专利名称：头孢他美钠及其在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂或冻干粉针剂方面应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及含氮和硫的杂环化合物，特别是涉及头孢他美钠(名称是(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸钠，及其在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂和冻干粉针剂。
背景技术：
头孢他美(cefetamet)系第三代口服头孢菌素盐酸头孢他美酯的体内活性代谢物，头孢他美对需氧、厌氧革兰阳性菌及阴性菌均显示出广普和强抗菌活力，其作用为杀灭细菌。研究结果发现，头孢他美本身对革兰氏阳性菌中的肺炎球菌具有明显抗菌作用，对革兰氏阴性菌除枸橼酸杆菌外均有显著地抗菌作用；对肺炎秋菌的作用最强，对所试所有革兰氏阳性菌均有显著抗菌活性；对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的MIC50仅为0.5mg/l，其抗菌活性明显优于对照药物，且对淋球菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼亚菌亦有一定抗菌作用。
由于现有药物中含头孢他美(cefetamet)的是头饱他美特戊酰氧甲酯盐酸盐(即盐酸头孢他美酯)，为一口服头孢菌素，口服后在肠道吸收、水解，成为具有抗菌活性的头孢他美进入血液循环，发挥其抗菌作用。由于盐酸头孢他美酯水溶性差，无法制备成针剂。要增加头孢他美的使用范围，就必须改变其水溶性，将头孢他美制成钠盐，成为注射用剂型。因此，改变头孢他美的水溶性成了现今急需解决的问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型化合物头孢他美钠，及其在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂或冻干粉针剂方面的应用。这种作为广普强抗菌注射用粉针剂和冻干粉针剂应用的头孢他美钠合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果显著。
本发明的具体技术方案如下一种新型化合物头孢他美钠，所述的结构式如下
其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸钠；其分子式为C14H14NsNaOsS2其分子量为419.40。
本发明所述的头孢他美钠的制备方法是在常温常压下，由等摩尔的头孢他美和碳酸氢钠搅拌下进行充分反应后，加入适量乙醇沉淀，抽滤，重结晶，在30-50℃下真空干燥，即得到本发明头孢他美钠。
本发明所述的头孢他美钠制备方法中的头孢他美的含量95％以上。
本发明所述的头孢他美钠制备方法中的碳酸氢钠的浓度为5-15％。
本发明所述的头孢他美钠制备方法中的乙醇的浓度为97％以上。
本发明所述得反应式如下 本发明所述的头孢他美钠是呈白色、或类白色或淡黄色的结晶性粉末，易溶于水，略溶于醇，不溶于丙酮，含量99％以上，其10％水溶液的[α]D25+99°-+102°，其10％水溶液的pH＝6-8。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂方面的应用。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌冻干粉针剂方面的应用。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂方面的应用时，采用常规的按无菌粉针剂工艺技术单组分制得。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌冻干用粉针剂方面的应用时，采用常规的按无菌冻干粉针剂工艺技术制得。
本发明头孢他美钠具有合成简单、成本低、污染少、水溶性好、可用于粉针、水针、吸收好的优点，能有效地提高药效；同时本发明对金葡菌等革兰阳性菌具有抗菌活力强的特点；对需氧菌及厌氧菌所产生的青霉素酶、头孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等各种β-内酰胺酶极稳定。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂或冻干用粉针剂方面的应用，效果显著。
具体实施例方式
实施例1头孢他美钠的制备在常温常压下，将397g头孢他美和840g的10％的碳酸氢钠水溶液加入反应瓶中，搅拌反应2小时，加入适量的活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液加乙醇沉淀，抽滤，50℃真空干燥，得头孢他美钠初品。在无菌条件下，用乙醇溶液重结晶，加入适量的活性炭，过滤，即得本专利产品头孢他美钠365.5g。收率87.2％，性状类白色结晶性粉末。含量99.2％，[α]D25+100.4°(10％水溶液)，pH＝6.85(10％水溶液)。
实施例2注射用头孢他美钠粉针剂的制备将头孢他美钠原料按无菌粉针剂工艺单组分分装，即得注射用头孢他美钠粉针剂。
头孢他美钠500g实施例3注射用头孢他美钠冻干粉针剂的制备将头孢他美钠原料按无菌冻干粉针剂工艺制备分装，即得冻干用头孢他美钠粉针剂。其组分及重量配比为头孢他美钠 500g5％碳酸氢钠溶液适量注射用水加至 1000ml其制备方法是在无菌操作室内称取头孢他美钠500g，置于适当无菌容器中，加灭菌注射用水至约500ml，搅拌使溶，加5％碳酸氢钠溶液调节pH至6.8-7.2范围内，补加注射用水至足量，然后加配制量0.02％的针用活性炭，搅拌5-10分钟，初滤，精滤，分装，预冻1.5-2.5小时左右，低温冷冻干燥约26小时后，加塞、扎盖即得。
实施例4头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂方面的应用，其使用方法如下用法与用量肌肉注射，成人和12岁以上得儿童，每次500毫克，每日两次；12岁以下儿童每次每公斤体重10毫克，每日两次。
禁忌对头孢菌素类药物过敏者禁用。
储藏遮光、密封、在干燥处保存。
功能与主治对革兰氏阳性菌均有显著抗菌活性；对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的MIC50仅为0.5mg/l，其抗菌活性明显优于对照药物，且对淋球菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼亚菌亦有一定抗菌作用。
适应症本品适用于敏感菌引起得下列感染(1)耳、鼻、喉部感染，如中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等；(2)下呼吸道感染，如慢性支气管炎急性发作，急性气管炎、急性支气管炎等；(3)泌尿系统感染，如非复杂性尿路感染，复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)，男性急性淋球菌性尿道炎等。
实施例5头孢他美钠在作为制备广普强抗菌冻干用粉针剂方面的应用，其使用方法如下用法与用量肌肉注射，成人和12岁以上得儿童，每次500毫克，每日两次；12岁以下儿童每次每公斤体重10毫克，每日两次。
禁忌对头孢菌素类药物过敏者禁用。
储藏遮光、密封、在干燥处保存。
功能与主治对革兰氏阳性菌均有显著抗菌活性；对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的MIC50仅为0.5mg/l，其抗菌活性明显优于对照药物，且对淋球菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼亚菌亦有一定抗菌作用。
适应症本品适用于敏感菌引起得下列感染(1)耳、鼻、喉部感染，如中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等；(2)下呼吸道感染，如慢性支气管炎急性发作，急性气管炎、急性支气管炎等；(3)泌尿系统感染，如非复杂性尿路感染，复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)，男性急性淋球菌性尿道炎等。
本发明合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果显著。
权利要求
1.一种新型化合物头孢他美钠，所述的结构式如下 其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸钠；其分子式为C14H14N5NaO5S2其分子量为419.40。
2.根据权利要求1所述的一种新型化合物头孢他美钠，其特征在于所述的头孢他美钠的制备方法是在常温常压下，由等摩尔的头孢他美和碳酸氢钠搅拌下进行充分反应后，加入适量乙醇沉淀，抽滤，重结晶，在30-50℃下真空干燥，即得到本发明头孢他美钠。
3.根据权利要求1或2所述的一种新型化合物头孢他美钠，其特征在于所述的头孢他美钠制备方法中的头孢他美的含量为95％以上。
4.根据权利要求1或2所述的一种新型化合物头孢他美钠，其特征在于所述的头孢他美钠制备方法中的碳酸氢钠的浓度为5-15％。
5.根据权利要求1或2所述的头孢他美钠，其特征在于所述的头孢他美钠制备方法中的乙醇的浓度为97％以上。
6.根据权利要求1或2所述的一种新型化合物头孢他美钠，其特征在于在常温常压下，将含量为95％的397g头孢他美和840g10％的碳酸氢钠水溶液加入反应瓶中，搅拌反应2小时，加入适量的活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液加浓度为97％的乙醇沉淀，抽滤，50℃真空干燥，得头孢他美钠初品。在无菌条件下，用乙醇溶液重结晶，加入适量的活性炭，过滤，即得本发明头孢他美钠365.5g。收率87.2％，性状类白色结晶性粉末；含量99.2％，其10％水溶液的[α]D25+100.4°，其10％水溶液的pH＝6.85。
7.根据权利要求1或2所述的一种新型化合物头孢他美钠，其特征在于所述的头孢他美钠是呈白色、或类白色或淡黄色的结晶性粉末，易溶于水，略溶于醇，不溶于丙酮，含量99％以上，其10％水溶液的[α]D25+99°-+102°，其10％水溶液的pH＝6-8。
8.一种新型化合物头孢他美钠的应用，其特征在于所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂或冻干粉针剂方面的应用。
9.根据权利要求8所述的一种新型化合物头孢他美钠的应用，其特征在于所述的注射用头孢他美钠粉针剂的制备方法如下将头孢他美钠原料按无菌粉针剂工艺进行单组分分装即得。
10.根据权利要求8所述的一种新型化合物头孢他美钠的应用，其特征在于所述的注射用头孢他美钠冻干粉针剂的制备方法如下将头孢他美钠原料按无菌粉针剂工艺制备分装，其具体组成及重量配比为头孢他美钠 500g5％碳酸氢钠溶液 适量注射用水加至 1000ml在无菌操作室内称取头孢他美钠500g，置于适当无菌容器中，加灭菌注射用水至约500ml，搅拌使溶，加5％碳酸氢钠溶液调节pH值6.8-7.2范围内，补加注射用水至足量，然后加配制量0.02％的针用活性炭，搅拌5-10分钟，初滤，精滤，分装，预冻1.5-2.5小时左右，低温冷冻干燥约26小时后，加塞、扎盖即得。
全文摘要
本发明公开了一种新型化合物头孢他美钠，其化学名称为(6R，7R)－3－甲基－7[(2)－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－(甲氧亚氨基)－2酰氨基]－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4、2、0]辛－2－烯－2－羧酸钠，及其在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂和冻干粉针剂，本发明合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果显著。
文档编号A61P31/00GK1542012SQ20031011086
公开日2004年11月3日 申请日期2003年11月5日 优先权日2003年11月5日
发明者唐朝云, 林国华, 余安国 申请人:余安国