叠和异常聚集有关。病理学研究表明，在包括ad和tau蛋白相关病在内的神经退行性疾病中，大脑神经细胞内tau蛋白沉积物的出现与疾病的发病进程和临床症状表现密切相关。
2、近年来，随着检测技术的发展，荧光成像由于其操作简单、无辐射损伤、有效避免生物组织自发荧光、较高的时空分辨率、价格低廉以及实时成像等优点而被广泛应用。因此，借助荧光成像技术开发靶向于淀粉样蛋白的有机小分子荧光探针，尤其是近红外荧光探针，对于疾病的体外诊断和疗效评估具有重要意义。
3、目前，已经报道的靶向tau蛋白的荧光分子探针有很多，但是普遍存在水溶液中溶解度较差的问题，严重影响了其在生物评价中的应用潜力。因此，开发新的光学性质优异且生物相容性好的荧光小分子染料用于上述两种淀粉样蛋白的体外检测仍然有较大的发展空间。
技术实现思路
1、本发明第一方面实施例提供一种式i化合物，
2、式i为ar1-(c＝c)n-ar2，
3、ar1选自由以下组成的组：
4、其中ar1在相对于-(c＝c)2-的对位取代有r1，r1选自由以下组成的组：卤素、-n-c1-4烷基、-n-c1-4卤代烷基、-n-c1-4烷基醇、-n-c1-4烷基磺酸盐、-o-c1-4烷基、-o-c1-4卤代烷基、-o-c1-4烷基醇和-o-c1-4烷基磺酸盐；
5、ar2包含选自由以下组成的组的芳环：和任选存在的抗衡离子，
6、其中，y为n且其上无取代，或者y为n+且其上取代有r2，或者y为o+且其上无取代，r2每次出现时独立地选自由以下组成的组：-c1-4烷基、-c1-4卤代烷基、-c1-4烷基醇和-c1-4烷基磺酸盐，并且
7、所述芳环在y以外的位置取代有一个或多个r3，r3在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-h、-c1-4烷基、-c1-4卤代烷基、-c1-4烷基醇和-c1-4烷基磺酸盐。
8、在本发明中，抗衡离子包括但不限于卤素离子和任何合适的阴离子(例如bf4-等)，“卤素”是指氟、氯、溴和碘；“烷基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子中去除一个氢原子衍生的饱和、支链或直链的单价烃基，烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基，正丁基或叔丁基等；-n-c1-4烷基可以是-nh-单烷基或-n-二烷基，例如-nh-ch3或-n-(ch3)2，-nh-ch2-ch3或-n-(ch2ch3)2。
9、在一些实施例中，r1选自由以下组成的组：-n-c1-4烷基，-n-c1-4烷基醇和-o-c1-4烷基。
10、在一些实施例中，r1为-n(ch3)2、-och3或-n(ch3)ch2ch2oh。
11、在一些实施例中，所述芳环为其中y为n且其上无取代，并且r3为-h。
12、在一些实施例中，所述芳环为其中y为n+且其上取代有r2，并且r3在每次出现时独立地是-h、甲基、乙基、卤代甲基或卤代乙基，其中r2每次出现时独立地选自由以下组成的组：-c1-4烷基、-c1-4卤代烷基、-c1-4烷基醇和-c1-4烷基磺酸盐。
13、在一些实施例中，所述芳环为其中y为o+且其上无取代，并且r3在每次出现时独立地是-h、甲基、乙基、卤代甲基或卤代乙基。
14、在一些实施例中，所述芳环为
15、本发明中的化合物的ar2具有离子化结构，申请人意外发现带有正电荷的ar2通过-(c＝c)n-与ar1相连后得到的式i化合物表现出针对tau蛋白的亲和力和选择性以及优异的生物相容性。在式i化合物中，当y为n且其上无取代并且r3为-h时(即所述芳环为)，尽管从化合物结构上来看ar2没有直接带有正电荷，但是该化合物在pbs缓冲溶液(ph＝7.4±0.4)、生理盐水(ph＝6.5±0.4)或去离子水(ph＝7.0±0.4)等溶液中亦表现出离子化效果，因而同样表现出本技术实施例提供的包含鎓盐的式i化合物针对tau蛋白或淀粉样蛋白聚集体的亲和力和荧光性能。本发明实施例的式i化合物可以用于制备光学成像剂或染色剂，用于检测病理性磷酸化tau蛋白或其他淀粉样蛋白聚集体。
16、在一些实施例中，r2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲基磺酸盐(-ch2so3-)、乙基磺酸盐(-(ch2)2so3-)、正丙基磺酸盐(-(ch2)3so3-)、异丙基磺酸盐(-c(ch3)2so3-)，正丁基磺酸盐(-(ch2)4so3-)和叔丁基磺酸盐(-c(ch3)2ch2so3-)。
17、在一些实施例中，r2为甲基或-(ch2)3so3-。
18、在一些实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：
19、
20、
21、本发明提供的式i化合物具有简便的化学合成路线和良好的光学性质和生物相容性，同时对tau蛋白具有更高的亲和力和选择性。
22、本发明第二方面实施例提供上述第一方面任一实施例的化合物的同位素标记化合物，其中所述同位素标记化合物由所述式i化合物被d，3h，11c，13c，14c，123i，124i，125i，131i或18f同位素标记而得到。
23、本发明第三方面实施例提供一种药物组合物，包含上述第一方面任一实施例的化合物或上述第二方面任一实施例的同位素标记化合物，任选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
24、本发明第四方面实施例提供一种试剂盒，包含上述第一方面任一实施例的化合物、上述第二方面任一实施例的同位素标记化合物或上述第三方面任一实施例的药物组合物作为活性成分。
25、本发明第五方面实施例提供一种用于诊断或检测表现为淀粉样蛋白聚集体异常沉积导致的神经系统类疾病的试剂，包含上述第一方面任一实施例的化合物、上述第二方面任一实施例的同位素标记化合物或上述第三方面任一实施例的药物组合物作为活性成分，优选地，所述淀粉样蛋白为病理性磷酸化tau蛋白。
26、在本发明的实施方案中，所述淀粉样蛋白还包括aβ蛋白，其包括但不限于aβ1-42；tau蛋白异常沉积相关疾病选自阿尔茨海默病，但不限于阿尔茨海默病、额颞叶退行性变、慢性创伤性脑病、进行性核上性麻痹、皮质基底节退行性变或皮克氏病等tau蛋白相关疾病。
27、在一些实施例中，所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、额颞叶退行性病变(ftd)、慢性创伤性脑病(cte)、进行性核上性麻痹(psp)、原发性年龄相关tau蛋白病(part)、皮克病、皮质基底节变性(cbd)、胶质细胞球形包涵体tau蛋白病(ggt)、肌萎缩侧索硬化症(als)和路易体痴呆(dlb)。
28、本发明第六方面实施例提供上述第一方面任一实施例的化合物、上述第二方面任一实施例的同位素标记化合物或上述第三方面任一实施例的药物组合物在制备用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的疾病的药物中的用途：阿尔茨海默病(ad)、唐氏综合征(ds)、精神分裂症的认知缺陷及其它神经变性tau病变诸如额颞痴呆(ftd)、进行性核上性麻痹(psp)、皮质基底节变性(cbd)、慢性创伤性脑病(cte)和皮克病。
29、借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
30、本发明提供的分子荧光染料具有良好的水溶性和光学性质，可直接作为检测生物组织样本或其它生物样本中病理性tau蛋白沉积的荧光探针，在使用10nm-1μm化合物溶液进行组织染色时，染色快速有效，特异性高，选择性好。