具有高分子量和均质性的新颖酯化纤维素醚的制作方法

具有高分子量和均质性的新颖酯化纤维素醚的制作方法
【专利摘要】酯化纤维素醚，其具有i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基：?C(O)?R?COOA，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，ii)重量平均分子量Mw为80,000道尔顿到220,000道尔顿，iii)多分散性Mw/Mn为1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超过18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述数目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通过SEC?MALLS使用40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的缓冲剂水溶液产生的混合物作为移动相测量。其适用作医药剂型的肠聚合物。
【专利说明】
具有高分子量和均质性的新颖酯化纤维素醚
技术领域
[0001] 本发明涉及新颖酯化纤维素醚，活性成分在此类酯化纤维素醚中的固体分散液， 以及包含此类酯化纤维素醚的液体组合物、经涂布剂型以及胶囊。
【背景技术】
[0002] 纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。多种已知酯化 纤维素醚适用作用于医药剂型的肠聚合物，例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯 (HPMCAS)。肠聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。涂覆有此类聚 合物的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。
[0003] 美国专利第4,365,060号披露肠溶性胶囊，据称其具有极佳肠溶特性。肠溶性胶囊 用纤维素醚的酯成型，所述纤维素醚用酸性丁二酰基和脂肪族单价酰基酯化。推荐用于酯 化的纤维素醚具有约5000到200，000范围内的分子量以获得足够塑性。
[0004] Wu等人(Wu S.H.W.，Wyatt D.M.和Adams M.W.1997;用于固体剂型的肠溶衣的纤 维素聚合物的化学性质和应用（Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms) ;McGinity J.W.(编），用于医药剂型的 7Kf生涂层（Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms),Marcel Dekker,New York，第385页-第418页)披露可商购的不同等级的HPMCAS的分子量。HPMCAS级AS-L的M w为 93,000、1"为46,000(都通过聚氧化乙烯校准的凝胶渗透色谱法测量）并且1/^"为2.0; HPMCAS 级 AS-M 的]\^为80，000，Mn为 44，000并且Mw/Mn为 1 · 8;并且 HPMCAS 级 AS-H 的]\^为55，000， Mn为 33，000 并且 Mw/Mn为1.7 jPMCAS 级 AS-L、HPMCAS 级 AS-M 以及HPMCAS 级 AS-H 目前可购自信 越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(日本东京(Tokyo,Japan))，商标名 "AQ0AT"，具有较高平均分子量Mw，但也具有高多分散性。高多分散性是酯化纤维素醚对分 子量分布中的一些不均匀性迹象。当酯化纤维素醚用作用于医药剂型的肠聚合物时，分子 量分布中的不均匀性通常导致个别剂型的特性的变化性增加以及可再生性降低，这降低剂 型的效率的可预测性。此外，高多分散性是存在比中位聚合物链长得多的聚合物链的指示， 并且这导致不恰当地长溶胀和/或溶解时间并且当酯化纤维素醚溶解于溶剂中时，粘度随 着浓度上升而急剧提高。此外，所提到的可商购HPMCAS级AS-L、HPMCAS级AS-M以及HPMCAS级 AS-H在丙酮溶液中还具有增加的浑浊度。例如当酯化纤维素醚用于透明膜或涂层中时，在 丙酮溶液中浑浊度增加通常不合需要。
[0005] 美国专利第4,226,981号披露一种用于制备纤维素醚的混合酯(例如羟丙基甲基 纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通过在作为酯化催化剂的碱甲酸盐和 作为反应介质的乙酸存在下，用丁二酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素。在工作实例中， 将50g羟丙基甲基纤维素引入到装备有搅拌器的反应容器中，添加250g乙酸、50g乙酸钠、 15-60g 丁二酸酐和25-80g乙酸酐并且在搅拌下在85°C下加热反应混合物3小时以实现酯 化。
[0006] 欧洲专利申请EP 0 219 426披露一种用于制造纤维素醚的肠可溶性酸性二羧酸 酯的方法，其中（a)具有羟基丙氧基作为醚形成基团的纤维素醚，其中2重量％水溶液在20 °C下具有至少5厘泊的粘度，与(b)二羧酸酐或其与脂肪族一元羧酸的酸酐的混合物，在(c) 碱金属乙酸盐和乙酸的组合存在下反应。
[0007] 大量当前已知药物在水中具有低溶解性，并且因此需要复杂技术来制备适合剂 型。一种已知方法包括将此类药物与药学上可接受的水溶性聚合物一起溶解于任选地与水 掺合的有机溶剂中，并且将溶液喷雾干燥。药学上可接受的水溶性聚合物旨在降低药物的 结晶度，从而使药物溶解所要的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从 而改良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即摄取后个体对其的体内吸收。
[0008] 国际专利申请W0 2005/115330披露具有取代程度的特定组合的羟丙基甲基纤维 素乙酸酯(HPMCA)聚合物和羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚 合物的丁二酰基的取代程度(DOSs)为至少0.02,乙酰基的取代程度(DOSa。)为至少0.65并且 DOSac^PDOSs的总和为至少O.SSdPMCA聚合物的乙酰基的取代程度(D0Sac)为至少0.15。冊 2005/115330披露乙酸酯取代的增加使活性剂在喷雾干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸 酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。
[0009] 国际专利申请案W0 2011/159626披露一种活性成分和HPMCAS，其甲氧基的取代程 度(DSm)彡1.45,并且乙酰基的取代程度(DS Ac)和丁二酰基的取代程度(DSs)的组合(DSAc+ DSs)彡1.25。
[0010] 然而，鉴于药物的高多样性，其自身显而易见种类有限的具有高乙酰基取代度和 丁二酰基取代度的酯化纤维素醚不能满足全部需要。

【发明内容】

[0011]因此，本发明的一个目标是提供新颖酯化纤维素醚。本发明的优选目标是提供新 颖酯化纤维素醚，其分子量比上文进一步描述的Wu等人所述的HPMCAS级AS-L、HPMCAS级AS-M以及HPMCAS级AS-H高，但多分散性比目前以商标名"AQ0AT"出售的HPMCAS级AS-L、HPMCAS 级AS-M以及HPMCAS级AS-H低。本发明的另一优选目标是提供新颖酯化纤维素醚，其在丙酮 溶液中的浑浊度比Mw相当并且取代程度相当的已知羟基烷基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯 低。此外，为了促进酯化纤维素醚的处理以及其向医药剂型中的并入(例如在喷雾干燥程序 中），本发明的另一优选目标是提供在丙酮中具有合理低粘度的新颖酯化纤维素醚。
【具体实施方式】 [0012] 概述
[0013] 本发明的一个方面是酯化纤维素醚，其具有i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基 和下式的基团的组合作为酯基
[0014] -C(0)-R-C00A，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，
[0015] i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基
[0016] -C(0)-R-C00A，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，
[0017] i i)重量平均分子量]\^为80，000道尔顿到220，000道尔顿，
[0018] iii)多分散ftMw/Mn为 1.3到4.0，以及 [0019] ")]^/]^不超过18.5，
[0020] 其中重量平均分子量Mw、数目平均分子量M4PZ平均分子量Mz通过SEC-MALLS使用 40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的缓冲剂水溶液产生的混合物作 为移动相测量。
[0021] 本发明的另一方面为一种组合物，其包含液体稀释剂和至少一种如上文所述的酯 化纤维素醚。
[0022] 本发明的另一方面为一种固体分散液，其包含至少一种活性成分于至少一种如上 文所述的酯化纤维素醚中。
[0023] 本发明的另一方面为一种用于制造固体分散液的方法，其包含以下步骤:掺合a) 至少一种如上文所述的酯化纤维素醚，b)-种或多种活性成分和c) 一种或多种任选的添加 剂，并且对掺合物进行挤压。
[0024] 本发明的另一方面为一种用于制造固体分散液的方法，其包含以下步骤:掺合a) 至少一种如上文所述的酯化纤维素醚，b)-种或多种活性成分，c) 一种或多种与组分a)和 b)不同的任选的添加剂，以及d)液体稀释剂来制备液体组合物，并且去除所述液体稀释剂。
[0025] 本发明的另一方面是一种剂型，其涂覆有至少一种如上文所述的酯化纤维素醚。
[0026] 本发明的另一方面是一种胶囊壳，其包含如上文所述的酯化纤维素醚。
[0027] 本发明的另一方面是一种用于制造酯化纤维素醚的方法，其包含以下步骤：（A)将 纤维素醚和第一量的碱金属甲酸盐溶解或分散于反应稀释剂中，（B)在将（i)脂肪族单羧酸 酐或（ii)脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐的组合添加到步骤(A)中获得的混合物中并且进行酯 化反应之前、期间或之后，将所获得的混合物加热到60°C到110°C的温度，以及（C)在步骤 (B)中的酯化反应完成之前，添加第二量的碱金属甲酸盐并且进一步进行酯化反应。
[0028] 详细描述
[0029] 酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖 单元的β_1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选是酯化烷基纤维素、羟 基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖 单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基 烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是 优选的。通常，一种或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种 类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基 是优选的。上文定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，例如酯化甲基纤维 素、乙基纤维素以及丙基纤维素;酯化羟基烷基纤维素，例如酯化羟基乙基纤维素、羟丙基 纤维素以及羟基丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，例如酯化羟基乙基甲基纤维 素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟 基丁基甲基纤维素以及羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的那些，例 如酯化羟基乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟基烷基甲基纤维素， 例如羟丙基甲基纤维素。
[0030] 脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS (羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基 摩尔数的平均数。应理解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基 可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的 同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼 此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
[0031] 由此，在MS (羟烷氧基）的情况下提到羟烷氧基，术语"羟烷氧基"必须解释为羟烷 氧基取代基的构成单元，其包含单一羟烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基 烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在这一定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是 否进一步烷基化(例如甲基化)或未烷基化并不重要;对于测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化 与非烷基化羟基烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚的羟基烷氧基的摩尔取代度在0.05 到1.00范围内，优选0.08到0.90、更优选0.12到0.70、最优选0.15到0.60并且尤其0.20到 0.50范围内。
[0032] 每脱水葡萄糖单元经烷氧基(例如甲氧基)取代的羟基的平均数表示为烷氧基的 取代度，DS(烷氧基）。在上文给出的DS的定义中，术语"经烷氧基取代的羟基"在本发明内解 释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链 的羟烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚优选地具有1. 〇到2.5，更优 选地1.1到2.4，最优选地1.2到2.2并且具体来说1.6到2.05范围内的DS(烷氧基）。
[0033]最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟丙基甲基纤维素，其DS(甲氧基）在上文针对DS (烷氧基）指定的范围内，并且其MS(羟基丙氧基）在上文针对MS(羟基烷氧基）指定的范围 内。
[0034] 本发明的酯化纤维素醚具有脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的 组合
[0035] -C( 0) -R-C00A，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子。阳离子优 选是铵阳离子，例如NH4+，或碱金属离子，例如钠或钾离子，更优选钠离子。最优选地，A为氢。 [0036]脂肪族单价酰基优选选自由以下基团组成的群组：乙酰基、丙酰基以及丁酰基，例 如正丁酰基或异丁酰基。
[0037] 优选式-C(0)-R-C00A基团为
[0038] -C (0) -CH2-CH2-COOA，例如-C (0) -CH2-CH2-COOH 或-C (0) -CH2-CH2-COO-Na+，
[0039] -C (0) -CH=CH-C00A，例如-C (0) -CH=CH-C00H 或-C (0) -CH=CH-C00-Na+，或
[0040] -C (0) -C6H4-C00A，例如-C (0) -C6H4-C00H 或-C (0) -C6H4-C00-Na+。
[0041 ] 在式-C(0)-C6H4-C00A的基团中，羰基和羧酸优选以邻位排列。
[0042]优选的酯化纤维素醚为
[0043] i)HPMCXY和HPMCX，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯），或X是B(丁酸 酯）或X是Pr(丙酸酯），并且Y是S(丁二酸酯），或Y是P(邻苯二甲酸酯）或Y是Μ(顺丁烯二酸 酯），例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯顺丁 烯二酸酯(HPMCAM)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)或羟丙基甲基纤维素乙酸 酯(HPMCA);或
[0044] ii)羟丙基纤维素乙酸酯丁二酸酯（HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸酯丁二酸酯 (HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS);以及甲基纤维素乙酸酯丁二 酸酯(MCAS)。
[0045] 羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
[0046] 酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)取代程度一般为 0.05到1.75，优选地0.10到1.50，更优选地0.15到1.25，并且最优选0.20到1.00。酯化纤维 素醚的式-C(0)-R-⑶0A基团（例如丁二酰基）的取代程度一般为0到1.6,优选地0.05到 1.30，更优选地0.05到1.00，并且最优选0.10到0.70或甚至0.10到0.60。
[0047] i)脂肪族单价酰基的取代程度与ii)式-C(0)-R-C00A的基团的取代程度的总和一 般为0.05到2.0，优选地0.10到1.4，更优选地0.20到1.15，最优选地0.30到1.55，并且具体 来说0.40到1.00。
[0048]乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据"羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯"，《美国药典 和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 29,第1548-1550页测定。报告值关于挥发物进行了校正（如在上述HPMCAS专论中的章节"干燥失重"中 所述确定）。所述方法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的 含量。
[0049] 酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于"羟丙甲纤维素"，《美国药典和国家处方 集》，USP 35,第3467页-第3469页所述相同的方式测定。
[0050] 根据下式，将通过上述分析获得的醚基和酯基的含量转化为个别取代基的DS和MS 值。所述等式可以类似方式用于确定其他纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
[0054] M(Me0) =M(0CH3) = 31,03Da M(HP0) =M(OCH2CH(OH)CH3) =75.09Da
[0055] M(乙酰基）=M(C0CH3 )=43.04Da M(丁二酰基）=M(C0C2H4C00H) = 101 · 08Da
[0056] M(AGU) = 162.14Da M(0H) = 17.008Da M(H) = 1.008Da
[0057] 按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基）的平均 重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基（即-〇CH 3)的质量报告。羟基烷氧基的含量根据羟基 烷氧基（即-〇-亚烷基-OH)的质量报告;例如羟基丙氧基（即-〇-CH 2CH(CH3)-〇H)。脂肪族单价 酰基的含量根据4(0)-?的质量报告，其中心是单价脂族基，例如乙酰基(-C(0)-CH 3)。式-C (0)-R-C00H的基团的含量根据这一基团的质量(例如丁二酰基（即-C(0)-CH2-CH2-C00H)的 质量)报告。
[0058] 本发明的酯化纤维素醚的重量平均分子量Mw是80，000到220，000道尔顿，优选90， 000到200，000道尔顿，更优选90，000到185，000道尔顿，并且优选100，000到180，000道尔 顿。
[0059] 本发明的酯化纤维素醚的多分散性Mw/Mn至少为1.3,通常至少1.5并且更通常至少 1.8或至少2.0。此外，本发明的酯化纤维素醚的多分散性高达4.0,优选高达3.5,更优选高 达3.0，甚至更优选高达2.8，并且最优选高达2.6。多分散性M w/Mn根据重量平均分子量Mw和 数目平均分子量^的测定计算。
[0060] 本发明的酯化纤维素醚的比率Mz/Mn不超过18.5,优选不超过17.0,更优选不超过 15.5并且最优选不超过14.0或12.5或11.0。通常，Mz/Mn比率为3.0或更高，更通常，5.0或更 高，并且最通常7.0或更高。
[0061 ] 本发明的酯化纤维素醚的数目平均分子量Mn-般为30，000到100，000道尔顿，并 且优选40，000到80，000道尔顿，或一般z平均分子量Mz为450，000到1，500，000道尔顿或其 组合。
[0062] 使用通过混合40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的水性缓 冲剂产生的混合物作为移动相，通过SEC-MALLS测量^"和1。将移动相调整到？!18.0。 SEC-MALLS代表与质量敏感的多角度激光光散射检测器耦接的尺寸排阻色谱法。程序描述 于医药和生物医学分析杂志（Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)56 (2011)743-748中。Mw、Mn以及Mz的测量更详细地描述于实例中。
[0063]本发明的酯化纤维素醚优选地具有高达4. OmPa. s，更优选地高达3.6mPa. s并且最 优选地高达3.2mPa. s的粘度，以酯化纤维素醚于0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶 液的形式在20°C下测量。一般来说，粘度为至少2.4mPa.s，通常至少2.5mPa.s，以酯化纤维 素醚于0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液的形式在20°C下测量。2.0重量％酯化纤 维素醚溶液如"轻丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯"，《美国药典和国家处方集》，NF 29,第1548 页-第1550页所述制备，接着根据DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）进行乌氏粘度测量。 [0064] 以酯化纤维素醚于0.43重量％ NaOH水溶液中的2.0重量％溶液形式在20 °C下测 量，本发明的酯化纤维素醚的重量平均分子量Mw比基于其粘度所预期的量高。不希望受理 论约束，相信这一较高分子量由疏水性/亲水性链关联和/或交联反应形成。
[0065] 高重量平均分子量Mw，合理地低Mw/Mn和低M z/Mn的组合使本发明的酯化纤维素醚非 常适用做医药剂型的肠聚合物。酯化纤维素醚的高分子量提供加强的针对胃液的抵抗性。 本发明的酯化纤维素醚的合理地低Mw/Mn是酯化纤维素醚的相当均质分子量分布的指示。医 药剂型的肠聚合物需要合理地高均质性来提高个别剂型的特性的可再生性，这使剂型的效 率的可预测性最大。
[0066] 此外，以酯化纤维素醚于0.43重量％NaOH水溶液中2.0重量％溶液形式在20°C下 测量，可有效地产生低粘度高达4. OmPa. s的酯化纤维素醚。已发现0.43重量％Na0H水溶液 中的酯化纤维素醚的粘度大体上对应于适用作制造酯化纤维素醚的起始物质的纤维素醚 的粘度。用作起始物质的低粘度纤维素醚允许充分混溶用于制造本发明的酯化纤维素醚的 反应混合物，导致均匀反应混合物。
[0067]已发现本发明的酯化纤维素醚呈丙酮中的1.5重量％溶液形式时展现比具有相当 重量平均分子量Mw和相当取代程度的已知酯化纤维素醚低的浑浊度，这满足长期需要。不 希望受理论约束，相信低Mz/Md#出乎意料地低浑浊度作出显著贡献。以丙酮中的1.5重量％ 溶液形式测量，浑浊度通常为10NTU或更高，更通常12NTU或更高，并且通常至多19NTU，更通 常仅至多18NTU，并且在最佳制造条件下甚至仅至多16NTU。丙酮中的NTU测量详细描述于实 例部分中。展示低浑浊度的酯化纤维素醚是极佳成膜聚合物或透明涂料、其它膜或胶囊的 其它组分。此外，本发明的酯化纤维素醚在丙酮中通常呈现比具有相当重量平均分子量M w 的已知酯化纤维素醚低的粘度。通常，如以10重量％酯化纤维素醚的丙酮溶液形式在20°C 下测量，本发明的酯化纤维素醚的粘度高达21mPa · s。这促使酯化纤维素醚的有机溶液喷 洒到待涂覆剂型(例如片剂)上。
[0068]本发明的另一方面是一种用于制造酯化纤维素醚的方法，其包含以下步骤：（A)将 纤维素醚和第一量的碱金属甲酸盐溶解或分散于反应稀释剂中，（B)在将（i)脂肪族单羧酸 酐或（ii)脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐的组合添加到步骤(A)中获得的混合物中并且进行酯 化反应之前、期间或之后，将所获得的混合物加热到60°C到110°C的温度，以及（C)在步骤 (B)中的酯化反应完成之前，添加第二量的碱金属甲酸盐并且进一步进行酯化反应。至少根 据这一方法的优选实施例，实现本发明的新颖酯化纤维素醚。
[0069]在步骤(A)中，将纤维素醚和第一量的碱金属甲酸盐（例如乙酸钠或乙酸钾）溶解 或分散于反应稀释剂中。首先将纤维素醚或首先将碱金属甲酸盐或将它们两个同时溶解或 分散于反应稀释剂中。在本发明的酯化方法中将添加到反应混合物中碱金属甲酸盐的总量 的仅一部分添加到步骤(A)中的纤维素醚中。优选地，在步骤(A)中添加碱金属甲酸盐的总 添加量的仅15 %到35%，更优选地仅20 %到30 %。优选使用如下纤维素醚，其具有上文进一 步描述的类型的醚基和醚基的取代程度。如根据ASTM D2363-79(2006年重新审核)在20°C 下以2重量％水溶液形式测量，纤维素醚一般具有1.2到5mPa · s，优选2.4到5mPa · s，更优 选2.5到4mPa · s并且最优选2.5到3.8mPa · s的粘度。此类粘度的纤维素醚可以通过使较高 粘度的纤维素醚进行部分解聚合方法获得。部分解聚合过程在所属领域中众所周知并且描 述于例如欧洲专利申请案EP1，141，029;EP 210,917;EP 1，423,433;以及美国专利第4， 316，982号中。或者，在产生纤维素醚期间例如通过氧或氧化剂的存在可实现部分解聚合。
[0070] 优选反应稀释剂是脂肪族羧酸，例如乙酸、丙酸或丁酸。反应稀释剂可以包含在室 温下为液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂，例如芳香族或脂肪族溶剂， 如苯、甲苯、1，4-二噁烷或四氢呋喃;或卤化&-C 3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲醚，但脂肪族 羧酸的量以反应稀释剂的总重量计优选地为超过50%、更优选地为至少75%并且甚至更优 选地为至少90%。最优选地，反应稀释剂由脂肪族羧酸组成。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚 的脱水葡萄糖单元]通常是[4.9/1.0]到[11.5/1.0]，优选[5.5/1.0]到[11.0/1.0]，并且更 优选[5.7/1.0]到[10.0/1.0]。
[0071] 在步骤(B)中，在将（i)脂肪族单羧酸酐或（ii)脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐的组合 添加到步骤(A)中已获得并且包含纤维素醚、反应稀释剂和上述第一量的碱金属甲酸盐的 反应混合物中之前、期间或之后，将所获得的混合物加热到60°C到110°C，优选地70到100°C 的温度。优选的脂肪族单羧酸酐选自由以下物质组成的群组：乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐。 优选的二羧酸酐选自由以下物质组成的群组:丁二酸酐、顺丁烯二酸酐以及邻苯二甲酸酐。 如果组合使用脂肪族单羧酸酐与二羧酸酐，那么两种酸酐可以同时引入反应容器中或一个 接一个地分别引入反应容器中。打算引入反应容器中的每种酸酐的量视最终产物中获得的 所要酯化度决定，通常是脱水葡萄糖单元通过酯化产生的所要摩尔取代度的化学计量量的 1到10倍。脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是0.9或更 多，并且优选是1或更多。脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比 一般为8或更低，优选地为6或更低，并且更优选地4或更低。如果使用二羧酸的酸酐，那么二 羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为0.1或更高，并且优选地为 0.13或更高。二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为1.5或更低， 并且优选地1或更低。本发明方法中所用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可以从用 作起始物质的纤维素醚的重量通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算经取代的脱水葡 萄糖单元的平均分子量来确定。在步骤(B)中，使酯化反应进行足以部分完成反应的一段时 间，通常至多60分钟，更通常15到45分钟。
[0072] 在步骤(B)中的酯化反应完成之前，在步骤(C)中，向反应混合物添加第二量的碱 金属甲酸盐并且进一步进行酯化反应。优选地，在步骤(C)中添加碱金属甲酸盐的总添加量 的65 %到85 %，更优选地70 %到80 %。反应混合物接着在60 °C到110 °C下，优选地在70到100 °C下保持足以完成反应的额外时间段，即通常2到8小时，更通常2到5小时。
[0073] 步骤(A)和(C)中所添加的碱金属甲酸盐的总量优选使得摩尔比[碱金属甲酸盐/ 纤维素醚的脱水葡萄糖单元]是[1.0/1.0]到[3.5/1.0]，更优选地[1.1/1.0]到[3.0/1.0]， 并且最优选地[1.9/1.0]到[2.5/1.0]。
[0074] 酯化反应完成后，反应产物可以使用已知方式从反应产物混合物沉淀出来，例如 通过使反应产物混合物与大量水接触，例如美国专利第4，226，981号、国际专利申请案W0 2005/115330或欧洲专利申请案EP 0 219 426中所述。在本发明的一个优选实施例中，反应 产物如国际专利申请案PCT/US13/030394(作为W02013/148154公开）中所述从反应混合物 沉淀出来，产生粉末形式的酯化纤维素醚。
[0075] 本发明的另一方面是包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的组合物。 如本文所用，术语"液体稀释剂"意味着在25°C和大气压下是液体的稀释剂。稀释剂可以是 水或有机液体稀释剂或水与有机液体稀释剂的混合物。优选地，液体稀释剂的量足以向用 于所要用提(例如喷雾干燥)的组合物提供充分流动性和可加工性。
[0076] 如本文所用，术语"有机液体稀释剂"意味着有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的 混合物。优选的有机液体稀释剂为具有一个或多个杂原子(例如氧、氮或卤素（如氯））的极 性有机溶剂。更优选的，有机液体稀释剂为醇，例如多官能醇，例如丙三醇，或优选地为单官 能醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇;醚，例如四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲 基异丁基酮；乙酸酯，例如乙酸乙酯滷化烃，例如二氯甲烷;或腈，例如乙腈。更优选地，有 机液体稀释剂具有1到6个，最优选地1到4个碳原子，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。在一 个实施例中，本发明的组合物包含单独或与少量水混合的有机稀释剂作为液体稀释剂。在 这一实施例中，以有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明的组合物优选地包含超过50重 量％，更优选地至少65重量％，并且最优选地至少75重量％的有机液体稀释剂，并且优选地 少于50重量％、更优选地至多35重量％、并且最优选地至多25重量％的水。本发明的这一实 施例在本发明包含具有不良水溶性的活性成分时尤其适用。
[0077] 在另一实施例中，本发明的组合物包含单独或与少量如上文所述的有机液体稀释 剂混合的水作为液体稀释剂。在这一实施例中，以有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明 的组合物优选包含至少50重量％、更优选至少65重量％、并且最优选至少75重量％水，以及 优选至多50重量％、更优选至多35重量％并且最优选至多25重量％有机液体稀释剂。本发 明的这一实施例尤其适用于由包含本发明的酯化纤维素醚的水性组合物提供包衣或胶囊。 在制备水溶液时，优选式_C( 0) -R-COOA的基团的至少一部分为其盐形式。
[0078]包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明的组合物适用作活性 成分的赋形剂系统，并且尤其适用作制备活性成分的赋形剂系统的中间物，其中活性成分 例如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，例如维生素、草药和矿物补充剂以及药物。因 此，本发明的组合物优选包含一种或多种活性成分，最优选一种或多种药物。术语"药物"是 常规的，其表示在向动物、尤其人类投予时具有有利的预防和/或治疗特性的化合物。优选 地，药物为"低溶解度药物"，意味着药物在生理学相关pH(例如pHl-8)西哦啊具有约0.5mg/ mL或更低的水溶解度。本发明在药物的水溶性降低时较为适用。因此，本发明的组合物优选 用于水溶性小于0. lmg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL或甚至小于0.01mg/mL的低溶 解性药物，其中水溶性(mg/mL)是在任何生理学相关水溶液(例如pH值是1到8的那些，包括 USP模拟胃和肠缓冲液）中观察到的最小值。为了受益于本发明，活性成分并非必需是低溶 解性活性成分，但低溶解性活性成分代表用于本发明的优选类别。在所要使用环境中展现 可观水溶性的活性成分的水溶性可能高达1到2mg/mL，或甚至高达20到40mg/mL。适用的低 溶解性药物列于国际专利申请案W0 2005/115330,第17页-第22页中。
[0079]以组合物的总重量计，本发明的组合物优选包含1到40重量％、更优选2.5到30重 量％、最优选5到25重量％并且具体来说7到20%至少一种如上文所述的酯化纤维素醚;40 到99重量％、更优选54.9到97.4重量％、最优选65到94.5重量％并且具体来说70到92 %上 文进一步描述的液体稀释剂；以及〇到40%、更优选0.1到40%、最优选0.5到25%并且具体 来说1到15%活性成分。
[0080] 在本发明的一个方面中，包含至少一种如上文所述的酯化纤维素醚、一种或多种 活性成分和任选地一种或多种助剂的组合物可以液体形式、例如悬浮液、浆液、可喷雾组合 物或糖浆形式使用。液体组合物适用于例如经口、经眼、局部、经直肠或经鼻施用。液体稀释 剂通常应该是药学上可接受的，例如乙醇或丙三醇，任选地如上文所述与水混合。
[0081] 在本发明的另一方面，本发明的液体组合物用于制造固体分散液，其包含至少一 种活性成分(例如上文另外描述的药物）、至少一种如上文所述的酯化纤维素醚以及任选地 一种或多种佐剂。固体分散液通过从组合物去除液体稀释剂来制造。
[0082] -种从液体组合物去除液体稀释剂的方法是通过将所述液体组合物浇铸成膜或 胶囊或通过将液体组合物涂覆到固体载剂上，所述载剂又可以包含活性成分。产生固体分 散液的优选方法是通过喷雾干燥。术语"喷雾干燥"指的是涉及使液体混合物破碎成小液滴 (雾化），并且在喷雾干燥装置中从混合物快速去除溶剂的方法，其中所述装置中存在从液 滴蒸发溶剂的强驱动力。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述于《佩里化学工程师手册 (Perry ' s Chemical Engineers 'Handbook)》，第20页-第54 页到第20页-第57页（第六版， 1984)中。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由Marshal 1，"雾化和喷雾干燥 (Atomization and Spray-Drying), "50《化学工程进展专著系列2 (Chem.Eng·Prog.Monogr·Series 2)》（1954)以及Masters，《喷雾干燥手册（Spray Drying Handbook)》（第四版1985)评述。适用的喷雾干燥方法描述于国际专利申请案WO 2005/ 115330,第34页，第7行-第35页，第25行中。
[0083]或者，本发明的固体分散液可以通过以下制备：i)掺合a)至少一种如上文所定义 的酯化纤维素醚，b) -种或多种活性成分和c) 一种或多种任选的与组分a)和b)不同的添加 剂，以及ii)对掺合物进行挤压。如本文所用，术语"挤压"包括称为射出模制、熔融浇铸和压 缩模制的方法。挤压，优选地熔融挤压包含活性成分(例如药物)的组合物的技术是已知的， 并且由Joerg Breitenbach，恪融挤压：从方法到药物传递技术(MeIt extrusion : from process to drug delivery technology),《欧洲药剂学和生物药剂学杂志（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)》54(2002)107-117或欧洲专利申请 案EP 0 872 233描述。上述组分a)、b)以及任选的c)优选地以粒子形式，更优选地以粉末形 式混合。组分a)、b)以及任选的c)可以在将掺合物馈入到用于挤压的装置之前预先混合。适 用于挤压的装置(具体来说适用挤压机)在所属领域中已知。或者，在加热步骤之前或期间， 组分a)、b)以及任选的c)可以分别馈入到挤压机中并且在装置中掺合。挤压后，挤出物容易 成型、模制、短切、滚圆成珠粒、切割成股、压片或以其它方式加工成所要物理形式。挤出物 可任选地冷却以硬化并且研磨成粉末状形式。
[0084] 本发明的固体分散液以如上文所述的酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总重量计 优选地包含20到99.9%、更优选地30到98%并且最优选地60到95%的如上文所述的酯化纤 维素醚a)，以及优选地0.1到80%、更优选地2到70%并且最优选地5到40%的活性成分b)。 以固体分散液的总重量计，酯化纤维素醚a)与活性成分b)的组合量优选是至少70%，更优 选至少80%并且最优选至少90%。剩余量（如果存在)是助剂c)中的一种或多种，其与组分 a)和b)不同并且在下文中更详细描述。固体分散液可以包含一种或多种酯化纤维素醚a)、 一种或多种活性成分b)以及任选地一种或多种助剂c)，但是其总量通常在上述范围内。
[0085] 在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固体分散液形成后，可以使 用若干加工操作来促进将分散液并入到剂型中。这些加工操作包括干燥、粒化以及研磨。在 固体分散液中包括任选的助剂可能适用于将组合物配制成剂型。本发明的固体分散液可以 是多种形式，例如股、团粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、微粒、胶囊或注射模制胶囊的填充物，或 粉末、膜、糊状物、乳霜、悬浮液或浆液形式。
[0086] 以剂型的总重量计，剂型中活性成分的量一般是至少0.1 %、优选地至少1%、更优 选地至少3 %、最优选地至少5 %并且一般高达70 %、优选地高达50 %、更优选地高达30 %、 最优选地高达25 %。
[0087] 在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一种或多种上文所述酯化纤维素醚的 本发明的组合物可以用于涂覆剂型，例如片剂、颗粒、丸粒、囊片、糖衣锭、栓剂、阴道栓剂或 可植入剂型以形成经涂覆组合物。如果本发明的组合物包含活性成分(例如药物），那么可 以实现药物分层，即剂型和包衣可以包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的 不同活性成分。
[0088] 在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一种或多种上文所述酯化纤维素醚的 本发明的组合物可以用于在包含使液体组合物与浸渍销接触的步骤的方法中制造胶囊。
[0089] 本发明的液体组合物和固体分散液可以进一步包含任选的添加剂，例如着色剂、 颜料、遮光剂、风味和口味改良剂、抗氧化剂以及其任何组合。任选的添加剂优选地为药学 上可接受的。一种或多种任选的助剂的适用量和类型在所属领域中通常是已知的，并且取 决于本发明的液体组合物或固体分散液的既定最终用途。
[0090] 以下实例仅用于说明性目的并且并不打算限制本发明的范围。
[0091] 实例
[0092] 除非另外提到，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程 序。
[0093] 醚基和酯基的含量
[0094]酯化纤维素醚中醚基的含量以如针对"羟丙甲纤维素 (Hyprome 1 lose)"，《美国药 典和国家处方集》，USP 35，第3467页-第3469页所述相同的方式测定。
[0095]根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29,第1548页-第1550页确定用乙酰基(-C〇-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-C0-CH2-CH 2-C00H)进行的 酯取代。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正（如在上述HPMCAS专论中的章节"干燥失 重"中所述确定）。 _6] 轻丙基甲基纤维素(HPMC)样品的粘度
[0097] HPMC样品的粘度在20 °C ± 0.1°C下以在水中的2.0重量％溶液形式测量。2.0重 水溶液根据《美国药典》(USP 35，"轻丙甲纤维素"，第3467页-第3469页）制备，接 着根据DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）进行乌氏粘度测量。
[0098] 轻丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
[0099] HPMCAS在0.43重量％ NaOH水溶液中的2.0重量％溶液如"羟丙甲纤维素乙酸酯丁 二酸酯"，《美国药典和国家处方集》，NF 29,第1548页-第1550页所述制备，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月）在20°C下进行乌氏粘度测量。
[0100] 通过首先根据"轻丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29， 第1548页-第1550页"测定HPMCAS的干燥失重来制备HPMCAS于丙酮中的10重量％溶液。随 后，在室温下将以干燥重量计10.〇〇g HPMCAS与100g丙酮在剧烈搅拌下混合。将混合物在辊 式混合器上辑压约24小时。使用Megafugel. 0离心机（可购自德国贺利氏控股（Heraeus Holding GmbH，Germany))在2000rpm下离心溶液3分钟，接着根据DIN 51562-1:1999-01 (1999年1月）在20°C下进行乌氏粘度测量。
[0101] 浑浊度测定
[0102] 通过混合HPMCAS与丙酮来制备HPMCAS于丙酮中的1.5重量％溶液并且在室温下搅 拌混合物24小时。使用浊度计2100AN(钨灯，德国目录号47089-00)(美国科罗拉多洛弗兰德 的哈希公司（Hach Company，Love land, Colorado, USA))分析浑池度。浑池度为散射光通过 样品室（直径：24mm)的分析并且根据USEPA方法180.1以NTU (散射浊度单位）指出。对〈 0.1NTU到7500NTU范围的福尔马肼（StablCal?，目录号2659505)标准进行分析。使用USEPA 方法180.1过滤器模块（目录号3031200)。
[0103] 测定 MwUPMz
[0104] 除非另外说明，否则Mw、Mn和Mz根据《医药和生物医学分析杂志(Pharmaceutical and Biomedical Analysis)》，56(2011 )743-747测量。通过混合40体积份乙臆和60体积份 含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的水性缓冲液的混合物制备移动相。将移动相调整到pH 8.0。通过0.45μπι孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。
[0105] 更具体来说，所用化学品和溶剂是：
[0106] 聚氧化乙烯标准材料（简称为PEOX 20K和PEOX 30K)购自加利福尼亚州帕洛阿尔 托市安捷伦技术公司（Agilent Technologies，Inc .Palo Alto，CA)，目录号PL2083-1005和 PL2083-2005。
[0107] 乙腈(册1^(：级彡99.9%，曲马索普拉斯((：冊01^01^1118))，目录号34998;氢氧化 钠（半导体级，99.99%，以痕量金属计），目录号306576;水（HPLC级，曲马索乌普拉斯 (CHR0MAS0LV Plus))目录号34877;以及硝酸钠(99,995%，以痕量金属计）目录号229938购 自瑞士西格玛-奥德里奇公司（Sigma-Aldrich，Switzerland)。
[0108] 磷酸二氢钠（彡99·999%，崔斯力特(TraceSelect))目录号71492购自瑞士福鲁卡 公司（FLUKA, Switzerland) 〇
[0109] PE0X20K的5mg/mL标准化溶液、PE0X30K的2mg/mL标准溶液和HPMCAS的2mg/mL样品 溶液通过向小瓶中添加称量量的聚合物并将其用测量体积的移动相溶解来制备。在室温 下，在使用涂覆有PTFE的磁力搅拌棒搅拌下使所有溶液在加盖小瓶中溶解24小时。
[0110] 通过0·02μηι孔径和25mm直径的针筒过滤器（沃特曼阿拉特(Whatman Anatop)25， 目录号6809-2002)沃特曼(Whatman)将标准化溶液(PEOX 20k，单一制剂，N)和标准溶液 (PE0X30K，双制剂，S1和S2)过滤到HPLC小瓶中。
[0111] 将测试样品溶液(HPMCAS，制备两份，ΤΙ、T2)和实验室标准物(HPMCAS，单一制剂， LS)经由0.45μηι孔径的针筒过滤器(尼龙，例如Acrodisc 13mm VWR目录号514-4010)过滤到 HPLC小瓶中。
[0112] 色谱条件和运行工序如Chen，R.等人;《医药和生物医学分析杂志》56( 2011 )743-748)所述进行。SEC-MALLS仪器装备包括HP1100HPLC系统(来自加利福尼亚州帕洛阿尔托市 安捷伦技术公司（Agilent Technologies，Inc .Palo Alto, CA));DAWN Heleos 1118 角度激 光散射检测器和0PTILAB rex折射率检测器，两者都来自加利福尼亚州圣巴巴拉市怀亚特 技术公司（Wyatt Technologies，Inc · Santa Barbara，CA)。分析型尺寸排阻柱（TSK-GEL? GMPWXL，300 X 7.8mm)购自东曹生物科学公司（Tosoh Bioscience) APTILAB和DAWN都在35 °C下操作。分析型SEC柱在室温(24±5°C)下操作。移动相是如下制备的40体积份乙腈和60 体积份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的水性缓冲液的混合物。
[0113]水性缓冲液:在洁净的2L玻璃瓶中，在搅拌下将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠 添加到1.2L纯化水中直到溶解为止。
[0114] 移动相:将800mL乙腈添加到1.2L上文制备的水性缓冲液中，并且搅拌直到获得良 好混合物并且温度平衡到环境温度为止。
[0115] 用10M NaOH将移动相的pH调节到8.0,并且通过0.2m尼龙膜过滤器过滤。流动速率 是0.5mL/min，并且进行在线脱气。注射体积是100yL并且分析时间是35分钟。
[0116] 收集MALLS数据，并且使用对于HPMCAS来说0.120mL/g的dn/dc值（折射率增量）用 Wyatt ASTRA软件(版本5.3.4.20)处理。在分子量计算中不使用检测器第1-4、17和18号的 光散射信号。下文给出代表性色谱操作顺序:B、N、LS、S1(5X)、S2、T1(2X)、T2(2X)、T3(2 \)、了4(2\)、5235(2\)等，52、1^、1，其中8表示移动相的空白注射小1表示标准化溶液； LS表示实验室标准HPMCAS;S1和S2分别表示标准溶液1和2;11、12、13、14和15表示测试样品 溶液并且W表示水注射。（2 X )和(5 X )表示相同溶液的注射次数。
[0117] 0PTILAB和DAWN根据制造商的推荐程序和频率定期校准。对于每个运行工序，注射 100yL 5mg/mL聚氧化乙烯标准品（PE0X20K)来用于相对于90°检测器标准化所有角度光散 射检测器。
[0118] 使用此单分散聚合物标准品也使得可以确定0PTILAB与DAWN之间的体积延迟，从 而使得可以将光散射信号与折射率信号进行正确比对。这对于计算每个数据片的重量平均 分子量( Mw)是必需的。
[0119] 根据实例1-2和比较实例A-B制造 HPMCAS
[0120] 使用下表1中列出的量的冰乙酸、乙酸酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丁二酸酐和 乙酸钠(不含水)制造 HPMCAS APMC具有如下表2中所列的甲氧基和羟基丙氧基取代以及根 据ASTM D2363-79(2006年重新审核）以水中的2%溶液形式在20°C下测量，约3mPa · s的粘 度。HPMC可作为Methocel E3LV优质纤维素醚购自陶氏化学公司（The Dow Chemical Company)〇
[0121] 在实例1和2中，在85°C下，将230g HPMC(不含水）与50g乙酸钠(不含水)一起预先 溶解于170g乙酸中。接着，在搅拌下向反应器中添加 38.9g丁二酸酐和170g乙酸酐。30分钟 反应时间后，向反应器中添加 150g乙酸钠(不含水）。在实例1中，使反应混合物进一步反应 120分钟;在实例2中，使反应混合物进一步反应180分钟。
[0122] 在并非现有技术的比较实例A和B中，在彻底搅拌下，将下表1中列出的量的冰乙 酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠(不含水）引入反应容器中。接着，在85°C下，在搅拌下， 加热反应混合物。在比较实例A中，使反应混合物进一步反应120分钟;在比较实例B中，使反 应混合物反应180分钟。
[0123] 酯化后，在实例1和2以及比较实例A和B中的每一个中，在搅拌下向反应器中添加 2.3L水以使HPMCAS沉淀。从反应器去除沉淀的产物并且通过使用在5200rpm下操作的 Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合用14-19L水洗涤。通过过滤分离产物并且在 50 °C下干燥隔夜。
[0124] 制造比较实例C
[0125] 在彻底搅拌下，将下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠 (不含水）引入到反应容器中。冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠的量是美国专利第 5,776,501号的比较实例3中披露的那些量。美国专利第5,776,501号的比较实例3中所用的 HPMC如以水中的2 %溶液形式所测量具有8.9mPa. s的粘度。然而，为了避免HPMC粘度的差异 对HPMCAS的分子量产生影响，比较实例C中使用与实例1和2中相同的HPMC。在85 °C下在搅拌 下加热混合物5小时以实现酯化。在搅拌下下反应器添加252.86g水，随后添加70.71g浓盐 酸(浓度37重量％ )。通过在搅拌(200)下将反应混合物添加到3.0L水中获得沉淀的产物。通 过使用在5200rpm下操作的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合用11L水洗涤粗产 物。过滤分离产物并且在55°C下干燥12小时。
[0126] 第二次进行比较实例C。在重复回合的比较实例C中所得酯取代度乙酰基％和丁二 酰基％基本上与第一回合比较实例C中相同。表2中的结果展示比较实例C的两次操作的平 均值。
[0127] 制造比较实例D-H
[0128] 在彻底搅拌下，将下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠 (不含水）引入到反应容器中。使用如美国专利第4,226,981号的实例1，表1，样品第1-5号中 披露的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠的重量比。美国专利第4,226,981号关 于所用HPMC的粘度无记载。为了避免HPMC粘度的差异对HPMCAS的分子量产生影响，比较实 例D-Η中使用与实例1和2中相同的HPMC。在85°C下在搅拌下加热混合物3小时以实现酯化。 在搅拌下将2.3L水添加到反应器中以使HPMCAS沉淀。从反应器去除沉淀的产物，并用10L水 通过使用在5200rpm下操作的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合来洗涤。
[0129] 制造比较实例I和J
[0130]在彻底搅拌下，将下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠 (不含水）引入到反应容器中。使用如国际专利申请案W0 2005/115330,第51页和第52页，聚 合物1和3披露的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠的重量比。产物如国际专利申请 案TO 2005/115330中所述获得、分离并洗涤。使反应混合物在2.4L水中淬灭，从而使聚合物 沉淀。仅针对实例I，再使用1L水完成沉淀。随后分离聚合物并用3 X 300mL水洗涤。接着将聚 合物溶解于600mL丙酮中并且再次在2.4L水中沉淀。为了完成沉淀，再添加1L水。
[0131] 制造比较实例K和L的HPMCAS
[0132] 在彻底搅拌下，将下表1中所列的量的冰乙酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠 (不含水）引入到反应容器中。使用如欧洲专利申请案EP 0219 426A2的实例2披露的冰乙 酸、乙酸酐、HPMC、丁二酸酐和乙酸钠的重量比。
[0133] 比较实例K和L所用的HPMC分别具有约6mPa. s和约3mPa. s的粘度，如以水中的2 % 溶液形式在20°C下根据ASTM D2363-79(2006年重新审批)所测量。各HPMC含有约10重量％ 的羟基丙氧基和约29重量％的甲氧基。这些HPMC分别以Methocel E6LV Premium纤维素醚 和Methocel E3LV Premium纤维素醚形式购自陶氏化学公司。
[0134] 在85°C下在搅拌下加热混合物3.5小时以实现酯化。
[0135] 在搅拌下将水添加到反应器中以使HPMCAS沉淀。分别地，在比较实例K中，水的量 为1.2L，并且在比较实例L中，水的量为2.4L。从反应器去除沉淀的产物并且通过使用在 5200rpm下操作的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合用额外量的水洗涤。分别 地，在比较实例K中，额外量的水是12L，并且在比较实例L中，额外量的水是11L。过滤分离产 物并且在55 °C下干燥12小时。接着彻底洗涤产物并且如实例1 -10中所述再次干燥。
[0136] 重复比较实例K和L
[0137] 第二次进行比较实例K和L。在重复回合的比较实例K和L中所得酯取代度乙酰基％ 和丁二酰基％基本上与第一回合比较实例K和L中相同。表2中的结果显示比较实例K和L每 一个的两回合的平均值。
[0138] 比较实例 Μ、Ν-1、Ν-2、〇-0Ρ〇-2
[0139] HPMCAS样品如W0 2011/159626的第34页和第35页所述制备。在比较实例Μ中，完全 重复HPMCAS-K(l)的配方。在比较实例Ν-1和Ν-2中，HPMCAS-K⑵的配方和在比较实例0-1和 0-2中，HPMCAS-K(3)的配方完全重复。比较实例N和0各自进行两次，并且分别报告为N-1、N- 2、0-l和0-2，因为比较实例N-l和0-l中关于D0SAc和D0Ss的结果与W0 2011/159626中关于 HPMCAS-K (2)和HPMCAS-K (3)报告的结果有偏差。
[0140] 比较实例p到R
[0141] 如国际专利申请案W0 2011/159626第1页和第2页中所披露，HPMCAS目前可购自信 越化学工业株式会社（日本东京(Tokyo, Japan))，其商标名为"AQOAT"。信越化学工业株式 会社制造了具有不同取代基含量组合的三种等级的AQ0AT聚合物以在各种pH值下提供肠保 护，AS-L、AS-M和AS-H，其通常后面跟着标示"F"（用于表示精细)或"G"，例如AS-LF或AS-LG。 其销售说明如下所列。
[0142] W0 2011/159626中所列的AQ0AT聚合物的特性
[0143]
[0144] 市售材料的样品如上文进一步描述来分析。
[0145] 根据实例1 -2和比较实例A-Ο制造的HPMCAS的特性以及市售比较实例P到R的特性 列于下表2中。
[0146] 在以下表2中，缩写具有以下含义：
[0147] DSM=DS(甲氧基）：甲氧基取代度；
[0148] MSHP=MS(羟基丙氧基）：羟基丙氧基的摩尔取代度；
[0149] D0SAc:乙酰基的取代度；
[0150] D0Ss: 丁二酰基的取代度。
[0151] 表1
[0152]
[0153] *以干燥形式计算
[0154] υ比较实例K:6mPa.s的HPMC 2)比较实例L:3mPa.s的HPMC
[0155] 整
[0158] *粘度在20°C下以酯化纤维素醚在0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液形 式测量
[0159] υ比较实例K:6mPa.s的HPMC 2)比较实例L:3mPa.s的HPMC
[0160] 上表2中的结果说明本发明的酯化纤维素醚具有以下组合:使其适用作医药剂型 的肠聚合物的重量平均分子量以及高均质性，即低多分散性M w/Mn和低Mz/Mn。另外，所制造 的HPMCAS的所测量重量平均分子量^比基于用作起始物质的HPM(^^M W预期的值高。HPMC的 Mw为约20,000道尔顿。考虑乙酰基和丁二酰基的重量增益，可预期约25,000道尔顿(25kDa) 的M w。
[0161] 实例1和比较实例A之间的比较以及实例2和比较实例B之间的比较分别说明出人 意料事实，本发明的酯化纤维素醚的比率队/1基本上比相当酯化纤维素醚低，所述相当酯 化纤维素醚由相同量的相同起始物质制造并且具有相同量和类型的醚和酯取代基以及类 似重量平均分子量M w。
[0162] 比较实例C-J和L的HPMCAS具有不适宜的低Mw。比较实例K与实例1-2不直接相当， 因为比较实例Κ的HPMCA S已从较高粘度的HPMC制造。甚至比较实例Κ的HPMCAS于丙酮中的 1.5重量％溶液是凝胶样的。此类HPMCAS将不适用于例如喷雾干燥的最终用途，其通常从包 含至少7重量％，更通常至少10重量％酯化纤维素醚的溶液开始。
[0163] 实例1和2的与比较实例0-2和在相同范围内，但多分散性Mw/Mn 比比较实例0-2和P-R低并且Mz/Mn比比较实例0-2和P-R低得多。高重量平均分子量M w，合理 地低Mw/Mn和低组合使本发明的酯化纤维素醚非常适用做医药剂型的肠聚合物。此 外，丙酮中的低浑浊度和低粘度促进HPMCAS的处理并且其例如在喷雾干燥方法中并入到医 药剂型中。
[0164] 实例1和2的HPMCAS也具有比比较实例Μ和0-1显著低的多分散性Mw/M n和低得多的 Mz/Mn 〇
[0165] 在用于测定MwUPMz的HPLC方法中，在实例1-2和比较实例A到Μ以及0-R中，实现 极佳回收率（=[从HPLC柱回收的HPMCAS重量/引入到HPLC柱中的HPMCAS重量]X 100)，这允 许可靠的测定Mw、Mn和Mz。然而，在比较实例N-1和N-2中，回收率过低而不能产生合理地可靠 Mw、Mn和Mz测定。
[0166] 表3
[0167]
[0168] 表3中的结果说明本发明的酯化纤维素醚具有较高均质性以及较低浑浊度，并且 在丙酮中的粘度比具有相当重量平均分子量^的酯化纤维素醚低，所述酯化纤维素醚已知 (比较实例P-R)或已根据一般已知程序制备(比较实例A和B)。此外，实例1和2的HPMCAS展现 丙酮中的浑浊度和粘度不比比较实例L高很多，但实例1和2的是比较实例L的 的约两倍。
【主权项】
1. 一种酯化纤维素醚，其具有 i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基 -C(0)-R-C00A，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子， i i)重量平均分子量Mw为80，000道尔顿到220，000道尔顿， i i i)多分散性Mw/Md 1.3到4.0，以及 ")]^/]^不超过18.5， 其中所述重量平均分子量Mw、所述数目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通过SEC-MALLS使用40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2P〇4和0.1M NaN03的缓冲剂水溶液产生 的混合物作为移动相测量。2. 根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其中所述脂肪族单价酰基为乙酰基、丙酰基或 丁酰基以及具有下式的基团： -C (0) -R-COOA，其为-C (0) -CH2-CH2-COOA、-C( 0) -CH= CH-COOA 或-C( 0) -C6H4-C00A。3. 根据权利要求1或2所述的酯化纤维素醚，其为羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。4. 根据权利要求1到4中任一项所述的酯化纤维素醚，其重量平均分子量1为90,000到 185,000道尔顿。5. 根据权利要求1到5中任一项所述的酯化纤维素醚，其Mw/MnSl. 5到3.5或Μζ/Μη*3.0 到17.0或其组合。6. -种组合物，其包含液体稀释剂和至少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化 纤维素醚。7. 根据权利要求6所述的组合物，其另外包含至少一种活性成分和任选地一种或多种 助剂。8. -种固体分散液，其包含至少一种活性成分于至少一种根据权利要求1到5中任一项 所述的酯化纤维素醚中。9. 根据权利要求8所述的固体分散液，其呈股、团粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、微粒、胶囊 或注射模制胶囊的填充物形式或呈粉末、膜、糊状物、乳霜、悬浮液或浆液形式。10. -种制造根据权利要求8或9所述的固体分散液的方法，其包含以下步骤:掺合a)至 少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚、b) -种或多种活性成分和c) 一种 或多种任选的添加剂，并且对所述掺合物进行挤压。11. 一种用于制造根据权利要求8或9所述的固体分散液的方法，其包含以下步骤:掺合 a)至少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚，b)-种或多种活性成分，c) 一种或多种任选的添加剂，和d)液体稀释剂来制备液体组合物，以及去除所述液体稀释剂。12. -种剂型，其涂覆有根据权利要求1到5中任一项所述的酯化纤维素醚。13. -种胶囊壳，其包含根据权利要求1到5中任一项所述的酯化纤维素醚。14. 一种用于制造酯化纤维素醚的方法，其包含以下步骤： (A) 将纤维素醚和第一量的碱金属甲酸盐溶解或分散于反应稀释剂中， (B) 在将（i)脂肪族单羧酸酐或（ii)脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐的组合添加到步骤(A) 中获得的混合物中并且进行所述酯化反应之前、期间或之后，将所获得的混合物加热到60 °(：到110°(：的温度，以及 (C) 在步骤(B)中的所述酯化反应完成之前，添加第二量的碱金属甲酸盐并且使所述酯 化反应进一步进行。15.根据权利要求14所述的方法，其中按所述方法中添加的碱金属甲酸盐的总量计，步 骤(A)中添加的碱金属甲酸盐的所述第一量为15%到35%并且步骤(B)中添加的碱金属甲 酸盐的所述第二量为65%到85%。
【文档编号】A61K9/48GK105992773SQ201580007734
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月27日
【发明人】O·彼得曼, M·斯皮尔, M·布拉克哈根
【申请人】陶氏环球技术有限责任公司