本发明属于有机合成领域，具体涉及一种通过镍催化氢原子转移策略，以苯基(吡咯烷-1-基)甲酮和烯基硼试剂为原料来不对称合成吡咯里西啶生物碱的方法。
背景技术：
1、吡咯里西啶生物碱作为天然产物常见结构成分，具广泛生物和药理活性与应用价值，因强大活性和较低丰度受合成化学家的关注和青睐。然而，在现有技术中，对于(–)-1-hydroxypyrrolizidine、(–)-perhydro-8-indolizinol、(–)-trachelanthamidine和(–)-tashiromine等吡咯里西啶生物碱的合成方法存在诸多不足，如原料获取困难、合成步骤繁琐、效率低下、不易衍生化等问题，亟需一种新的高效合成方法来克服这些缺陷。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种不对称合成吡咯里西啶生物碱的方法。
2、本发明的目的通过下述技术方案实现：
3、一种不对称合成吡咯里西啶生物碱的方法，以苯基(吡咯烷-1-基)甲酮和烯基硼试剂为起始原料，在镍催化剂和手性配体的催化作用下，首先发生苯基(吡咯烷-1-基)甲酮的氮α-烷基化反应，再将产物中的硼酸酯氧化为醇，接着采用苄基对原位生成的醇进行保护，继而依次进行脱苯甲酰化、溴化、分子内环化以及脱苄基化反应，得到吡咯里西啶生物碱。所述的吡咯里西啶生物碱包括(–)-1-hydroxypyrrolizidine、(–)-perhydro-8-indolizinol、(–)-trachelanthamidine、(–)-tashiromine。
4、进一步地，所述的不对称合成吡咯里西啶生物碱的方法，包括以下步骤：
5、(1)苯基(吡咯烷-1-基)甲酮、烯基硼酸酯2或烯基硼酸酯6、镍催化剂、手性配体、聚甲基氢硅氧烷、二叔丁基过氧化物、碳酸铯于溶剂中进行反应，得到化合物3或化合物7。
6、其中，烯基硼酸酯2为(e)-叔丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷，结构式为化合物3的结构式为烯基硼酸酯6为(e)-2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷，结构式为化合物7的结构式为
7、(2)a：化合物3或化合物7、硼酸钠于溶剂中进行反应，得到化合物3或化合物7的仲醇。
8、或b：化合物3或化合物7、一氯碘甲烷、正丁基锂于溶剂中先进行反应一，再加入氢氧化钠、过氧化氢进行反应二，得到化合物3或化合物7的伯醇。
9、(3)a：化合物3的伯醇或化合物3的仲醇、氢化钠、苄基溴于溶剂中进行反应，得到化合物4或化合物10。化合物4的结构式为化合物10的结构式为
10、
11、或b：化合物7的伯醇或化合物7的仲醇、氢化钠、苄基溴、四丁基碘化铵于溶剂中进行反应，得到化合物8或化合物12。化合物8的结构式为化合物12的结构式为
12、(4)a：化合物4或化合物10、cp2zrhcl于溶剂一中进行反应一，分别得到中间产物；中间产物、四丁基氟化铵于溶剂二中进行反应二，得到化合物5或化合物11。化合物5的结构式为化合物11的结构式为
13、或b：化合物8或化合物12、cp2zrhcl于溶剂一中进行反应一，分别得到中间产物；中间产物、苯甲醚、三氟乙酸于溶剂二中进行反应二，得到化合物9或化合物13。化合物9的结构式为化合物13的结构式为
14、(5)化合物5或化合物9或化合物11或化合物13、四溴化碳、三苯基膦、三乙胺于溶剂一中进行反应一，得到中间产物；氢气氛围下，中间产物、氢氧化钯、盐酸于溶剂二中进行反应二，得到吡咯里西啶生物碱(–)-1-hydroxypyrrolizidine或(–)-perhydro-8-indolizinol或(–)-trachelanthamidine或(–)-tashiromine。
15、步骤(1)中，所述的镍催化剂优选包括氯化镍、溴化镍、氯化镍乙二醇二甲醚、溴化镍乙二醇二甲醚、环辛二烯镍、乙酰丙酮镍、高氯酸镍、碘化镍、醋酸镍四水合物中的一种或多种，进一步优选为溴化镍乙二醇二甲醚。
16、步骤(1)中，所述的手性配体优选包括下述结构所示的手性配体中的一种或多种，进一步优选为手性配体l，即(4s,4's)-4,4'-二苯基-4,4',5,5'-四氢-2,2'-二恶唑。
17、
18、步骤(1)中，所述的溶剂包括但不限于乙酸乙酯、三氟甲苯、丙酮等中的一种或多种组成的混合溶剂，进一步优选为乙酸乙酯。
19、步骤(1)中，各材料的用量关系优选为：烯基硼试剂1当量，苯基(吡咯烷-1-基)甲酮5当量，镍催化剂0.015-0.02当量，手性配体0.02当量，二叔丁基过氧化物3-10当量，聚甲基氢硅氧烷3-10当量，碳酸铯1当量。
20、步骤(1)中，所述的反应的条件优选为0-25℃搅拌120-144小时。
21、步骤(1)还包括对反应液进行分离纯化的操作。所述的分离纯化的操作优选包括用有机溶剂对反应液稀释、过滤、有机相蒸发、柱层析等。所述的有机溶剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、三乙胺等。
22、优选的，步骤(1)为：惰性气氛下，镍催化剂、手性配体加入到水乙酸乙酯中，搅拌混匀，加入苯基(吡咯烷-1-基)甲酮、烯基硼酸酯2或烯基硼酸酯6、聚甲基氢硅氧烷、二叔丁基过氧化物、碳酸铯；反应混合物密封条件下在15-35℃下搅拌反应；反应完成后反应液用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤，有机相通过减压蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物3或化合物7。
23、步骤(2)a中，所述的溶剂优选为四氢呋喃/水的混合液，两者体积比优选为1:1。
24、步骤(2)a中，各材料的用量关系优选为：化合物3或化合物7 1当量，硼酸钠2.5当量。
25、步骤(2)a中，所述的反应的条件优选为15-35℃下搅拌4-8小时。
26、步骤(2)a还包括对反应液进行分离纯化的操作。所述的分离纯化的操作优选包括用水与有机溶剂的混合液稀释反应液、分离有机相、干燥、浓缩、柱层析等。所述的有机溶剂优选包括乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、三乙胺、甲醇等。
27、优选的，步骤(2)a为：化合物3或化合物7、四水合硼酸钠加入到四氢呋喃/水溶液中，在15-35℃下搅拌反应，用水和乙酸乙酯(1∶1，v/v)稀释，分离出有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物3或化合物7的仲醇。
28、步骤(2)b中，所述的有机溶剂优选为四氢呋喃。
29、步骤(2)b中，各材料的用量关系优选为：化合物3或化合物7 1当量，一氯碘甲烷2当量，正丁基锂2当量。
30、步骤(2)b中，所述的反应一的条件优选为15-35℃下搅拌12-16小时；所述的反应二的条件优选为0-4℃下搅拌1-3小时。
31、步骤(2)b还包括对反应液进行分离纯化的操作。所述的分离纯化的操作优选包括用水与有机溶剂的混合液稀释、分离有机相、干燥、浓缩、柱层析等。所述的有机溶剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、甲醇、三乙胺等。
32、优选的，步骤(2)b为：在惰性气体氛围下，化合物3或化合物7、一氯碘甲烷加入到四氢呋喃中，然后在-78℃下加入正丁基锂搅拌混匀，随后升温至15-35℃反应。反应结束后在0-4℃下向反应体系中加入氢氧化钠溶液和过氧化氢溶液，0-4℃下搅拌反应，反应结束后用水和乙酸乙酯(1∶1，v/v)稀释反应液，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物3或化合物7的仲醇。
33、步骤(3)a中，所述的溶剂优选为四氢呋喃。
34、步骤(3)a中，各材料的用量关系优选为：化合物3的仲醇或伯醇1当量，氢化钠1.5当量，苄基溴1.5当量。
35、步骤(3)a中，所述的反应的条件优选为15-35℃下搅拌15-25小时。
36、步骤(3)a还包括对反应液进行分离纯化的操作。所述的分离纯化的操作优选包括用有机溶剂萃取、有机相干燥、过滤、浓缩、柱层析等。所述的有机溶剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、甲醇、三乙胺等。
37、优选的，步骤(3)a为：在0-4℃下，化合物3的伯醇或化合物3的仲醇、氢化钠、苄基溴加入到四氢呋喃中，升温至15-35℃搅拌反应，用水淬灭反应；反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物4或化合物10。
38、步骤(3)b中，所述的有机溶剂优选为dmf。
39、步骤(3)b中，各材料的用量关系优选为：化合物7的伯醇或仲醇1当量，氢化钠1.5-2.0当量，苄基溴5当量，四丁基碘化铵1当量。
40、步骤(3)b中，所述的反应的条件优选为15-35℃下搅拌12-16小时。
41、步骤(3)b还包括对反应液进行分离纯化的操作。所述的分离纯化的操作优选包括用水稀释反应液、用有机溶剂萃取、分离有机相、干燥、过滤、浓缩、柱层析等。所述的有机溶剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、甲醇、三乙胺等。
42、优选的，步骤(3)b为：在0-4℃下，化合物7的伯醇或化合物7的仲醇加入到dmf，升温至15-35℃搅拌混匀，加入苄基溴和四丁基碘化铵，在15-35℃搅拌反应，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液真空浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物8或化合物12。
43、步骤(4)a中，所述的溶剂一、溶剂二优选为四氢呋喃。
44、步骤(4)a中，各材料的用量关系优选为：化合物4或化合物10 1当量，cp2zrhcl 2当量，四丁基氟化铵1.2-1.5当量。
45、步骤(4)a中，所述的反应一的条件优选为15-35℃下搅拌1-3小时，所述的反应二的条件优选为15-35℃下搅拌20-40分钟。
46、步骤(4)a中，反应一结束后还包括分离的操作，所述分离的操作优选包括反应液中加入碱溶液、用有机溶剂萃取、有机相蒸发等。反应二结束后还包括分离纯化的操作，所述分离纯化的操作优选包括反应液用有机溶剂稀释、用水洗涤、有机相干燥、过滤、浓缩、柱层析等。所述的有机溶剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、甲醇和三乙胺等。
47、优选的，步骤(4)a为：化合物4或化合物10加入到四氢呋喃中，在0-4℃的惰性气体氛围下加入cp2zrhcl，在15-35℃下搅拌反应，然后加入naoh溶液中和，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机相减压下蒸发得中间产物。中间产物、四丁基氟化铵加入到四氢呋喃中，在15-35℃下搅拌反应，用水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物5或化合物11。
48、步骤(4)b中，所述的溶剂一优选为四氢呋喃，所述的溶剂二优选为二氯甲烷。
49、步骤(4)b中，各材料的用量关系优选为：化合物8或化合物12 1当量，cp2zrhcl 2当量，苯甲醚10当量；三氟乙酸浓度优选为0.15-0.2mol/l。
50、步骤(4)b中，所述的反应一的条件优选为在15-35℃下搅拌1-3小时，所述的反应二的条件优选为15-35℃下搅拌1-3小时。
51、步骤(4)b中，反应一结束后还包括分离的操作，所述分离的操作优选包括反应液中加入碱溶液、用有机溶剂萃取、有机相蒸发等。反应二结束后还包括分离纯化的操作，所述分离纯化的操作优选包括反应液浓缩、用有机溶剂溶解、加入饱和碳酸钠溶液振荡分离有机相、干燥、柱层析等。所述的有机溶剂优选为氯仿。
52、优选的，步骤(4)b为：化合物8或化合物12加入到四氢呋喃中，在0-4℃的惰性气体氛围下加入cp2zrhcl，在15-35℃下搅拌反应，然后加入naoh溶液中和，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机相减压下蒸发得中间产物。中间产物、苯甲醚、三氟乙酸加入到二氯甲烷中，在15-35℃下搅拌反应，反应液减压真空浓缩，所得粗产物溶解在氯仿中，充分振荡后，分离出有机相，干燥，过滤后真空蒸发，再通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物9或化合物13。
53、步骤(5)中，所述的溶剂一优选为二氯甲烷，所述的溶剂二优选为甲醇。
54、步骤(5)中，各材料的用量关系优选为：化合物5或化合物9或化合物11或化合物131当量，四溴化碳2.0-2.5当量，三苯基膦2.0-2.5当量，三乙胺0.04当量，氢氧化钯0.1-0.2当量；盐酸浓度优选为1.5-2.5mol/l。
55、步骤(5)中，所述的反应一的条件优选为4-10℃温度下静置1-4天，所述的反应二的条件优选为15-35℃下搅拌1-4天。
56、步骤(5)中，反应一结束后还包括分离纯化的操作，所述分离纯化的操作优选包括反应液加水淬灭反应、用有机溶剂萃取、有机相干燥、过滤、浓缩、柱层析等，所述的有机溶剂优选包括二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、三乙胺等。反应二结束后还包括分离纯化的操作，所述分离纯化的操作优选包括过滤、滤液中加入碳酸钾搅拌、再过滤、浓缩、柱层析等。
57、优选的，步骤(5)为：化合物5或化合物9或化合物11或化合物13加入到二氯甲烷中，在0-4℃下加入四溴化碳、三苯基膦搅拌混匀，加入三乙胺，再在0-4℃下搅拌混匀，静置1-4天进行反应，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相干燥后通过硅胶柱色谱法纯化得到中间产物。中间产物、氢氧化钯、盐酸加入到甲醇中，在氢气氛围和15-35℃下搅拌反应1-4天，反应液通过硅藻土过滤，向滤液中加入碳酸钾并搅拌1-2小时，过滤有机相、浓缩得粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到吡咯里西啶生物碱(–)-1-hydroxypyrrolizidine或(–)-perhydro-8-indolizinol或(–)-trachelanthamidine或(–)-tashiromine。
58、上述方法在合成吡咯里西啶生物碱中的应用。
59、本发明相对于现有技术具有如下优点和有益效果：本发明所采用的合成吡咯里西啶生物碱的方法具有显著优势。首先，所用原料均为商业可得，极大地降低了原料获取的难度和成本；其次，合成步骤简洁高效，相较于传统方法，显著缩短了合成路线，提高了生产效率；再者，该方法易于进一步进行衍生化操作，能够满足多样化的合成需求；最后，整个操作过程简单易行，适用于大规模工业化生产上述特定的吡咯里西啶生物碱，尤其是(–)-1-hydroxypyrrolizidine、(–)-perhydro-8-indolizinol、(–)-trachelanthamidine和(–)-tashiromine的合成，具有广阔的应用前景和市场价值。