一种小儿用头孢美唑钠化合物实体及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用头孢美唑钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 头孢美唑钠，化学名称为：（6R，7S)-7-[[2-(氰甲基硫）乙酰]氨基]-7-甲 氧基-3-[ (1-甲基四唑-5-基）硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸钠盐，中文别名：先锋密林，先锋美他醇。
[0003] 头孢美唑钠为第二代头孢菌素，具有广泛的抗革兰氏阴性、阳性及厌氧菌的作用。 其抗革兰氏阴性菌及厌氧菌的抗菌谱比第一代广，也不同于第三代头孢菌素，它对葡萄球 菌和其他革兰氏阳性菌也有较强的抗菌作用。特别对大肠杆菌、肺炎杆菌及奇异变形杆菌 效果很好，对吲哚阳性变形杆菌也有效。对假单胞菌属和不动杆菌属耐药。本品对β-内 酰胺酶稳定（包括耐青霉素及头孢菌素的酶）。给健康人静注lg，10分钟时血药浓度188 微克/毫升；静滴Ig历时1小时，滴完时为76微克/毫升；6小时血药浓度分别为1. 9微 克/_升、2.7微克/毫升tl/2约1小时。在胆汁中有较尚浓度。在体内几乎不被代谢， 6小时内有85%~90%原型药物由尿中排出，尿药浓度甚高。临床用于敏感菌所致的败血 症、呼吸系统感染、胆道感染、腹膜炎、泌尿系统感染、子宫感染。同时也适用于对青霉素、头 孢菌素及氨基糖甙类无效的感染。
[0004] 申请号为201010100852. X公开了一种头孢美唑钠的精制方法，头孢美唑钠化合 物通过酸碱反应，大孔树脂和活性炭吸附，以达到纯化目的，增加了生产步骤，导致总收率 降低，大孔树脂吸附头孢美唑后，用大量溶媒洗脱，后处理复杂，大大增加了生产成本。
[0005] 目前，头孢美唑钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料进行分装制得，中国 也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有 关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤 为重要。如何提高小儿用头孢美唑钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益 和经济效益。
【发明内容】
[0006] 本发明采用以下技术方案：
[0007] -种小儿用头孢美唑钠化合物实体，该头孢美唑钠化合物实体的结构如式（I ) 所示，
[0008]
[0009] (I)。
[0010] 头孢美唑钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0011] (1)将头孢美唑钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0012] (2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡， 控温冷冻后取出；
[0013] (3)去除有机相，固体融化后，0_5°c下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，丙酮 洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。
[0014] 优选地，步骤（1)中，头孢美唑钠溶液浓度不超过0. 3g/ml。
[0015] 优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0016] 优选地，步骤（2)中，所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。
[0017] 优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0018] 优选地，步骤（2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
[0019] 本发明还提供一种包含上述小儿用头孢美唑钠化合物实体的制剂，为无菌粉针 剂。
[0020] 上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大， 使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢美唑钠中的有机杂质在萃取剂中 的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤 出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢美唑钠相对于传统 工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
【具体实施方式】
[0021] 下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0022] 实施例1
[0023] (1)称取头孢美唑钠粗品100g，加水1000ml，升温至30~40°C搅拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0024] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充 满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0025] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0_5°C下，约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。最大单 杂 0· 33%，总杂 0· 54%。
[0026] 实施例2
[0027] (1)称取头孢美唑钠粗品100g，加水1000ml，升温至30~40°C搅拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0028] (2)搅拌下向上述滤液中加入5ml氯仿，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气 泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻3h后取出；
[0029] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0_5°C下，约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。最大单 杂 0· 41%，总杂 0· 70%。
[0030] 实施例3
[0031] (1)称取头孢美唑钠粗品100g，加水1000ml，升温至30~40°C搅拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0032] (2)搅拌下向上述滤液中加入IOml乙醚，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且 气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻8h后取出；
[0033] (3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0_5°C下，约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。最大单 杂 0· 37%，总杂 0· 65%。
[0034] 实施例4
[0035] 将上述实施例制备得到的头孢美唑钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气 保护下将原药按照1.0 g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于 40%，得到注射用头孢美唑钠无菌粉针制剂。
[0036] 实施例5 (对比例）
[0037] 按照申请号为201010100852.X实施例1制备头孢美唑钠。最大单杂0.72%，总杂 1. 13%〇
[0038] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，该头孢美唑钠化合物实体的结构 如式（I)所示，2. 如权利要求1所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述头孢美唑钠 化合物通过以下步骤制备得到： (1) 将头孢美唑钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤； (2) 搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温 冷冻后取出； (3) 去除有机相，固体融化后，0-5°C下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，丙酮洗 涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。3. 如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 头孢美唑钠溶液浓度不超过0. 3g/ml。4. 如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为乙 酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。5. 如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（2)中， 所述萃取剂与步骤（1)中水的体积比为1:100~200。6. 如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温 度大于萃取剂的熔点。7. 如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述步骤（2)中， 冷冻至水相部分或完全冻结后取出。8. -种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体的制 剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
【专利摘要】本发明提供一种小儿用头孢美唑钠化合物实体，结构式如下：通过以下步骤制备得到：(1)将头孢美唑钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。通过该制备方法制得的头孢美唑钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
【IPC分类】A61K9/14, A61P31/04, C07D501/12, C07D501/57, A61K31/546
【公开号】CN104910193
【申请号】CN201510280292
【发明人】陈宇东, 厉达中
【申请人】浙江长典医药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月28日