一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法
【专利摘要】本发明公开了一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，属于精细化工和医药领域。本发明包括如下步骤：以廉价易得的鸭胆粉为原料，通过柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆酸；然后通过次氯酸钠氧化法得到7?酮去氧胆酸，再通过复合催化剂还原法及精制得到纯度较高的熊去氧胆酸。本发明具有操作简单，反应条件温和，安全性高，生产成本低和产品纯度高等特点，提供了一种生产熊去氧胆酸的新方法，具有广阔的工业化前景。
【专利说明】
一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种生产熊去氧胆酸的新方法，特别涉及一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，属于精细化工和医药领域。【背景技术】
[0002]熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，在临床上用于治疗各种胆石疾病、肝病、心脑血管疾病和消化道疾病等，尤其在治疗胆结石方面有良好的疗效。另外，熊去氧胆酸在促进免疫调节、治疗冠心病、眼科疾病和妇科疾病等方面也有积极作用。随着人们研究的深入和保健养生意识的不断增强，熊去氧胆酸的利用价值越来越被广泛认识和受到重视，因此熊去氧胆酸的市场需求量也日益扩大。
[0003]熊去氧胆酸的化学名称为3a，70-二羟基-513-胆烷酸，其英文名称为 Ursodeoxycholic Acid，简称UDCA，其性状为白色结晶粉末，味苦，易溶于乙醇、冰醋酸、稀碱液，难溶于水和稀矿酸。
[0004]早期获取熊去氧胆酸的传统方法是直接杀熊取胆，资源比较少，而且有违于动物保护。现在多采取人工养熊，通过引流取胆的方式从活熊身上持续不断地获取胆汁，但步骤多、周期长、收率低，不能满足市场需求，因而人工合成或半合成熊去氧胆酸具有重要意义。 目前各类专利和文献中有关熊去氧胆酸的合成方法一般有以下几种:(1)以牛、羊、猪、鹅等动物胆酸为起始原料的合成方法，该方法的原料价格较贵、步骤较多、生产时间长、成本高。 (2)以雄留烯二酮为原料的合成方法。(3)全合成的方法。后两种合成方法反应步数多，工艺复杂，成本很高，工业化生产价值不大。
[0005]由此可见，为克服现有技术的不足，有必要在现有技术的基础上，对熊去氧胆酸的合成工艺进行改进，本发明以廉价易得的鸭胆粉为原料代替价格较贵的牛、羊、猪等动物胆酸，用柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆酸;然后通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸，该方法与常规的氧化方法相比较，其所用溶剂价格便宜且容易回收，可重复利用，操作简单，生产成本低;再通过复合催化剂还原法及精制得到纯度较高的熊去氧胆酸，目前大多数所用的还原法是采用醇+金属钠或钾体系或者直接采用高压氢气，这些方法操作危险、 安全性低、立体选择性差，本方法很好的克服了这些不足。
【发明内容】
[0006]本发明以廉价易得的鸭胆粉为原料，通过柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆酸;然后通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸，再通过复合催化剂还原法及精制得到纯度较高的熊去氧胆酸，克服了现有生产技术的不足，提供了一种操作简单，反应条件温和， 安全性高，成本低的生产方法。
[0007]为了克服现有技术存在的缺陷，本发明提供以下技术方案:一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于:包括如下步骤:A.以鸭胆粉为原料，通过柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆酸;B.通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸;C.通过复合催化剂还原法及精制得到纯度较高的熊去氧胆酸。
[0008]作为优选，步骤A中所述的鸭胆粉以干品计算，如果原料含水，则需扣除相应的水分。
[0009]作为优选，步骤A中所述的柱层析的方法为:将鸭胆粉用其三倍体积量的溶剂加热到一定温度搅拌溶解，溶解后，加入纯净水，使溶剂的体积浓度比为一定值，并加入一定量的活性炭搅拌I小时，然后冷却到室温后过滤，除去滤渣，得到上样液。将所得上样液用恒流栗以一定流速打入到提前装好的色谱柱中，用相同体积浓度比的水溶液以相同的流速打入到色谱柱中进行洗脱，用TLC薄层色谱法检测，收集含鹅去氧胆酸段的洗脱液(含鹅去氧胆酸交叉斑点段的洗脱液可以单独收集后再进行原料回收)，进行减压蒸馏除去溶剂和水，干燥后得到鹅去氧胆酸。
[0010]作为优选，步骤A中所述的柱层析方法中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或者两者以上的混合物;所述的加热温度为30?50°C;所述的溶剂体积浓度比为70%?90%;所述的活性炭的加量为鸭胆粉的5%?10%;所述的一定流速为0.5BV/h?2BV/h(BV是指色谱柱中填料的体积);所述的色谱柱装有IBV填料，其填料为多孔型交联聚苯乙烯二乙烯苯共聚型聚合物、多孔交联聚甲基丙烯酸酯型共聚物中的一种或者两者的混合物。
[0011]作为优选，步骤B中所述的次氯酸钠氧化法为:将步骤A中所得的鹅去氧胆酸和磷酸加入到溶剂中，升温至一定温度搅拌溶解，溶清后，降温冷却至5?10°C，缓慢滴加次氯酸钠溶液，滴加过程中温度控制在20?25°C，滴完后加入亚硫酸氢钠，搅拌反应20分钟，然后加入水，搅拌2小时，静置I小时，过滤，滤饼水洗后干燥，得到7-酮去氧胆酸。
[0012]作为优选，步骤B所述的次氯酸钠氧化法中所述的磷酸用量为鹅去氧胆酸的0.1?
0.5倍;所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或者两者以上的混合物;所述的溶剂的用量为鹅去氧胆酸的5?15倍;所述的加热温度为30?50 0C ；所述的次氯酸钠溶液的用量为鹅去氧胆酸的2?5倍;所述的亚硫酸氢钠的用量为鹅去氧胆酸的0.01?0.2倍;所述的水的用量为鹅去氧胆酸的1?50倍;所述的干燥温度为50?100 °C。
[0013]作为优选，步骤C中所述的复合催化剂还原法及精制为:将步骤B中所得的7-酮去氧胆酸加入到溶剂中搅拌溶解，再加入叔丁醇钾，无水硫酸钠，硼氢化钾，雷尼镍，升温至一定温度进行反应，用TLC法确定反应终点，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，然后加入水进行溶解，溶清后滴加稀盐酸调节pH=3，搅拌15分钟，过滤，滤饼水洗至中性，烘干。将所得干燥物用乙酸乙酯洗涤、过滤，再次烘干。将干燥物再用一定浓度的乙醇水溶液重结晶，干燥后得到终产物熊去氧胆酸。
[0014]作为优选，步骤C所述的复合催化剂还原法及精制中所述的溶剂为异丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一种或者两者以上的混合物;所述的溶剂用量为7-酮去氧胆酸的40?80倍;所述的叔丁醇钾用量为7-酮去氧胆酸的0.1?1.0倍;所述的无水硫酸钠用量为7-酮去氧胆酸的0.2?0.8倍;所述的硼氢化钾用量为7-酮去氧胆酸的0.1?1.0倍;所述的雷尼镍用量为7-酮去氧胆酸的2?10倍;所述的反应温度为30?50°C;所述的水的用量为7-酮去氧胆酸的1?100倍;所述的干燥温度为50?100 °C ;所述的乙酸乙酯的用量为干燥物的2?1倍;所述的乙醇水溶液的浓度为10%?50%。
[0015]本发明的有益效果:本发明具有操作简单，反应条件温和，安全性高，生产成本低和产品纯度高等特点，提供了一种生产熊去氧胆酸的新方法，具有广阔的工业化前景。
【具体实施方式】
[0016]下面通过实施例对本发明作进一步的说明，但它不是对本发明的限定。
[0017](I)由鸭胆粉生产鹅去氧胆酸
将鸭胆粉SOg(以干品计算)用240ml甲醇加热到35°C搅拌溶解，溶解后，加入纯净水，使甲醇浓度为80%(该浓度比为体积比，若原料中含水，应相应扣除)，并加入4g活性炭搅拌I小时，冷却到室温后过滤，除去滤渣，得到上样液约300ml。将所得上样液用恒流栗以流速为lBV/h打入到提前装好的色谱柱中(色谱柱装有IBV填料，填料为多孔型交联聚苯乙烯二乙烯苯共聚型聚合物)。将80%的甲醇水溶液以流速为lBV/h打入到色谱柱中进行洗脱，用TLC(薄层色谱法)检测，收集含鹅去氧胆酸段的洗脱液(含鹅去氧胆酸交叉斑点段的洗脱液可以单独收集进行原料回收)，进行减压蒸馏除去甲醇和水，干燥后得到成品鹅去氧胆酸。
[0018](2)由鹅去氧胆酸生产7-酮去氧胆酸
将16g鹅去氧胆酸和5g磷酸加入到160g甲醇中，升温至35°C搅拌溶解，溶清后，降温冷却至5?10°C，缓慢滴加次氯酸钠溶液(10%)50g，滴加过程中温度控制在20?25°C，滴完后加入0.8g亚硫酸氢钠，搅拌反应20分钟，然后加入300ml水，搅拌2小时，静置I小时，过滤，滤饼水洗后80 0C干燥，得到7-酮去氧胆酸16g。
[0019](3)由7-酮去氧胆酸生产熊去氧胆酸
向反应瓶中加入7-酮去氧胆酸16g，异丙醇800ml，搅拌溶解，再加入叔丁醇钾5g，无水硫酸钠6.5g，硼氢化钾Sg，雷尼镍45g，升温至40 V进行搅拌反应，用TLC法确定反应终点，反应结束后过滤，滤液60°C减压浓缩至干，然后加入500ml水溶解，溶清后滴加稀盐酸调节pH=3，搅拌15分钟，过滤，滤饼水洗至中性，80 0C干燥得到15.5g。干燥物用80ml乙酸乙酯洗涤过滤，再60°C干燥得到15.1g。干燥物再用40%的乙醇重结晶，干燥后得到终产物熊去氧胆酸14.2gji^S98.8%(HPLC)。
[0020]尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1.一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于:包括如下步骤: A.以鸭胆粉为原料，通过柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆酸； B.通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸； C.通过复合催化剂还原法及精制得到纯度较高的熊去氧胆酸。2.根据权利要求1所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于步骤A中所述的鸭胆粉以干品计算，如果原料含水，则需扣除相应的水分。3.根据权利要求1所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于步骤A中所述的柱层析的方法为:将鸭胆粉用其三倍体积量的溶剂加热到一定温度搅拌溶解，溶解后，加入纯净水，使溶剂的体积浓度比为一定值，并加入一定量的活性炭搅拌I小时，然后冷却到室温后过滤，除去滤渣，得到上样液;将所得上样液用恒流栗以一定流速打入到提前装好的色谱柱中，用相同体积浓度比的水溶液以相同的流速打入到色谱柱中进行洗脱，用TLC薄层色谱法检测，收集含鹅去氧胆酸段的洗脱液，进行减压蒸馏除去溶剂和水，干燥后得到鹅去氧胆酸。4.根据权利要求3所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于步骤A中所述的柱层析方法中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或者两者以上的混合物;所述的加热温度为30?50°C;所述的溶剂体积浓度比为70%?90%;所述的活性炭的加量为鸭胆粉的5%?10%;所述的一定流速为0.5BV/h?2BV/h;所述的色谱柱装有IBV填料，其填料为多孔型交联聚苯乙烯二乙烯苯共聚型聚合物、多孔交联聚甲基丙烯酸酯型共聚物中的一种或者两者的混合物。5.根据权利要求1所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于步骤B中所述的次氯酸钠氧化法为:将步骤A中所得的鹅去氧胆酸和磷酸加入到溶剂中，升温至一定温度搅拌溶解，溶清后，降温冷却至5?10°C，缓慢滴加次氯酸钠溶液，滴加过程中温度控制在20?25 °C，滴完后加入亚硫酸氢钠，搅拌反应20分钟，然后加入水，搅拌2小时，静置I小时，过滤，滤饼水洗后干燥，得到7-酮去氧胆酸。6.根据权利要求5所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于步骤B所述的次氯酸钠氧化法中所述的磷酸用量为鹅去氧胆酸的0.1?0.5倍;所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或者两者以上的混合物;所述的溶剂的用量为鹅去氧胆酸的5?15倍;所述的加热温度为30?50°C ;所述的次氯酸钠溶液的用量为鹅去氧胆酸的2?5倍;所述的亚硫酸氢钠的用量为鹅去氧胆酸的0.01?0.2倍;所述的水的用量为鹅去氧胆酸的1?50倍;所述的干燥温度为50?100 °C。7.根据权利要求1所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于步骤C中所述的复合催化剂还原法及精制为:将步骤B中所得的7-酮去氧胆酸加入到溶剂中搅拌溶解，再加入叔丁醇钾，无水硫酸钠，硼氢化钾，雷尼镍，升温至一定温度进行反应，用TLC薄层色谱法检测法确定反应终点，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，然后加入水进行溶解，溶清后滴加稀盐酸调节pH=3，搅拌15分钟，过滤，滤饼水洗至中性，烘干;将所得干燥物用乙酸乙酯洗涤、过滤，再次烘干;将干燥物再用一定浓度的乙醇水溶液重结晶，干燥后得到终产物熊去氧胆酸。8.根据权利要求7所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法，其特征在于步骤C所述的复合催化剂还原法及精制中所述的溶剂为异丙醇、正丁醇、叔丁醇或仲丁醇中的一种或者两者以上的混合物;所述的溶剂用量为7-酮去氧胆酸的40?80倍;所述的叔丁醇钾用量为7-酮去氧胆酸的0.1?1.0倍;所述的无水硫酸钠用量为7-酮去氧胆酸的0.2?0.8倍；所述的硼氢化钾用量为7-酮去氧胆酸的0.1?1.0倍;所述的雷尼镍用量为7-酮去氧胆酸的2?10倍;所述的反应温度为30?50 °C;所述的水的用量为7-酮去氧胆酸的10?100倍;所述的干燥温度为50?100 °C ;所述的乙酸乙酯的用量为干燥物的2?1倍;所述的乙醇水溶液的浓度为10%?50%。
【文档编号】C07J9/00GK105936641SQ201610336232
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】徐田翠, 卢滨, 冯宗友
【申请人】临沂希波科生物工程有限公司