本发明属于蒽醌衍生物，尤其涉及一种9,10-蒽醌-(3,5-二取代水杨醛)schiff碱二丁基锡配合物制备及抗肿瘤应用。
背景技术：
1、蒽醌类抗肿瘤药物是当前临床治疗中广泛应用的化疗药物之一，这类药物具有共同的母核结构(9,10-蒽醌骨架结构)。蒽醌类抗肿瘤药物通过干扰肿瘤细胞的代谢过程，抑制肿瘤细胞的增殖，从而达到治疗肿瘤的目的。在临床应用中，蒽醌类抗肿瘤药物被广泛用于多种类型的肿瘤治疗。近几十年来，研究者们基于9,10-蒽醌为母核结构，设计并合成了大量新的9,10-蒽醌衍生物，并发现9,10-蒽醌衍生物对多种癌细胞增殖具有较好的抑制作用。因此，设计合成具有优异抗癌活性的新型9,10-蒽醌衍生物，成为了开发蒽醌类抗癌药物的一个重要研究方向。
2、有机锡是一种独特的金属有机化合物，由sn原子与c原子直接结合形成。其生物活性显著，因具有细胞毒性作用及强大的dna结合能力而备受关注。这类化合物能够抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，使其在癌症化学疗法中展现出潜在的药物治疗价值。其生物活性的发挥受到多种参数影响，包括锡原子的数量、配体的性质以及配位数量等。特别地，有机锡原子上连接的有机基团和参与配位的配体，对有机锡化合物的生物活性起着决定性作用。因此，选择具有良好生物活性的有机配体与有机锡中的锡原子进行配位，成为了科研人员的研究重点。
3、经查，涉及蒽醌衍生物或有机锡化合物抗癌药物应用的报道有：
4、中国专利“一种蒽醌化合物、制备方法及应用”(专利号2021108311403，公开日2023.02.03)公开了一种蒽醌化合物及其制备方法，并且该化合物在生物活性领域具有良好的应用前景，可作为潜在的抗癌药物和新型拓扑异构酶抑制剂药物。
5、中国专利“一种诱导肝癌细胞旁凋亡的蒽醌化合物的制备及应用”(专利号2018105721353，公开日2018.09.28)公开了一种诱导肝癌细胞旁凋亡的蒽醌化合物的制备及应用，发现该蒽醌化合物能够通过诱导旁凋亡杀伤肿瘤细胞，具有良好的抗肿瘤药物应用前景。
6、中国专利申请“2-羟基-n-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼二丁基锡配合物、制备方法及应用”(专利申请号2012103923480，公开日2013.01.30)公开了一种2-羟基-n-(2-羟基苯甲酰基)苯并酰肼二丁基锡配合物，其具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点。
7、中国专利“一种2-羰基-2-苯基乙酸水杨酰腙二丁基锡配合物及其制备方法和应用”(专利号2015107777398，公开日2015.12.30)公开了一种2-羰基-2-苯基乙酸水杨酰腙二丁基锡配合物的制备方法和在制备抗癌药物中的应用。
8、文献(j.med.chem.2024,67:4624-4640.)报道了一类新的蒽醌化合物对多种肿瘤细胞具有较强的细胞毒性，能插入到富含at的dna碱基对中，从而实现t和a碱基的选择性切割。
9、文献(eur.j.med.chem.2025,281:117013.)报道了一类具有高抗癌活性的新型杂芳烃融合蒽醌类化合物，合成的化合物与dna双链相互作用并抑制拓扑异构酶。
10、文献(pharmaceuticals,2024,17(12):1717.)报道了一类蒽醌与铜或铁的配合物，该类配合物对肿瘤细胞具有较高的细胞毒作用，并能降低铁诱导的脂质过氧化率，有望作为肿瘤化疗药物进行进一步的评价和应用。
11、文献(future medicinal chemistry,2020,12(2),111-126.)报道了一类大黄酸衍生物诱导人肺癌a549细胞dna损伤并增强其放射敏感性。
12、文献(acs med.chem.lett.2019,10:732-736)报道了一类新型蒽醌衍生物，能通过旁凋亡诱导肿瘤细胞死亡。
13、研究者们在基于9,10-蒽醌骨架结构修饰的同时，几乎都热衷于合成小分子有机物。然而，基于9,10-蒽醌骨架结构为配体合成的有机锡配合物并能显著提高蒽醌抗癌活性的物质报道鲜有报道。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是提供一种9,10-蒽醌-(3,5-二取代水杨醛)schiff碱二丁基锡配合物制备及抗肿瘤应用。
2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
3、因此，本发明选择2-氨基-3-羟基-9,10-蒽醌、3,5-二取代水杨醛和二丁基氧化锡在一定条件下反应，合成得到了对人肺癌细胞(a549)、人肝癌细胞(hepg2)、人乳腺癌细胞(mcf-7)和人口腔癌(cal-27)具有一定抑制活性的9,10-蒽醌-(3,5-二取代水杨醛)schiff碱二丁基锡配合物，且体外抗癌活性显著优于经典的金属类抗癌药物顺铂，为开发抗癌药物提供了新的途径。
4、9,10-蒽醌-(3,5-二取代水杨醛)schiff碱二丁基锡配合物，为以下结构式(i)的化合物：
5、
6、其中，r1或r2为-cl、-br、-c(ch3)3。
7、当r1和r2均为-br时，该配合物为a2，其晶体为单斜晶系，空间群α＝90°，β＝99.516(2)°，γ＝90°，z＝24，dc＝1.743mg·m-3，f(000)＝8640.0；分子中锡原子为五配位的三角双锥构型；
8、当r1为-br、r2为-cl时，该配合物为a4，其晶体为三斜晶系，空间群p-1，α＝62.2300(10)°，β＝80.2890(10)°，γ＝80.0470(10)°，z＝6，dc＝1.685mg·m-3，f(000)＝2052.0；分子中锡原子为五配位的三角双锥构型。
9、蒽醌二丁基锡配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10、肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌或口腔癌。
11、肺癌、肝癌、乳腺癌、口腔癌分别源自人肺癌细胞a549、人肝癌细胞hepg2、人乳腺癌细胞mda-mb-231、人口腔癌细胞cal-27。
12、蒽醌二丁基锡配合物的制备方法，以2-氨基-3-羟基蒽醌、3,5-二取代水杨醛和二丁基氧化锡为原料，以无水甲醇为溶剂，在加热回流的条件下反应完成。
13、3,5-二取代水杨醛为3,5-二氯代水杨醛、3,5-二溴代水杨醛、3,5-二叔丁基水杨醛、3-溴-5-氯水杨醛。
14、2-氨基-3-羟基蒽醌、3,5-二取代水杨醛和二丁基氧化锡的摩尔比为1:1:1。
15、制备方法，在烧瓶中加入2-氨基-3-羟基蒽醌1mmol、3,5-二取代水杨醛1mmol、二丁基氧化锡1mmol及溶剂无水甲醇30ml，在加热回流的条件下反应8h，冷却，过滤，在室温下控制溶剂挥发结晶，即得。
16、通过对9,10-蒽醌骨架结构化合物的深入研究，发明人设计并制备了一种9,10-蒽醌-(3,5-二取代水杨醛)schiff碱二丁基锡配合物，为以下结构式(i)的化合物：
17、
18、其中，r1或r2为-cl、-br、-c(ch3)3。该化合物分子中锡原子为五配位的三角双锥构型。
19、据此，发明人还建立了相应制备方法，即以2-氨基-3-羟基蒽醌、3,5-二取代水杨醛和二丁基氧化锡为原料，以无水甲醇为溶剂，在加热回流的条件下反应完成。体外抗癌活性研究表明，本发明的9,10-蒽醌-(3,5-二取代水杨醛)schiff碱二丁基锡配合物，对人肺癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞和人口腔癌具有良好的抑制活性，且体外抗癌活性显著优于经典的金属类抗癌药物顺铂。因此，在人肺癌、人肝癌、人乳腺癌和人口腔癌的抗癌药物的研发中具有潜在应用价值。综上，本发明的蒽醌二丁基锡配合物抗癌活性好、成本低、制备方法简单，为开发新的抗癌药物提供了新途径。