一种全卤代衍生物的工业制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种全卤代衍生物的工业制造方法。
【背景技术】
[0002] 卤代反应是一类重要的有机反应，广泛应用于医药中间体、农药中间体等精细化 学品合成领域。卤代化合物就是卤素取代烃基上的氢原子或羟基等官能团后得到的化合 物。更准确地说是在有机化合物中的一个官能团被卤基所取代，从而形成的新的化合物。
[0003] 通过卤代反应获得的全卤化合物是一类活性中间体，常作为医药中间体来使用。 如下结构所示的化合物：
[0004]
[0005] 在传统可查到的合成工艺中，该化合物的制备方法往往通过五氯苯氰作为起始原 料，经氟代，成酸后获得目标产物，具体合成路线如下所示：
[0006]
[0007] 但是，从实践中发现，采用该路线合成的过程中，往往出现大量的副产物，且脱羧 反应困难，且由于实验条件苛刻，难以控制缘故，最后的产物往往很难得到。故而，阻碍了该 化合物工业化制造的进程。
【发明内容】
[0008] 本发明旨在克服上述缺陷，提供一种成本低廉、环保、副产物少、成功率高的合成 一种全卤代衍生物的工业制造方法。
[0009] 具体地，本发明提供的全卤代衍生物的工业制造方法，其特征在于：由五氯硝基苯 为原料，经氟代、还原、碘代的过程获得目标产物；
[0010] 其中，上述五氯硝基苯为如下结构所示的化合物：
[0011] α ；：
[0012] 上述经氟代后的中间产物为如下结构所示的化合物：
[0013]
[0014] 上述经还原后的中间产物为如下结构所示的化合物：
[0015]
?·. *. 9
[0016] 上述目标产物为如下结构所示的化合物：
[0017]
[0018] 上述合成方法的具体工艺步骤如下所示：
[0019] 步骤一、将五氯硝基苯、含氟试剂、溶剂投入反应釜中，回流过夜；
[0020] 进一步地:上述五氯硝基苯与含氟试剂的摩尔比为1: 3-6;最优比例为1: 3-3.5;实 验发现即使大量过量的含氟试剂也无法进一步的取代其他氯原子。
[0021] 上述氟试剂选自 n-BmNF，NaF，KF，AgF、CsF;
[0022] 该溶剂可以为DMF，DMSO，氯苯，甲苯，对甲苯等沸点在80-180 °C的溶剂，溶剂的添 加量为溶质质量的5-30倍，回流反应的时间为6-18小时不等。
[0023]进一步地，为了更有效的进行下一步的反应过程，在本步骤中还可采用后处理的 方法获取纯度>99 %的中间氟代产物；
[0024]该后处理的过程可以为反应完成后，冷却或直接投入相当于反应液体积1-10倍的 冰水，采用软酸性溶剂调节pH至5-6后，经水洗或醇洗、和/或重结晶、和/或柱层析获得高纯 度中间体。
[0025] 步骤二、在0-150°C的条件下，还原反应1-12小时；
[0026]进一步地，上述还原反应所选用的还原剂为肼试剂、Pd-C-氢气(使用该还原体系 时，需考虑其还原选择性）、铁-氯化铵等可用于将苯环上的硝基还原为氨基的还原体系。 [0027]步骤三、经过滤、浓缩后备用；
[0028]该后处理的过程可以为反应完成后，经过滤、调酸、萃取或重结晶获得高纯度产 物。
[0029]步骤四、将步骤三的产物、水和质子酸投入反应釜中，混合均匀；
[0030]上述质子酸可以为盐酸、硫酸等质子酸，其浓度为30-98%不等。
[0031] 步骤五、冷却至0°C以下，缓慢加入亚硝酸盐，保持-10_25°C的温度下反应10-60分 钟；
[0032]从成本和后处理的角度考虑，该亚硝酸盐最优选为亚硝酸钠。
[0033]在该步骤四和五的过程中，可获得重氮盐(N2+Cr)的中间产物。
[0034] 步骤六、加入碘化试剂后，于-10_35°C的温度下反应2-12小时；
[0035]在该反应的过程中可通过淀粉碘化钾试纸来判断反应的终点；
[0036] 上述五氯硝基苯、质子酸、亚硝酸盐、碘化试剂的摩尔比为1:0.1-1:0.1-1:1.5-3; [0037]上述碘化试剂选自 KI、NaI、ICl、I2、KI3、NaI3;
[0038]在该过程中，还可通过加入铜等金属来催化反应。
[0039]步骤七、水浴加热反应1-6小时；
[0040]步骤八、经后处理获得目标产物；
[0041] 该后处理的过程包括冷却、至少一次的酸洗、至少一次的水洗、酸碱精制和/或重 结晶的过程。
[0042] 另外，本发明还提供了上述全卤代衍生物的另一种工业制造方法，其特征在于：由 五氯硝基苯为原料，经氟代、还原、脱氨、碘代的过程获得目标产物；
[0043] 其中，上述五氯硝基苯为如下结构所示的化合物：
[0044]
[0045] 上述经氟代后的中间产物为如下结构所示的化合物：
[0046]
[0047] 上述经还原后的中间产物为如下结构所示的化合物：
[0048]
[0049] 上述经脱氨后的中间产物为如下结构所示的化合物：
[0050] ?·'
[0051] 上述目标产物为如下结构所示的化合物：
[0052]
[0053] 上边明垣力汰的共件丄乙少骤卯卜所示：
[0054]步骤一、将五氯硝基苯、含氟试剂、溶剂投入反应釜中，回流过夜；
[0055]进一步地:上述五氯硝基苯与含氟试剂的摩尔比为1: 3-6;最优比例为1: 3-3.5;实 验发现即使大量过量的氟试剂也无法进一步的取代其他氯原子。
[0056]上述氟试剂选自 n-BmNF，NaF，KF，AgF，CsF;
[0057] 该溶剂可以为DMF，DMSO，氯苯，甲苯，对甲苯等沸点在80-180 °C的溶剂，溶剂的添 加量为溶质质量的5-30倍，回流反应的时间为6-18小时不等。
[0058]进一步地，为了更有效的进行下一步的反应过程，在本步骤中还可采用后处理的 方法获取纯度>99 %的中间氟代产物；
[0059] 该后处理的过程可以为反应完成后，冷却或直接投入相当于反应液体积1-10倍的 冰水，采用软酸性溶剂调节pH至5-6后，经水洗或醇洗、和/或柱层析、和/或重结晶获得高纯 度中间体。
[0060] 步骤二、在0-150°C的条件下，还原反应1-12小时；
[0061] 进一步地，上述还原反应所选用的还原剂为肼试剂、Pd-C-氢气、铁-氯化铵等可用 于将苯环上的硝基还原为氨基的还原体系。
[0062]步骤三、经过滤、浓缩后备用；
[0063]进一步地，为了更有效的进行下一步的反应过程，在本步骤中还可采用后处理的 方法获取纯度>99 %的还原物；
[0064]该后处理的过程可以为反应完成后，经过滤、调酸、萃取或重结晶获得高纯度产 物。
[0065]步骤四、将步骤三的产物、亚磷酸或其酸式盐/次磷酸或其酸式盐/醇投入反应釜 中，混合均匀；
[0066]进一步地，上述五氯硝基苯、亚磷酸或其酸式盐/次磷酸或其酸式盐/醇的摩尔比 为1:0.8-3:卜20;
[0067]上述醇可以为乙醇、甲醇、丙醇等碳原子数不大于10的脂肪醇。
[0068] 步骤五、保持-10_65°C的温度下反应1-12小时；
[0069] 步骤六、将碘化试剂投入反应釜中，保持-10_65°C的温度下反应1-12小时；
[0070]上述碘化试剂选自自 KI、NaI、ICl、I2、KI3、NaI3。
[0071 ]上述五氯硝基苯与碘化试剂的摩尔比为1:1-3。
[0072]步骤八、经后处理获得目标产物。
[0073]该后处理的过程包括冷却、至少一次的酸洗、至少一次的水洗、酸碱精制和/或重 结晶的过程。
[0074] 上述两种方法的合成路线如下所示：
[0075]
[0076] 本发明的作用和效果:
[0077] 本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，大量的副反应、 苛刻的生产条件。从下述反应方程式中可以看出，在本发明中，不但可采用一锅法即可实现 目标产物的合成，而且副反应少，反应条件温和，产率高。
[0078]此外，其产率可高达75%及以上，相对于现有技术的多步合成来说，能提高至少 50%。且由于本发明对生产