一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种依托考昔中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依托考昔，化学名：5_氯-6' -甲基-3-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2, 3' -二吡啶， 分子式：C18H15C1N202S，分子量：358. 84,结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙稀酸的制备方法，其特征是，以糖氯酸为起始 原料，糠氯酸先与对甲基苯胺反应，得到中间体7 ;中间体7在有机酸中水解得到中间体8， 中间体8在氨水中反应得到3-氨基-2-氯丙稀醛；所述中间体7为3-对甲苯胺基-2-氯 丙烯醛缩对甲苯胺盐酸盐，所述中间体8为3-对甲苯氨基-2-氯丙烯醛。
2. 如权利要求1所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征 是，所述糠氯酸与对甲基苯胺进行反应的反应溶剂为四氢呋喃。
3. 如权利要求2所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征 是， (1) 往反应容器中加入四氢呋喃和糠氯酸，搅拌溶解，将反应体系降温至-5?0°C，再 加入对甲基苯胺，搅拌1?2h ;然后加入水，0?10°C下搅拌反应1?3h，抽滤、干燥得黄色 中间体7 ; (2) 往反应容器中加入水和中间体7,升温至70?80°C，加入有机酸，升温至90? 100°C，保温反应1?3h，反应完成后降温至30?40°C，保温析晶1?3h，抽滤、干燥得到中 间体8 ; (3) 将中间体8加入氨水中，40?45°C保温反应4?6h，反应完成后用甲苯或苯提取 杂质，水层降温至_1〇?〇°C析晶4?5h，抽滤、干燥得到3-氨基-2-氯丙稀酸。
4. 如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征 是，所述步骤（1)中糠氯酸与对甲基苯胺的摩尔比为1 :2. 0?2. 5。
5. 如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征 是，所述步骤（1)中以主原料糠氯酸的用量计，四氢呋喃的用量为2?5ml/g ;以主原料糠 氯酸的用量计，水的用量为5?10ml/g。
6. 如权利要求4或5所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其 特征是，所述步骤（1)中以主原料糠氯酸的用量计，四氢呋喃的用量为2ml/g;以主原料糠 氯酸的用量计，水的用量为8ml/g ;所述糠氯酸与对甲基苯胺的摩尔比为1 :2. 2。
7. 如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征 是，所述步骤（2)中有机酸为甲酸、乙酸、正丙酸中的任意一种；所述有机酸与水的质量比 为0. 01?0. 05 :1 ;所述水与中间体7的重量比为5?10 :1。
8. 如权利要求7所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征 是，所述步骤（2)中有机酸为乙酸；所述有机酸与水的质量比为0.03 :1 ;水与中间体7的重 量比为8 :1。
9. 如权利要求3所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特征 是，所述步骤（3)中氨水的浓度为25%，氨水与中间体8的质量比为5?10:1。
10. 如权利要求9所述的一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法，其特 征是，所述氨水与中间体8的质量比为8:1。
【专利摘要】本发明公开了一种依托考昔中间体3-氨基-2-氯丙烯醛的制备方法。该方法是以糠氯酸为起始原料，糠氯酸先与对甲基苯胺反应，得到中间体7；中间体7在有机酸中水解得到中间体8，中间体8在氨水中反应得到3-氨基-2-氯丙烯醛。本发明采用的对甲基苯胺为固体，毒性小，亲核性比苯胺强，收率高；本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应的进行；本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。
【IPC分类】C07C223-02, C07C221-00, C07D213-61
【公开号】CN104529798
【申请号】CN201410757555
【发明人】秦春霞, 王树鹏, 李德才, 刘荣旺, 李保勇, 吴柯, 张兆珍, 董廷华, 常宝磊, 柏明士
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月10日