一种艾普拉唑的制备方法
【专利说明】-种艾普拉睡的制备方法
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技术领域： 本发明属于医药技术领域，涉及一种艾普拉哇的制备方法，具体涉及一种艾普拉哇合 成和纯化方法。
[000引【背景技术】： 艾普拉哇（Ilaprazole)是新一代质子粟抑制剂（PPI)，化学结构属于苯并咪哇类衍生 物。该药物由韩国一洋药品株式会社研发，并由丽珠集团率先上市。
【主权项】
1. 一种艾普拉唑的制备方法，其特征在于：以2-硝基-1，4-苯二胺(式VD为起始原料 制备中间体5-(1Η-吡咯-1-基）-2-巯基苯并咪唑(式III)，再对接、氧化得到艾普拉唑(式 I)，合成路线如下：
2. 根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由2-硝基-1，4-苯二胺 (式VD合成2-硝基-4- (1H-批咯-1-基）苯胺(式VI)，2-硝基-1，4-苯二胺和式VDI化合物 在酸性的水和有机溶剂的混合体系中反应，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸或酒石酸 中的一种或几种，所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几 种。
3. 根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述式VDI化合物，R是1-6 个碳的烷基。
4. 根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由2-硝基-4-(1Η-吡 咯_1_基）苯胺(式VI)还原制备4-(1Η_批咯-1-基）_1，2-苯二胺（式V)，还原方法为活 泼金属还原、保险粉还原或钯碳催化氢化。
5. 根据权利要求4所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述活泼金属还原在酸性 或中性的溶剂中进行，活泼金属为铁粉、锌粉或氯化亚锡，酸为盐酸、醋酸或氯化铵中的一 种或几种，溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或几种；所述保险粉还原是在碱性或中性溶剂中进 行，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或醋酸钠中的一种 或几种，所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述钯碳催化氢化反应在酸性溶剂中 进行，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、酒石酸的一种或几种，所述溶剂为水、四氢呋 喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由4-(1Η-吡 咯-1-基）-1，2_苯二胺(式V)制备5-(1Η-吡咯-1-基）-2-巯基苯并咪唑(式ΙΙΙ)，4-(1Η-吡 咯-1-基）-1，2-苯二胺(式V)和二硫化碳加入到碱性的溶剂中反应，所述碱为氢氧化钾、 氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺中的一种或几种，所述溶剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中 的一种或多种。
7. 根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由5-(1Η-吡 咯-1-基）-2_巯基苯并咪唑(式IID制备5-(1Η-吡咯-1-基）-2-[[(4-甲氧基-3-甲 基-2-吡啶基）-甲基]甲硫基]苯并咪唑(式II)，5-(1Η-吡咯-1-基）-2-巯基苯并咪唑 (式III)与4-甲氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶盐酸盐(式IV)在碱性溶剂中反应，所述碱为氢 氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种或几种，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由5-(1Η-吡 咯-1-基）-2_[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）-甲基]甲硫基]苯并咪唑(式II)制 备艾普拉唑(式I )，在低温下，间氯过氧苯甲酸加入到5-(1H-吡咯-1-基）-2-[[(4-甲氧 基-3-甲基-2-吡啶基）-甲基]甲硫基]苯并咪唑(式II)和碱或盐的有机溶剂中反应：所 述碱或盐为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺中的一种或 多种，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
9. 根据权利要求8所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述温度为-40°C -(TC。
10. 据权利要求1所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：由中间体硫醚(式II)氧化 得到艾普拉唑(式I )，淬灭反应后，加入碱性水溶液搅拌萃取艾普拉唑(式I )，之后加入酸 或盐溶液调节艾普拉唑(式I )的碱性水溶液的PH值至7-9,使之重新游离，用二氯甲烷或 氯仿萃取，干燥，浓缩得到粗产品，加入有机溶剂对粗产品一次重结晶得到艾普拉唑(式I ) 纯品，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种 或多种配制的溶液；所述酸或盐溶液为盐酸、甲酸、乙酸、甲酸按、氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸 氢二钾中的一种或多种的水溶液。
11. 根据权利要求10所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述碱性水溶液浓度为 0. 01%-40%〇
12. 根据权利要求10所述艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述重结晶用的有机溶 剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚或石油醚中的一种或多 种。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，提供了一种艾普拉唑的制备方法，本方法以2-硝基-1,4-苯二胺为起始原料通过上述路线制备重要中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑，再对接、氧化得到艾普拉唑，本发明不仅提供了一种新的合成路线，同时提供了艾普拉唑纯化的新方法。该合成路线收率较高，操作简单，无需特殊设配，易于工业化生产。纯化方法操作简单，一次处理得到产品，无需反复纯化，节省大量人力物力和时间，并且产品纯度高，质量好。
【IPC分类】C07D401-14
【公开号】CN104650039
【申请号】CN201310702091
【发明人】赵冬梅, 程卯生, 张如亮, 宋帅, 葛军, 罗江胜
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年12月19日