本发明属于医药品包装技术领域，具体涉及一种在灌装药品时降低包装中残氧量的工艺方法。
背景技术：
大部分医药产品对氧气敏感，易被氧化变质，出现变色、异味等，不仅影响产品的疗效，氧化产生的有毒有害物质甚至会危及生命，而含有氢氧化物、钙盐等成分的药品易吸收二氧化碳生成碳酸盐。为了降低药品所接触的氧气及二氧化碳量，通常会采用抽真空、充入惰性气体(一般为氮气)等包装形式对氧气、二氧化碳敏感型药品进行包装。因此，在生产过程中控制包装内的残氧量是sop对易氧化药品的重要控制指标之一。
安瓿和西林瓶作为常见医药包装，通常都是由玻璃制成。其中安瓿是一种密封一体的玻璃小瓶，常用于盛装液体药物或干燥粉末药物，例如注射用的药物以及疫苗、血清等。西林瓶是一种胶塞封口的小瓶子，主要用于盛装粉针剂、疫苗、冻干剂等无菌粉剂。在使用安瓿或西林瓶封装药品时，大多采用充氮包装形式，但受充气工艺的限制，安瓿或西林瓶成品包装中的氮气、氧气的含量都会与预期有所差异，而且受包装阻隔性及密封性的影响，上述气体含量会随储存时间的延长而发生变化。另外，成品包装中氮气、氧气等的含量控制会受到包装瓶容量体积大小的影响，本领域技术人员可以理解，对于大包装的西林瓶或输液瓶等，例如10-200ml，残氧量的控制会相对容易，通常能控制在2％甚至1％以下，而对于容量为1-5ml的安瓿或西林瓶，因操作受限，较好的才能达到5％以下，或者3％左右，因此在实际工业生产中，对小容量包装的充氮工艺和残氧量控制要比大容量的难度增加很多，二者无可比性。
技术实现要素：
基于上述现有技术的不足，本发明提供一种针对小容量体积，例如1-5ml的安瓿或西林瓶，在灌装时的在线充氮工艺中，控制其成品包装内残氧量的方法。
一种控制罐装药物制剂安瓿或西林瓶内残氧量的方法，所述方法包括如下步骤：送瓶、前充氮、定量灌装、后充氮，其特征在于，控制灌装速度为260-300瓶/分钟，同时控制后充氮步骤的充氮量为0.5-5l/min，优选3-5l/min。
本发明还提供一种将药物制剂灌装在安瓿或西林瓶中的生产方法，所述方法包括如下步骤：送瓶、前充氮、定量灌装、后充氮，其特征在于，控制灌装速度为260-300瓶/分钟，同时控制后充氮步骤的充氮量为0.5-5l/min。
根据本发明，所述安瓿或西林瓶是容量为1-5ml的小剂量瓶。
根据本发明，所述前充氮步骤的充氮量为20-80l/min，优选为30-60l/min。
根据本发明，在安瓿的后充氮步骤后，进一步包括安瓿的预热、拉丝的步骤。
根据本发明，所述药物制剂是液体制剂或粉剂，例如是注射剂，示例性的，为氨基酸注射液、脂肪乳类注射液、维生素注射液、对乙酰氨基酚注射液。
根据本发明，在后充氮步骤中采用三叉式溶液针头来充氮。
根据本发明，在前充氮步骤中采用平口式充氮针头来充氮。
根据本发明，所述充氮用的氮气是99.9％以上的医疗级氮气或液氮，优选99.99％以上的液氮，所述氮气或液氮经过无菌过滤预处理。
现有技术中，大部分药物制剂对氧气敏感，易被氧化变质，例如固体制剂中的头孢类注射用粉针剂、β-内酰胺类抗生素注射用冻干粉剂(例如氨苄西林钠等)，液体制剂中的氨基酸注射液、脂肪乳类注射液、维生素注射液、对乙酰氨基酚注射液等。当将无菌原料药分装到安瓿或西林瓶中时，瓶子里的上部空间和药品内会有一定空气，即成品包装中有残氧和溶氧，势必会影响产品的稳定性。因此，工业生产中通常采用如下工艺过程：洗瓶、灭菌干燥、送瓶、前充氮、定量灌装、可选的后充氮，封口。对于安瓿而言，通常采用预热、拉丝封口的操作，对于西林瓶，通常采用压盖封口的操作。
随着我国制药企业gmp改造工作的全面推行，在小容量药剂生产线，尤其是安瓿注射剂的生产配备上，通常都采用超声波清洗机、杀菌干燥机、和灌装封口机组成的联动机组，自动完成上述从洗瓶到封口的全工序。灌装封口机的主要执行机构由送瓶机构、灌装机构和封口机构组成。灌封过程一般为：洗净灭菌后的安瓿或西林瓶放置到送瓶机构，由送瓶机构将其运送到灌装机构的固定齿板上，灌装机构上设置的针头托架上安装有充气针头和灌装针头，针头托架控制针头伸入或离开分装瓶，在此转换完成药液的灌装和充氮。
通常，本领域技术人员认为，在小容量瓶的药品灌封生产线中，灌装速度应当控制在较低适中水平，一方面，灌装时，药液平面或药粉填充量高于或低于某个限度，则属不合格产品，因此高灌装速度下，对灌装药量的精度控制要求很高；另一方面，灌装速度越高，意味着灌装药物需要越快或灌药压力越高，而如果充药过猛过快，药液或药粉很容易飞溅粘于安瓿或西林瓶口或曲颈处，封口时药物烧结成黑斑，造成包装质量问题。因此，实际生产中认为较慢的速度更有利于灌装工序中药品灌装控制和残氧及溶氧的控制，进而降低产品中的残氧量和溶氧量，因此即使灌装设备的速度设计上限可达300瓶/min，通常本领域也仅将其控制在150瓶/min左右，例如150-180瓶/min。这样，较慢的速度使充气、灌装药品时可采用较为温和、平稳的速度进行，充氮、充药时间更为充分，其充气压力和灌药压力都可适中，这一考量和分析对于本领域技术人员而言是不明而喻的，尤其是对于1-5ml的小容量瓶。然而，本发明意外发现，当将灌装速度大大提高，并且配合后充氮步骤中对充氮量的控制，使得安瓿或西林瓶的封装成品中，其顶部的残氧量大大降低，可达到远远低于这一领域公认的5％以下的标准，进一步还能保证包装质量。
其中，本发明的灌装速度可以是260-300瓶/min，例如是280瓶/min、290瓶/min。该速度已经达到了一般灌装封口机的出厂上限设定。同时，本发明控制后充氮步骤的充氮速度为0.5-5l/min，优选2-5l/min、3-5l/min，例如是1.0、1.5、2、2.5、3、4l/min，从而达到顶部残氧量的最佳控制效果。一般来讲，高灌装速度意味着包装瓶在生产线上移动速度更快，理应配合高充氮速度，否则如果充氮速度过低，尚未达到充分置换空气的目标前，包装瓶就已经移动，而本发明意外发现，在本发明的上述灌装速度下，配合特定的较低范围内的充氮速度会达到最优的残氧量控制效果。本领域技术人员可以理解，前充氮步骤因未灌装药物，因此前充氮速度可以在较宽的范围内进行调整，只要能够充分置换安瓿或西林瓶中的空气即可。但是本发明在研究中发现，在本发明的高灌装速度下运行时，如果前充氮速度过高，会造成氮源的大量浪费，而如果前充氮速度过低，则不能保证充氮效果，因此较佳的前充氮速度为20-80l/min，优选地为30-60l/min。
在前充氮和后充氮步骤中，所述氮气源可以是几十升的氮气瓶，其纯度为99.9％以上，甚至是99.99％以上的医疗级气体，但因氮气消耗大，生产一个批次需要反复换氮气瓶，操作繁琐，并且有可能造成氮气供压不稳，因此优选采用大容量，例如是100-300l的液氮罐提供氮气源。所述氮气在灌封前需过滤灭菌。氮气通过管道与灌装设备连接，在管道上设置减压阀，通过控制减压阀的压力来控制氮气总流量，而上述前充氮步骤和后充氮步骤的充氮量则分别通过数显氮气流量计来控制。
此外，本发明意外的发现，调整充氮步骤中使用的充气针头，可以进一步优化小容量包装瓶中顶部残氧量的控制。如上所述，药品灌装通常采用购买的灌装设备生产线用于前充氮、定量灌装、后充氮步骤，灌装机构配备有2组相同的专用充氮针头分别用于前充氮和后充氮，1组专用灌装针头(例如是溶液针头)用于灌装药液。例如，本发明的生产线采用型号为akgf12/8x2型的灌封加塞机，其中专用灌装溶液针头为三叉式针头(具有三个不同方向的针孔)，专用充氮针头为平口式针头。然而，本发明意外发现，在前充氮步骤中采用专配的平口式充氮针头，但在后充氮步骤中不再采用专配的充氮针头即平口式针头，而换成灌装药液的溶液针头即三叉式针头，此时能将小容量安瓿或西林瓶顶部的残氧量控制在更低范围内。在此发现的基础上，我们进一步试验了将前充氮针头和后充氮针头都替换为三叉式溶液针头的情况，测试结果显示其残氧量数值与上述的前充氮针头和后溶液针头相比，有所升高，但仍然好于前后充氮均使用充氮针头的情况。可见，本发明的研究发现：不同针头的充气方式与灌装速度、充氮速度的配合操作可影响安瓿或西林瓶在线灌装充氮工艺的残氧量控制。因此本发明中，更优选的是灌装机构的针头托架上安装有3组针头，分别是1组充气针头即平口针头、2组溶液针头即三叉式针头，其中充气针头负责前充氮步骤，2组三叉式针头分别负责灌装药液和后充氮步骤。
本发明的有益效果：
1-5ml的安瓿或西林瓶的灌装充氮工艺，因其包装瓶体积小，通过充氮排除瓶内的空气以控制包装成品中的残氧量，效果非常不理想。实际生产线中，安瓿或西林瓶内的残氧量能控制到3％-5％左右已经是非常好的效果了。本发明经过多次试验摸索，大胆尝试，打破常规设置，采用了本领域在实际生产线中不可能实施的高灌封速度和低后充氮速度，实现了小容量安瓿或西林瓶内残氧量的大幅度降低，可将残氧量降低到2％以下，更好的可降低到1.6％、0.5％，甚至0.24％以下。由此大大提高了小容量安瓿或西林瓶中药品的氧化稳定性。另外，本发明在非常高的灌封速度下完成药剂包装，因此也极大地提高了生产效率，降低了生产能耗，并且后充氮步骤在充氮速度和充氮针头方面的改进，进一步还减少了药液飞溅的发生，降低了包装过程中残次品的发生率。
具体实施方式
下文将结合在线灌装充氮设备进行试验，研究充氮、灌装工艺条件对成品残氧量和残品率的影响，对本发明的控制方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：
实施例所用仪器和原料：
灌封加塞机：akgf12/8x2型；
残氧仪：型号：oxybaby6.0/o2
安瓿：2ml(灌装2ml药液)或5ml(灌装4ml药液)
液氮罐：210l/罐，氮纯度99.999％
采用洗瓶、灭菌干燥、送瓶、前充氮、定量灌装、后充氮、预热、拉丝的在线灌装充氮工艺，生产2ml、5ml安瓿瓶维生素c注射剂。
akgf12/8x2型灌封加塞机原有3组针头，每组各8个，一组为前充氮针头即平口式，一组为溶液针头即三叉式，一组为后充氮针头即平口式。
在比较后充氮针头对残氧量及残次品的影响实验中，本发明将后充氮针头也换成溶液针头。
采用如下方法检测安瓿注射剂中顶部的残氧量：收集灌装并封口后的数支安瓿(依据残氧仪所需气体的检测线确定安瓿的支数)，依次掰开后在水中收集所有气体，用残氧仪检测收集到的气体的残氧值。
残氧量最终数据采用测试值的平均值表示。
本实施例检测了编号为1-7的灌封在线充氮工艺参数的灌封成品中的残氧量数据(3个批次)。此外，还人工统计了在本发明高速灌装速度下(280瓶/min)的3个批次中，因药液飞溅到瓶口造成的残次品支数，从而得到残次品率(残次品支数/3个批次总支数)。上述在线充氮工艺参数及检测结果见如下表1：
表1
由上述试验数据可知，对于5ml安瓿，当仅采用高速灌封速度时，其残氧量相比现有技术常规速度降低了约1/3(编号4与5的对比)；如果进一步将后充氮速度由30l/min降低到5l/min，同时将后充氮针头替换为三叉式针头，其残氧量下降效果非常显著，达到0.24％。
对于2ml安瓿，当采用高速灌封速度、低速后充氮速度和充氮针头时(编号3)，相比现有技术常规的灌封速度(编号1)，其残氧量明显下降。同时采用高速灌封速度、低速后充氮速度以及溶液针头时(编号6)，相比现有技术常规的灌封速度(编号1)，其残氧量进一步降低，达到1.17％；而如果仅采用高速灌封速度，仍保持高速充氮速度和充氮针头(编号2)，其残氧量有所下降，但仍然与本发明的1.17％相差较多。
另外，通过监测包装成品的残次品支数也可发现，当在本发明的高速灌封速度下运行时，2ml安瓿在较高的后充氮速度下，产生较高的残次品率，即使降低后充氮速度，仍然具有一定残次品率，但将充氮针头替换为溶液针头即三叉式针头时，在降低残氧量的同时，进一步保证产品的合格率。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。