发明技术领域
本发明涉及一种容易制备定制的单独剂量的造影剂的方法。
相关技术的描述
所有诊断成像基于从体内不同结构获得不同信号水平，使得可以看到这些结构。因此，对于在图像中可见的给定身体结构，从该结构导出的信号必须不同于周围组织的信号。身体结构与其周围之间的信号差异通常被称为对比度，并且已经投入了很多努力来增强诊断成像中的对比度，因为身体结构或感兴趣区域与其周围之间的对比度或清晰度越大，则图像的质量越高，并且其对于执行诊断的医师的价值越大。
一种广泛使用的用于提高诊断品质因数的方法是将配制为造影介质的对比度增强材料引入到被成像的身体区域。在过去的50年中，x射线造影剂领域主要是可溶性含碘化合物。含有碘化造影剂的市售可得的造影介质(cm)通常分类为离子单体，例如泛影葡胺(gastrografen™)；离子二聚体，例如碘克酸(hexabrix™)；非离子单体，例如碘海醇(omnipaque™)、碘帕醇(isovue™)、碘美普尔(iomeron™)；和非离子二聚体碘克沙醇(visipaque™)。碘化x射线造影介质的临床安全性在近几十年来通过开发新的药剂而持续提高；从离子单体(isopaque)到非离子单体(例如omnipaque)和非离子二聚体(例如visipaque™)。然而，即使是目前市场上高度精制的x射线造影介质也显示出低程度的不期望的临床副作用，例如造影剂诱导的肾病(cin)、不良心脏事件和延迟的不良反应(dar)。因此，临床需要一种新的和更安全的x射线造影介质，特别是与涉及存在副作用风险高的患者的诊断研究有关的造影介质。x射线造影介质的典型特征是高碘含量，通常以毫克碘/毫升测量，例如270-400mgi/ml。然而，为了降低不良事件的风险，尤其是在易感对象中，为了改善患者安全性并降低成本，现在期望减少向经受x射线检查的患者施用的x射线造影介质的量。同时，需要提供需要时碘浓度更高的造影介质。因此，期望能够基于个体患者来调整造影剂浓度和注射体积。影响任何患者的正确浓度和注射体积的因素可取决于例如患者的检查类型、年龄、体重或身体健康。
us5840026公开了使用在注射之前或期间获得的患者特异性数据为患者定制注射的装置和方法。尽管已经认识到基于患者差异的医学成像程序的剂量要求的差异，但是常规医学成像程序继续使用预设剂量或标准递送方案来在医学成像程序期间注射造影介质。
usre45717e1公开了为正在经受其中可使用动力注射器的注射器系统进行注射/输注的患者调整造影剂浓度的方法。通过混合至少两个流体源来获得期望的浓度。
us5592940a教导了如何使患者获得多个体积和浓度。描述了一种方法，其中将含有造影剂浓缩物(溶液、分散体或自由流动粉末形式)的第一容器和含有稀释剂的第二容器的内容物在腔室中混合。
仍然需要用于制备患者定制剂量的造影剂的进一步改进的方法。
发明概述
在一个方面，本发明涉及一种用于生产患者定制剂量的造影剂的自动化系统，其中，所述系统包含：
(i)一个或多个密封容器，其含有用于制备呈可稀释形式的所述造影剂的组分，并且其中所述一个或多个容器中的每一个包含提供与所述组分相关的数据的信息载体；
(ii)用于接收所述一个或多个容器的接收装置；
(iii)将稀释剂和所述一个或多个容器的组分放置在一起以产生稀释组分的工具；
(iv)将所述稀释组分输送到产品容器中的工具；
(v)用于接收数据的工具，其中所述数据包含与所述组分相关的所述数据和患者特异性数据；以及
(vi)计算所述剂量所需的每种组分的量并指导所述剂量的制备的软件指令。
在另一方面，本发明涉及一种用于生产如本文所定义的患者定制剂量的造影剂的方法，其中，所述方法包括使用如本文所定义的系统，并且所述方法包括以下步骤：
(a)向所述用于接收数据的工具提供数据，其中所述数据包含与所述一个或多个密封容器的组分有关的数据和患者特异性数据；以及，
(b)将软件指令应用于所述数据，以计算所述患者定制剂量所需的每种组分的量，并指示所述自动化系统准备所述剂量。
优选实施方案的详细描述
为了更清楚和简明地描述和指出所要求保护的发明的主题，在下文中提供对在整个本说明书和权利要求书中使用的特定术语的定义。本文中特定术语的任何范例应被认为是非限制性实例。
术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”在整个本申请中具有其常规含义，并暗示所述试剂或组合物必须具有所列的基本特征或组分，但另外可存在其它特征或组分。术语“包含”包括“基本上由……组成”作为优选的子集，其是指组合物具有所列出的组分而不存在其它特征或组分。
术语“患者定制剂量”意指基于所讨论的患者的检查类型、年龄、体重或身体健康计算的造影剂的特定浓度和体积。
“造影剂”通常也称为造影介质，是一种用于在医学成像中增强体内结构或流体的对比度的物质。在本发明的上下文中，合适的造影剂包括x射线造影剂和磁共振成像(mri)造影剂。
在本发明的上下文中，“密封容器”可以理解为包含任何适于容纳一种或多种用于制备造影剂的组分的容器。合适的容器控制包装组分到药物制剂中的可能迁移，控制内容物的降解(例如通过氧、水分、热等)，防止微生物污染并确保内容物的无菌性。当可稀释形式是固体或粉末形式时，合适的容器的体积可在10ml至5000ml的范围。当可稀释形式是固体或粉末形式时，合适的容器可以具有较小的体积，例如10ml至100ml的范围，并且在某些实施方案中可以被理解为胶囊。本文的“胶囊”可以根据其机械含义来理解，即由合适的无菌屏障包含的体积。该体积通常是合适材料的球体、封端圆柱体或封端圆锥形圆柱体，所述材料通常为金属或聚合物或两者的组合。
在本发明的上下文中，“可稀释形式”可以被认为是指固体(例如粉末)或浓缩液体，在每种情况下，其可以在自动化系统中容易地用稀释剂稀释。
“信息载体”在本文可以理解为是指附加到所述一个或多个胶囊中的每一个上的任何形式的机器可读信息。合适技术的非限制性实例包括电子标签、条形码和射频识别(rfid)。
“与所述组分有关的数据”包括与组分的物理性质有关的任何信息，例如化学和物理身份、数量、浓度等。
在本发明的上下文中，“接收装置”是储存室，一个或多个密封容器可以牢固地装配到该储存室中，允许精确地提取其中的组分用于稀释。
“用于将稀释剂和组分放置在一起的工具”和“将稀释组分输送到产品容器中的工具"可以各自包含流体密封的无菌导管，例如一段管道。
“产品容器”是任何合适的无菌容器，最终产品被收集到该容器中，并且优选地便于从该容器施用给患者。产品收集容器的非限制性实例包括小瓶、注射器、管道等。
“稀释剂”是药学上可接受的液体，在其中组分可以容易地溶解。
术语“溶解”采用其普通含义，即，参照本发明，将各组分掺入稀释剂中以形成溶液。
“输送工具”是流体密封的无菌通道，稀释的内容物可通过该通道而不改变它们的物理和化学性质。例如由医用级塑料制成的一段管道，该医用级塑料可以是柔性塑料。
“用于接收数据的工具”是计算装置(例如计算机、平板电脑或智能手机)的电子存储器。
术语“患者特异性数据”包含与患者的健康和临床管理相关的任何数据。患者特异性数据的非限制性实例包括体重、年龄、性别、放射剂量、检查类型、妊娠状态、过敏反应和遗传学。
“软件指令”是可执行的计算机代码，并且在本发明的上下文中代表指示本发明的系统基于患者特异性数据以组分的特定浓度、体积和相对浓度准备造影剂剂量的指令。
“注射器系统”是设计用于安全和有效施用造影剂的设备。市售可得的注射器系统的非限制性实例包括蠕动系统(来自ulrichandswissmedical)和活塞系统(来自medirad,libelflarsheim,nemoto)。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述造影剂是x射线造影剂或磁共振成像(mri)造影剂。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述组分包含所述造影剂的api。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述组分包含一种或多种赋形剂。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述赋形剂包含缓冲剂、螯合剂和一种或多种盐中的一种或多种。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述组分包含稀释剂。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，一个或多个密封容器包含含有所述造影剂的api的第一容器、含有一种或多种赋形剂的第二容器和含有稀释剂的第三容器。例如，为了制备omnipaquetm的批准制剂，第一容器可以含有碘海醇浓缩物，第二容器可以含有tris/edta混合物，和第三容器可以含有水。下表说明获得omnipaquetm的不同规格所需的每种物质的量。
本领域技术人员可以容易地应用与上文对于omnipaquetm所述相同的原理来获得其它市售可得的造影剂。
在本发明的一些实施方案中，造影剂原位制备，即靠近或甚至紧邻近患者。在一些实施方案中还提供了本发明的自动化系统直接连接到注射器系统并与其流体连通，使得造影剂在一个连续过程中被制备并注入患者。在这些实施方案中，优选造影剂的组分在连接到注射器系统的管道中混合。一旦混合，造影剂可以不使用注射器而直接注射，并且不需要将造影剂转移到流体连接的自动化系统和注射器系统外部的任何其它容器。此外，在这些实施方案的上下文中，本发明提供了可能不需要商业上认可的造影剂所需的一些赋形剂。例如，为了延长保存期限而存在于已知造影剂制剂中的赋形剂。因此，在其制备后立即使用的造影剂没有所谓的“保存期限”。因此，可以设想简化的制剂，例如仅包含造影剂的api和稀释剂。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述稀释剂选自注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸林格氏注射液。在一个实施方案中，所述稀释剂是本领域技术人员公知的稀释剂，例如在remington'spharmaceuticalsciences，第22版(2006lippincottwilliams&wilkins)和thenationalformulary(https://books.google.pl/books
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述造影剂是x射线造影剂。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述x射线造影剂是碘化x射线造影剂。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述碘化x射线造影剂的活性药物成分(api)是2,4,6-三碘化苯环。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述2,4,6-三碘化苯环是单体2,4,6-三碘化苯环。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述2,4,6-三碘化苯环是二聚的2,4,6-三碘化苯环。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述造影剂是mri造影剂。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述mri造影剂的api是包含螯合配体或其衍生物和顺磁性金属离子的金属螯合物。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述顺磁性金属离子是原子序数为21-29、42、44和57-71的金属的离子。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述顺磁性金属离子是原子序数为57-71的金属的离子。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述顺磁性金属离子选自cr、v、mn、fe、co、pr、nd、eu、gd、tb、dy、ho、er、tm、yb和lu。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述顺磁性金属离子选自cr(iii)、cr(ii)、v(ii)、mn(iii)、mn(ii)、fe(iii)、fe(ii)、co(ii)、gd(iii)、tb(iii)、dy(iii)、ho(iii)、er(iii)、tm(iii)和yb(iii)。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述螯合物是无环或环状聚氨基羧酸酯。在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述螯合物是dtpa、dtpa-bma、dota和do3a中的一种，如在例如us4647447和wo86/02841中所述的。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述容器是胶囊。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述组分呈固体形式。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述容器是瓶子。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述信息载体是电子标签、条形码、rfid标签、qr码或光学可读码。
在本发明的自动化系统的一个实施方案中，所述系统与用于将患者定制剂量施用给患者的注射器系统流体连接。
在某些实施方案中，例如，可至少部分基于患者参数计算要递送给患者的造影剂体积v2。患者参数可以是例如体重、体重指数、体表面积或心输出量。在一个实施方案中，体积v2由公式v2=重量*z确定，其中z为常数。
在某些实施方案中，所需的组分体积和稀释剂体积可以例如通过至少部分地基于患者的至少一个参数和确定的扫描持续时间确定注射程序的初始参数来确定。患者的至少一个参数可以是例如体重、体重指数、体表面积或心输出量。
本领域技术人员将意识到x射线造影剂的组分的合适的相对量。例如，wo91/13636和wo90/11094的教导涉及x射线造影剂并涉及它们的制剂的组分，包括不同的盐。还存在许多关于包括盐的x射线造影剂的制剂的研究。chai等人的研究(acta.radiol.2004,11,583-593)证明含有19mm的nacl和0.3mm的cacl2的碘克沙醇制剂表现出比单独的碘克沙醇更低频率的心室颤动。
在水性赋形剂溶液中钠离子和钙离子的抗衡离子选择优选遵循x射线造影介质中使用的抗衡离子。在一个优选的实施方案中，钠盐是氯化钠，和钙盐是氯化钙。在某些实施方案中，赋形剂溶液还包含保护造影剂免于降解的成分。在一个优选的实施方案中，所述成分是ph控制剂。ph控制剂可以是ph缓冲剂。示例性的ph控制剂是tris(氨丁三醇，tham)。在另一个优选的实施方案中，所述成分是螯合剂。示例性的螯合剂是edta(乙二胺四乙酸钙钠)。在更优选的实施方案中，赋形剂溶液包含ph控制剂和螯合剂二者，所述螯合剂是edta。
在某些实施方案中，可以使用水性赋形剂溶液在大的碘浓度下稀释造影剂，同时保持等渗性。wo2014/158965a1描述了一种水性赋形剂溶液，该溶液包含钠离子和钙离子，其中所述赋形剂溶液适于稀释包含造影剂的诊断组合物。这样的赋形剂溶液包含除api之外的制备造影剂所需的所有组分。因此，用适当的盐组合的水性赋形剂溶液，浓缩的造影剂溶液可以稀释到任何所需的碘浓度用于患者施用。在整个浓度范围内保持溶液的等渗性。本文中用于描述溶液的术语“等渗性”是指如果在将溶液与人血液混合后在血细胞膜上没有发生净水迁移，则溶液与人血浆是等渗的。这意味着所测量的溶液的重量克分子渗透压浓度等于人血浆的重量克分子渗透压浓度(约290mosmol/kg水)。这是任何肠胃外药物制剂的目标，如果注射体积相对大(通常＞10ml)并且如果注射速率快，这更重要。
在某些实施方案中，用于患者定制剂量的x射线造影剂的赋形剂选自tris(氨丁三醇)：例如10mmol/l或1.21mg/ml；naca-edta：例如0.27mmol/l或0.10mg/ml；nacl，例如119mmol/l或6.95mg/ml；cacl2，例如1.03mmol/l或0.151mg/ml。
x射线造影剂的api典型地以约70-350mgi/ml的浓度存在。
以粉末形式提供的已知x射线造影剂如碘海醇和碘克沙醇在水中是高度可溶的。然而，颗粒可能倾向于形成大的、内聚的、粘性聚集体，并且这些非常缓慢地溶解，使得完全溶解需要延长的搅拌或升高的温度。因此，在某些实施方案中，本发明的自动化系统还包含促进造影剂组分溶解的工具。例如，这些工具可以包含一种或多种用于加热、搅拌或向组分和稀释剂的混合物提供超声波的工具。在替代实施方案中，当以固体形式提供时，所述组分以可更容易完全溶解的形式提供。例如，wo2015133651a1涉及粉状形式的碘海醇的观念，描述了该粉末的特性，特别是溶解在水中的相对短的时间。
本发明提供了对制备x射线造影剂剂量的已知方法的改进。然而，本领域技术人员将认识到，该技术可以同样地应用于其它造影剂，例如磁共振成像(mri)造影剂的容易制备。
用于mri造影剂的合适的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、重量克分子渗透压浓度调节剂、ph调节剂、过量螯合配体和生理上可耐受离子的弱络合物。这些和其它合适的赋形剂是本领域技术人员公知的，并且进一步描述于例如wo1990003804、ep0463644-a、ep0258616-a和us5876695中，其内容通过引用并入本文。合适的缓冲剂的非限制性实例是盐酸氨丁三醇。过量的螯合配体是能够清除游离顺磁性离子但是不清除保留在本发明的络合物内的顺磁性离子的任何化合物，如ep2988756a1中所述。尽管少量游离顺磁性离子对于人类健康是必需的，但是过度暴露于游离顺磁性离子可能导致不良反应。顺磁性金属离子的基本问题是螯合稳定性。螯合稳定性是反映游离金属离子在体内潜在释放的重要性质。已知在顺磁性螯合物制剂中过量螯合配体的量与动物模型中沉积的顺磁性金属的量之间存在相关性(sieber2008jmagresimaging；27(5)：955-62)。因此，在另一个实施方案中，选择过量螯合配体的量，其可以作为顺磁性离子清除剂以减少或防止注射后从患者定制剂量中释放。游离螯合配体的最佳量将导致患者定制剂量具有合适的物理化学性质(即，粘度、溶解度和重量克分子渗透压浓度)并避免毒理学效应，例如在太多游离螯合配体的情况下锌耗尽。us5876695特别描述了过量的线性螯合物，特别是过量的游离dtpa，这是适合用作本发明的患者定制剂量的组分的过量螯合配体的非限制性实例。wo2009103744描述了一种类似的制剂策略，基于加入精确量的游离螯合物，以具有非常少的过量的所述螯合物和零浓度的游离镧系元素。在一个实施方案中，生理上可耐受离子可以选自生理上可耐受离子，包括钙盐或钠盐，例如氯化钙、抗坏血酸钙、葡萄糖酸钙或乳酸钙。
为了制备造影剂溶液，重要的是在无菌条件下进行共混过程，并且溶液由药物级组分制成。用于造影剂的原位稀释的系统还需要软件和算法来操纵赋形剂溶液和浓缩的造影剂溶液的混合。软件还确保混合均匀性和无菌性。适用于这些应用的软件和算法是公知的。
患者定制剂量呈适于肠胃外施用的形式(例如注射)，并且因此可以被配制用于以完全在本领域技术范围内的方式使用生理上可接受的赋形剂施用。
可肠胃外施用的形式应该是无菌的并且不含生理上不可接受的试剂，并且应该具有低的重量克分子渗透压浓度以使施用时的刺激或其它副作用最小化，因此药物组合物应该是等渗的或稍微高渗的。
对于待肠胃外施用，即通过注射施用的本发明的药物组合物，其制备还包含包括去除有机溶剂的步骤。对于肠胃外施用，还需要进行确保药物组合物无菌和无致热源的步骤。
在容器是胶囊的情况下，设想自动化系统是类似于例如在wo2005004683a1中描述的饮料制备领域中已知的那些的“胶囊提取装置”。这种装置被设计成简单、廉价且机械可靠的，从而在造影剂的生产中提供了便利。胶囊的插入特别地方便，以允许胶囊插入和定位在提取装置中，无需试错或过度操作，并且没有胶囊在所述装置中的不良定位的风险。这种技术在造影剂制备领域的应用是全新的，并提供了潜在的优点。每个胶囊可以含有特定组分或多于一种组分，例如以如上所述的赋形剂混合物的形式。
本书面描述使用实例来公开本发明，包含最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可取得专利的范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其它实例。如果这些其它实例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差异的等同结构要素，则这些其它实例旨在处于权利要求的范围内。本文提及的所有专利和专利申请通过引用以其整体并入本文，如同它们被单独并入。