一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种反式N-Boc-1，3-环了二胺类化合物的高效制备方法，属于药物 中间体的制备技术。
【背景技术】
[0002] 1,3-环了二胺作为重要的分子骨架，被广泛的应用在新药物分子设计中。如具 有激酶抑制作用的1,3-环了二胺衍生物CDK1巧nge化aixlt，H.;W02007115999)、CDK2、 GSK-3(Ahlijanian，M.K.;W00210141)和PLK(Stadtmueller,H.;WO2006021544);磯酸二 醋酶抑制剂PDE4(Kuang，R.;WO2005116009)和甘氨酸转运酶抑制剂化乃-1(Lowe,J.A.; WO2008065500)。除此之外，Wl，3-环了二胺为骨架的衍生物还被设计为杀虫剂和除蛾 剂。作为合成1，3-环了二胺衍生物的基本原料，反式N-Boc-1，3-环了二胺的合成方法报道 较少。其中一种制备方法（Avram，M. ;Chem.Ber，90，1424 - 1427，1957)是W漠代环氧丙烷 为起始原料经过10歩反应得到1，3-环了二胺的顺反混合物，该种方法步骤长、收率低，而 且不能得到单一的顺式或者反式产物。另一种方法（Radchenko,D.S.Journalof化ganic Chemistry,75 (17)，5941 - 5952, 2010)经过8歩反应得到反式N-Boc-1, 3-环了二胺，总收 率只有19%，而且反应原料不易得。
[0003] 鉴于现有制备反式N-Boc-1，3-环了二胺的方法步骤长、收率低难W商业化，本发 明提供一种易于商业化的高效制备反式N-Boc-1，3-环了二胺的方法。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对当前技术的不足，提供一种反式N-Boc-1，3-环了二胺的制 备方法，该方法通过简单、可靠的7歩化学反应合成了单一保护的反式N-Boc-1，3-环了二 胺。合成路线设计巧妙，仅通过简单的还原剂S仲了基棚氨化裡（L-selectride)高效构建 顺式构型，然后经过经典的SN2类型的取代反应得到了反式N-Boc-1，3-环了二胺。本发明 条件温和，收率高，纯化简单，易于大规模制备。
[0005] 本发明的技术方案为：
[0006] 一种反式N-Boc-1，3-环了二胺的制备方法，其特征为包括W下步骤：
[0007] 步骤一），将3-亚甲基环了基甲膳溶于己醇和水的混合溶液中，然后加入氨氧化 钟，回流反应1-5小时后，用盐酸调节溶液的抑=2 ;将析出的白色固体过滤，水洗，干燥得 到化合物2;
[000引其中，物料摩尔配比为3-亚甲基环了基甲膳：氨氧化钟=1:1~10 ;体积比为己 醇：水=1~5:5~1;
[0009] 步骤二）依次将碱、叠氮化物和化合物2在83°C溶于叔了醇中，然后回流0. 5-12 小时；用水泽灭反应，将溶液浓缩至原体积的1/5时，向剩余溶液中加入己酸己醋；有机相 经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物3 ;
[0010]其中，物料摩尔配比为碱：叠氮化合物：化合物2 = 1~3:1~3:1;每摩尔化合 物2加化己酸己醋；
[0011] 步骤=)将化合物3溶于溶剂，再加入氧化剂；待反应完全后，经萃取、干燥和蒸馈 后得到化合物4 ;摩尔比为化合物3:氧化剂=1:1~10 ;
[001引其中，溶剂为二氯甲烧和甲醇的混合溶液，体积比为（10~1) : (1~10);
[0013] 步骤四）在-78°C-0°C下，将还原剂加至化合物4的四氨快喃溶液中，滴加完后 室温再继续揽拌0. 5-12小时；将反应泽灭后，然后向反应液中依次加入水和己酸己醋后揽 拌，有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物5;
[0014] 其中，摩尔比为化合物4:还原剂=1:1~10 ;体积比为四氨快喃：水：己酸己醋 =1~10:1~10:1 ~10 ;
[00巧]步骤五）将化合物5和；己胺溶于二氯甲烧中，在-78°c~5°C，将甲基横酷氯滴 加至上述反应液中；滴加完毕后，该反应液在室温揽拌0. 5-12小时后，此有机相经过水洗， 饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合物6;
[0016] 其中，摩尔比为化合物5:S己胺：甲基横酷氯=1:1~3:1~3;
[0017] 步骤六）将化合物6和叠氮钢溶于溶剂中，此反应液在5°C~180°C揽拌0.5-12 小时后，加入己酸己醋和水；有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即 化合物7;
[001引其中，摩尔比为化合物6:叠氮钢=1:1~10 ;每克化合物6加入己酸己醋13~ 18血，体积比己酸己醋：水=1:1 ;
[0019] 步骤^;：)在氨化蓋中，将？(1/(：加入化合物7的己醇溶液中，在15-150?31氨气、 5°C~100°C下揽拌反应为0. 5~1小时，然后将Pd/C滤除后，浓缩得到浅黄色液体，精馈后 得到反式N-Boc-l, 3-环了二胺；
[0020] 其中，质量比为化合物7:Pd/C= 1:0. 1%~10%。
[0021] 步骤二）所述碱为S己胺、化晚、N，N-二异丙基己胺、碳酸钟、碳酸钢的一至多种。 [00巧步骤二）所述叠氮化合物为NaNs，KNs，Ca所)2,TMSNs和叠氮磯酸二苯醋值PPA)。
[0023] 步骤=)所述氧化剂为=氯化钉、四氧化饿、高舰酸钢、过氧叔了醇、过氧化氨、氧 化铭、高铺酸钟、氧气和臭氧中的一至多种。
[0024] 步骤四）所述还原剂为棚氨化裡、棚氨化钢和S仲了基棚氨化裡 (L-selectride)。
[0025] 步骤六）所述溶剂为甲苯、环己烧、氯仿、四氯化碳、己膳、N，N-二甲基甲酯胺、二 甲基亚讽、环了讽和四氨快喃的一至多种。其中反应温度优选为110°C。
[0026] 本发明有益效果为：W易得的3-亚甲基环了基甲膳为起始原料，经过水解、 重排、氧化裂解、还原、甲基横酷氯保护、取代和氨化还原，步骤只需短短7歩（当 前技术中最短步骤8歩），总收率49. 8% (当前技术中最高总收率19% )和纯度>99%是 均远远高于当前技术（见背景介绍），通过7歩简单的反应，巧妙的合成了具有反式构型的 N-Boc-1，3-环了二胺是本发明的核屯、内容。因此，本发明是从化学角度强调具有步骤短， 反应简单，收率高，中间体纯化方法简单易行，操作简便等特点，具有广阔的商业应用前景。
【具体实施方式】
[0027]为了使公众能充分了解本发明的技术实质和发明优点，申请人将在下面对本发明 的【具体实施方式】详细描述，但申请人对实施例的描述不是对技术方案的限制，任何依据本 发明构思作形式而非实质的变化都应当视为本发明的保护范围。
[002引本发明的原理如W下反应式所示：
[0029]
【主权项】
1. 一种反式N-Boc-1，3-环丁二胺的制备方法，其特征为包括以下步骤： 步骤一），将3-亚甲基环丁基甲腈溶于乙醇和水的混合溶液中，然后加入氢氧化钾，回 流反应1-5小时后，用盐酸调节溶液的pH = 2 ;将析出的白色固体过滤，水洗，干燥得到化 合物2 ; 其中，物料摩尔配比为3-亚甲基环丁基甲腈：氢氧化钾=1:1~10 ;体积比为乙醇： 水=1~5:5~1; 步骤二）依次将碱、叠氮化物和化合物2在83°C溶于叔丁醇中，然后回流0. 5-12小时； 用水淬灭反应，将溶液浓缩至原体积的1/5时，向剩余溶液中加入乙酸乙酯；有机相经过水 洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物3 ; 其中，物料摩尔配比为碱：叠氮化合物：化合物2 = 1~3:1~3:1 ;每摩尔化合物2 加2L乙酸乙酯； 步骤三）将化合物3溶于溶剂，再加入氧化剂；待反应完全后，经萃取、干燥和蒸馏后得 到化合物4 ;摩尔比为化合物3:氧化剂=1:1~10 ; 其中，溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，体积比为（10~1) : (1~10); 步骤四）在-78°C -0°C下，将还原剂加至化合物4的四氢呋喃溶液中，滴加完后室温再 继续搅拌〇. 5-12小时；将反应淬灭后，然后向反应液中依次加入水和乙酸乙酯后搅拌，有 机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物5 ; 其中，摩尔比为化合物4:还原剂=1:1~10 ;体积比为四氢呋喃：水：乙酸乙酯= 1 ~10:1 ~10:1 ~10; 步骤五）将化合物5和三乙胺溶于二氯甲烷中，在-78°c~5°C，将甲基磺酰氯滴加至 上述反应液中；滴加完毕后，该反应液在室温搅拌0. 5-12小时后，此有机相经过水洗，饱和 食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合物6 ; 其中，摩尔比为化合物5:三乙胺：甲基磺酰氯=1:1~3:1~3; 步骤六）将化合物6和叠氮钠溶于溶剂中，此反应液在5°C~180°C搅拌0. 5-12小时 后，加入乙酸乙酯和水；有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合 物7 ; 其中，摩尔比为化合物6:叠氮钠=1:1~10 ;每克化合物6加入乙酸乙醋13~18mL， 体积比乙酸乙酯：水=1:1 ; 步骤七）在氢化釜中，将Pd/C加入化合物7的乙醇溶液中，在15-150Psi氢气、5°C~ 100°C下搅拌反应为0. 5~1小时，然后将Pd/C滤除后，浓缩得到浅黄色液体，精馏后得到 反式 N-Boc-l，3-环丁二胺； 其中，质量比为化合物7:Pd/C = 1:0. 1%~10%。
2. 如权利要求1所述的反式N-Boc-1，3-环丁二胺的制备方法，其特征为步骤二）所述 碱为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠的一至多种。
3. 如权利要求1所述的反式N-Boc-1，3-环丁二胺的制备方法，其特征为步骤二）所述 叠氮化合物为NaN3, KN3, Ca(N3)2, TMSN3和叠氮磷酸二苯酯（DPPA)。
4. 如权利要求1所述的反式N-Boc-1，3-环丁二胺的制备方法，其特征为步骤三）所述 氧化剂为三氯化钌、四氧化锇、高碘酸钠、过氧叔丁醇、过氧化氢、氧化铬、高锰酸钾、氧气和 臭氧中的一至多种。
5. 如权利要求1所述的反式N-Boc-1，3-环丁二胺的制备方法，其特征为步骤四）所述 还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠和三仲丁基硼氢化锂（L-selectride)。
6. 如权利要求1所述的反式N-Boc-1，3-环丁二胺的制备方法，其特征为步骤六）所述 溶剂为甲苯、环己烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和四氢 呋喃的一至多种。
7. 如权利要求1所述的反式N-Boc-1，3-环丁二胺的制备方法，其特征为步骤六）所述 的反应温度优选为110°c。
【专利摘要】本发明为一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法，该方法以易得的3-亚甲基环丁基甲腈为起始原料，经过水解、Curtius重排、氧化裂解、还原、甲基磺酰氯保护、取代和氢化还原共7歩反应。本法具有反应步骤短，总收率高达49.8％和最终产物纯度高(>99％)等技术特点(当前技术中最短步骤8歩，最高总收率19％)，选择性合成了有反式构型的N-Boc-1,3-环丁二胺。本发明是从化学角度强调具有步骤短，反应简单，收率高，中间体纯化方法简单易行，操作简便等特点，具有广阔的商业应用前景。
【IPC分类】C07C271-24, C07C269-06
【公开号】CN104829492
【申请号】CN201510224945
【发明人】刘雅莉, 袁文蛟, 刘晓磊
【申请人】河北工业大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月6日