三维(3d)打印是用于从数字模型制作三维实体的增材打印工艺。3d打印技术由于涉及连续材料层的应用而被认为是增材工艺。
3d打印技术被用于各种行业中进行制造和规划。例如，汽车、航空航天和消费品行业使用3d打印来制作零件和产品的原型。3d打印也被用于建筑行业以打印结构模型。3d打印在私人和政府防御中的应用也在快速增长。
3d打印在医疗领域中具有显著影响。医疗应用是用于制作牙科植入物和假体。3d打印还被用于制造可以用于直接治疗的药物递送装置。可以创造出实现可定制的药物释放特征的多种药物递送装置。
传统的3d打印允许通过一次一层地将材料沉积在平坦的制造平台上来创造物体。在沉积第一层后，即在第一层的顶部上沉积第二层。根据需要，重复所述过程以创造多层固体物品。但是，3d打印不能通过连续挤出来创造物品。
骨缺损可能由许多不同的因素引起，包括但不限于创伤、病理性疾病或手术介入。由于骨骼既能向生物体提供稳定性，又能提供保护，故这些缺损可能引起问题。为了解决这些缺损，已经开发出含有天然和合成材料的组合物。取决于这些组合物所包含的材料，这些组合物可以用于修复组织并赋予骨缺损所需的生物和/或机械特性。
已知的骨修复材料和骨空隙填充物是自体松质骨。这种类型的骨具有成骨诱导性和非免疫原性的优点。不幸的是，这种类型的骨不可用于所有情况。此外，供体部位的发病和创伤增加了自体松质骨的局限性。
为了避免与使用自体松质骨有关的问题，可以使用合成材料。然而，已知的合成材料有以下缺点中的一个或多个，包括不可接受的可加工性、处理及设定参数；密度不足；不合需要的吸收速率；以及无法赋予适当的稳定性。
通常，通过用骨移植物填充骨修复部位来实现骨组织再生。随着时间的推移，骨移植物被宿主并入，并且新骨重塑骨移植物。为了放置骨移植物，通常使用整体骨移植物或在载体中形成包含颗粒状骨的骨植入物。因此，选择的载体材料应为生物相容的、可再吸收的并且具有使骨移植物可接近的释放特征。通常，所形成的植入物无论是整体式的还是呈颗粒状并且在载体中的，在植入时基本上都是固体，并因此可能不易于贴合植入部位。此外，植入物在植入时基本上是完整的，并因此通过例如添加或减去自体移植材料进行定制的能力较弱。
传统的3d打印方法不能通过控制在制造期间添加至植入物中以在植入物中形成所需的大孔、微孔和/或纳米孔的致孔剂的量来制造多孔植入物，这些大孔、微孔和/或纳米孔帮助细胞的流入和流出以修复破坏的组织。因此，需要一种制造用于插入组织修复部位中的多孔植入物的计算机实施的方法，所述多孔植入物在植入物中具有所需的大孔、微孔和/或纳米孔帮助细胞的流入和流出以修复破坏的组织。还需要一种能用于实施制造多孔植入物所需的步骤的计算机系统，所述多孔植入物在植入物中具有所需的大孔、微孔和/或纳米孔。
技术实现要素：
提供了一种制造用于插入组织修复部位中的多孔植入物的计算机实施的方法，所述多孔植入物在植入物中具有所需的大孔、微孔和/或纳米孔帮助细胞的流入和流出以修复破坏的组织。所述方法包括获得预定组织修复部位的3d图像；基于预定组织修复部位的3d图像，生成多孔植入物的3d数字模型，所述多孔植入物的3d数字模型被配置成用于装配在组织修复部位内。所述方法还包括确定添加至植入物材料中以使多孔植入物获得所需孔隙率的致孔剂的量。所需孔隙率是基于多个大孔微孔、纳米孔结构或其组合。由此产生的3d数字模型被存储在耦合至处理器的数据库上，其中所述处理器具有有关基于所存储的3d数字模型组合植入物材料与致孔剂以及有关指示3d打印机制造多孔植入物的指令。
在另一个实施例中，以上描述的用于制造多孔植入物的计算机实施的方法还包括自多孔植入物移除致孔剂。
根据其它方面，提供了一种分层式3d打印的多孔植入物。在一些实施例中，分层式多孔植入物包括由植入物材料形成的第一层；安置在由植入物材料形成的第一层上的由致孔剂形成的第二层；安置在第二层上的由植入物材料形成的第三层，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。在另一个实施例中，所述分层式多孔植入物包含由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第一层；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第二层，所述第二层安置在所述第一层上；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第三层，所述第三层安置在所述第二层上，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。
根据其它实施例，提供了一种通过在有需要的患者的骨缺损中植入多孔植入物来治疗骨缺损的方法。在某些方面，所述方法包括施用分层式3d打印的多孔植入物，所述多孔植入物包含由植入物材料形成的第一层；安置在所述由植入物材料形成的第一层上的由致孔剂形成的第二层；安置在所述第二层上的由植入物材料形成的第三层，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。在其它方面，所述治疗方法包括施用分层式3d多孔植入物，所述多孔植入物包含由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第一层；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第二层，所述第二层安置在所述第一层上；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第三层，所述第三层安置在所述第二层上，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。
虽然公开了多个实施例，但是根据以下结合附图阅读的详细描述，本申请的其它实施例对于本领域技术人员将变得显而易见。显而易见，本公开能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开的精神和范围。因此，详细描述应被视为说明性而非限制性的。
附图说明
根据以下说明、所附权利要求书及附图，将部分地对各实施例的其它方面、特征、益处及优势显而易见。
图1示出了根据本申请一个方面的示例性3d打印装置的透视图。所述3d打印装置包括可旋转的打印表面以促进预定多孔中空植入物的连续挤出；
图2示出了根据本申请一个方面的示例性3d打印装置的组件的透视图。确切地说，显示了被配置成用于创造圆柱形中空结构的呈圆柱形形状的打印表面，所述圆柱形中空结构即为多孔植入物，如网袋。打印表面邻近和/或接触打印头；
图3示出了根据本申请一个方面的示例性3d打印装置的组件的透视图。确切地说，显示了被配置成用于创造矩形或正方形中空结构的具有矩形截面打印表面，所述中空结构即为多孔植入物，如网袋；
图4示出了根据本申请一个方面，通过使用3d打印装置创造的示例性中空结构的透视图。所描绘的中空结构包括矩形截面；
图5示出了根据本申请一个方面的示例性3d打印装置的组件的透视图。确切地说，显示了在打印头，如涂覆器将材料连续地挤出至表面以形成网状图案时打印表面的移动；
图5a示出了根据本申请一个方面，由3d打印装置形成的具有中空内部区域的多孔植入物如网袋的透视图；
图5b示出了在中空内部区域或隔室中含有成骨材料的如图5a所示的网袋的透视图；
图6示出了根据本申请一个方面的示例性3d打印装置的组件的侧视图。确切地说，显示了处理打算挤出到打印表面的材料的打印头；
图7示出了根据本申请一个方面的示例性3d打印装置的组件的侧视图。确切地说，显示了辐射源，例如邻近打印头安装的激光器，用以施加能量烧结或熔化从打印头排出的材料；
图8示出了用于制造如网袋等中空结构的计算机实施的系统的一个实施例；
图9是示出用于制造如网袋等中空结构的计算机实施的系统的一个实施例的流程图；
图10是示出通过使用具有旋转打印表面的3d打印机来制造如网状植入物或网袋等中空结构的系统的一个实施例的流程图；
图11是示出根据本申请一个实施例的用于制造多孔植入物的代表性步骤的流程图；以及
图12是示出根据本申请另一个实施例的用于制造多孔植入物的代表性步骤的流程图。
应理解，各图不是按比例绘制。此外，图中各物品之间的关系也可能未按比例，并且实际上关于尺寸可能具有相反关系。这些图旨在帮助理解和明晰所示各物品的结构，并因此，可能放大一些特征以便示出一个结构的具体特征。
具体实施方式
定义
出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另外指明，否则所有表示成分的量、材料的百分比或比例、反应条件及本说明书和权利要求书中所使用的其它数值的数字都应理解为在所有情况下以术语“约”修饰。类似地，当使用先行词“约”将数值表示为近似值时，应理解，特定值形成所述值的+/-10％的另一个实施例。因此，除非作相反指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是可以取决于试图通过本公开获得的所需特性而变化的近似值。在最低限度上，并且不试图限制等同原则应用于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数字的数目并且通过应用一般四舍五入技术来解释每个数字参数。另外，如说明书且包括所附权利要求书中所使用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数形式，并且提到的特定数值包括至少所述特定值，除非上下文另外明确规定。本文中范围可以表示为“约”或“大致”一个特定值和/或到“约”或“大致”另一特定值。当表述这种范围时，另一实施例包括从所述一个特定值和/或到所述另一个特定值。
尽管阐述本申请的广泛范围的数字范围和参数是近似值，但具体实例中所阐述的数值是尽可能精确地报告的。但是，任何数值固有地含有某些由其各别测试测量值中所发现的标准差必然造成的误差。此外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围。例如，“1至10”的范围包括在最小值1与最大值10之间(并且包括最小值1和最大值10)的任何和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5至10。
如本文所使用，同种异体移植物是指从与接受者相同物种的供体获得但具有与接受者不同的基因组成的组织移植物，如两个人之间的组织移植物。
生物活性剂或生物活性化合物在本文中用于指改变、抑制、活化或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可以包括但不限于成骨或软骨形成蛋白或肽；抗aids物质；抗癌物质；抗生素；免疫抑制剂；抗病毒物质；酶抑制剂；激素；神经毒素；阿片类药物；安眠药；抗组胺剂；润滑剂；镇静剂；抗惊厥剂；肌肉松弛剂和抗帕金森病物质；抗痉挛剂和肌肉收缩剂，包括通道阻断剂；缩瞳药和抗胆碱能剂；抗青光眼化合物；抗寄生物和/或抗原虫化合物；细胞-细胞外基质相互作用的调节剂，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管舒张剂；dna、rna或蛋白质合成抑制剂；抗高血压药；镇痛剂；退烧药；类固醇和非类固醇消炎剂；抗血管生成因子；血管生成因子；抗分泌因子；抗凝剂和/或抗血栓剂；局部麻醉剂；眼药；前列腺素；抗抑郁药；抗精神病物质；止吐药；及显影剂。在某些实施例中，生物活性剂是药物。生物活性剂还包括rna，如sirna，和破骨细胞刺激因子。在一些实施例中，生物活性剂可以是停止、移除或降低骨生长抑制剂活性的因子。在一些实施例中，生物活性剂是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如细胞附着序列，如rgd。适用于本申请中的生物活性剂和特定药物的更完整清单可以见于axelkleemann和jurgenengel的《药物：合成、专利、应用(pharmaceuticalsubstances:syntheses,patents,applications)》,thiememedicalpublishing,1999；susanbudavari等人编辑的《默克索引：化学试剂、药物及生物试剂大全(merckindex:anencyclopediaofchemicals,drugs,andbiologicals)》,crcpress,1996；以及位于马里兰州罗克维尔(rockvillemd)的unitedstatespharmacopeiaconvention,inc.出版的《美国药典-25/国家处方集-20(unitedstatespharmacopeia-25/nationalformulary-20)》,2001，其各自以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，多孔植入物可以含有生物活性剂。
如本文所使用，生物相容性意图描述材料在体内施用时不诱导不期望的长期作用。
生物可降解包括通过酶作用、通过水解作用和/或通过人体内的其它类似机制而随时间降解的化合物或组分。在各种实施例中，“生物可降解”包括组分可以在体内分解或降解成无毒组分，此时细胞(例如骨细胞)浸润所述组分并允许修复缺损。“生物可降解”意思指化合物或组分将至少部分地由于接触周围组织中所见的物质、流体或通过细胞作用而随时间溶蚀或降解。“生物可吸收”意思指化合物或组分将在人体内被例如细胞或组织分解和吸收。“生物相容性”意思指化合物或组分不会在目标组织部位引起明显组织刺激或坏死和/或不会致癌。
如本文所使用，骨是指自体、同种异体、异种或转基因来源的皮质骨、松质骨或皮质松质骨。
如本文所使用，骨移植物是指根据本文所述实施例制备的任何植入物，并且因此可以包括如骨材料和骨膜等表述。
如本文所使用，脱矿质是指通过从组织，例如骨组织移除矿物质材料而产生的任何材料。在某些实施例中，可以将脱矿质骨材料添加到植入物中。本文所述的脱矿质骨材料包括按重量计含有小于5％、4％、3％、2％或1％钙的制剂。部分脱矿质的骨(例如按重量计具有大于5％钙但含有小于100％的原始钙起始量的制剂)也被认为在本公开的范围内。在一些实施例中，部分脱矿质的骨含有大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的原始钙起始量的制剂。在一些实施例中，脱矿质骨具有小于95％的其原始矿物质含量。在一些实施例中，脱矿质骨具有小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的其原始矿物质含量。脱矿质意图涵盖如“基本上脱矿质”、“部分脱矿质”、“表面脱矿质”及“完全脱矿质”之类的表述。在一些实施例中，骨的部分或整个表面可以被脱矿质。例如，骨材料的部分或整个表面可以脱矿质达到约100至约5000微米，或约150微米至约1000微米的深度。在一些实施例中，骨材料的部分或全部表面可以脱矿质达到约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950、4000、4050、4100、4150、4200、4250、4300、4350、4400、4450、4500、4550、4600、4650、4700、4750、4800、4850、4900、4950至约5000微米的深度。必要时，骨空隙填充剂可以包含脱矿质材料。
部分脱矿质的骨意图指按重量计具有大于5％钙但含有小于100％的原始钙起始量的制剂。在一些实施例中，部分脱矿质的骨包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98和/或99％的原始钙起始量。
在一些实施例中，脱矿质骨可以是约1-99％表面脱矿质的。在一些实施例中，脱矿质骨是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98和/或99％表面脱矿质的。在各种实施例中，脱矿质骨可以是约15-25％表面脱矿质的。在一些实施例中，脱矿质骨是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和/或25％表面脱矿质的。
如本文所使用，脱矿质骨基质(demineralizedbonematrix，dbm)是指通过从骨组织移除矿物质材料而产生的任何材料。在一些实施例中，如本文所使用的dbm组合物包括按重量计含有小于5％钙且在一些实施例中小于1％钙的制剂。在一些实施例中，dbm组合物包括按重量计含有小于5、4、3、2和/或1％钙的制剂。在其它实施例中，dbm组合物包含部分脱矿质的骨(例如按重量计具有大于5％钙但含有小于100％的原始钙起始量的制剂)。
dbm制剂已在骨科医学中使用多年，用以促进骨的形成。例如，dbm可用于修复骨折、融合椎骨、进行关节置换手术以及治疗由于潜在疾病如骨肿瘤引起的骨质破坏。经显示，dbm通过骨传导和骨诱导过程促进体内骨形成。植入的dbm组合物的骨诱导作用源于存在于分离的基于胶原蛋白的基质上的活性生长因子的存在。这些因子包括tgf-r、igf和bmp蛋白质家族的成员。骨诱导因子的具体实例包括tgf-β、igf-1、igf-2、bmp-2、bmp-7、甲状旁腺激素(pth)及血管生成因子。其它骨诱导因子如骨钙蛋白和骨桥蛋白也可能存在于dbm制剂中。dbm中也可能存在其它未命名或未发现的骨诱导因子。
如本文所使用，表面脱矿质是指骨源性元件具有其原始无机矿物质含量的至少约90重量％。在一些实施例中，表面脱矿质含有其原始无机材料的至少约90、91、92、93、94、95、96、97、98和/或99重量％。如本文所使用，表述“完全脱矿质”是指骨含有其原始矿物质含量的小于8％。在一些实施例中，完全脱矿质含有其原始矿物质含量的约小于8、7、6、5、4、3、2和/或1％。
应用于本申请的dbm纤维的表述“平均长度与平均厚度比”是指纤维的最长平均尺寸(平均长度)与其最短平均尺寸(平均厚度)的比率。这也被称为纤维的“纵横比”。
如本文所使用，纤维状是指纤维的平均长度与平均厚度比或纵横比为约50:1至约1000:1的骨元件。在一些实施例中，纤维的平均长度与平均厚度比或纵横比是约50:1、75:1、100:1、125:1、150:1、175:1、200:1、225:1、250:1、275:1、300:1、325:1、350:1、375:1、400:1、425:1、450:1、475:1、500:1、525:1、550:1、575:1、600:1、625:1、650:1、675:1、700:1、725:1、750:1、775:1、800:1、825:1、850:1、875:1、900:1、925:1、950:1、975:1和/或1000:1。在整体外观上，纤维状骨元件可以被描述为骨纤维、细线、窄条或薄片。通常，在产生薄片的情况下，它们的边缘往往会朝向彼此卷起。纤维状骨元件可以大体上呈线性外观或者这些骨元件可以卷曲而类似弹簧。在一些实施例中，骨纤维具有不规则形状，包括例如线形、蛇形或弯曲形状。骨纤维优选是脱矿质的，不过当特定实施例需要时，可以保持一定的原始矿物质含量。在各种实施例中，骨纤维是矿化的。在一些实施例中，纤维是脱矿质和矿化的组合。
如本文所使用，非纤维状是指平均宽度基本上大于纤维状骨元件的平均厚度或纵横比小于约50:1至约1000:1的元件。非纤维状骨元件可以基本上规则的方式或特定的构造成形，例如呈三棱柱、球体、立方体、圆柱体及其它规则形状。相反，如碎片、碎屑或粉末之类的粒子具有不规则或随机的几何形状。应理解，在本申请的元件的制造中会发生尺寸上的一些变化，并且展示这种尺寸变化的元件在本申请的范围内，并且在本文中应理解为在由表述“大体上不规则”和“大体上规则”所建立的边界内。
所提供的骨植入装置和方法通过减少dbm粒子之间可能存在的间隙来增进骨生长，并且减小细胞(例如破骨细胞、成骨细胞等)在整个装置中行进的距离，由此允许这些细胞接收足够的骨诱导信号，与仅沿着装置的表面行进形成对照。在一些实施例中，所述装置改善了相邻椎骨棘突间的融合。
如本文所使用，骨传导性是指物质充当骨可以沿其生长的模板或物质的能力。
如本文所使用，成骨是指含有能够分化成骨组织的活细胞的材料。
如本文所使用，骨诱导性是指能够从宿主募集具有刺激新骨形成潜力的细胞的性质。任何能够诱导动物软组织中异位骨形成的材料都被认为是骨诱导性的。例如，当根据1998年12月edwards等人,“人类脱矿质骨的骨诱导：在大鼠模型中表征(osteoinductionofhumandemineralizedbone:characterizationinaratmodel),”《临床骨科和相关研究(clinicalorthopaedics&rel.res.)》,357:219-228的方法分析时，大多数骨诱导性材料在无胸腺大鼠中诱导骨形成，所述文献以引用的方式并入本文中。
骨植入物在本文中以其最广泛的含义使用，并且不打算局限于任何特定的形状、大小、构造、组成或应用。骨植入物是指用于植入的有助于或加强骨形成或愈合的任何装置或材料。骨植入物可以包括用于促进或支持骨愈合的任何材料，如同种异体移植物、异种移植物或合成材料。骨植入物可以是均质的或非均质的。骨植入物通常被应用于骨缺损部位，例如由于损伤、手术过程中引起的缺损、感染、恶性疾病、炎症或发育畸形所引起的骨缺损部位。骨植入物可以用于各种骨科、神经外科、牙科以及口腔颌面外科手术，如修复单纯性和复合性骨折和不愈合、外固定和内固定、关节重建如关节固定术、全身关节成形术、缺损填充、椎间盘切除术、椎板切除术、颈椎前路和胸椎手术，或脊柱融合。
除非另外明确指出，否则如本文所使用，组织包括软组织、肌肉、韧带、肌腱、软骨和/或骨。
如本文所使用，塑化剂是指使坚硬的聚合物或塑胶软化的添加剂。塑化剂使聚合物易成形或易弯曲。塑化剂被认为是通过将其包埋在聚合物链之间，将各链隔开并由此降低玻璃化转变温度来起作用。优选的是，本发明的多孔植入物中使用的塑化剂是无毒并且具有生物相容性的。
如本文所使用，术语“聚核苷酸”、“核酸”或“寡核苷酸”是指核苷酸聚合物。术语“聚核苷酸”、“核酸”及“寡核苷酸”可互换使用。通常，聚核苷酸包含至少三个核苷酸。dna和rna是示例性聚核苷酸。所述聚合物可以包括天然核苷(例如腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷及脱氧胞苷)、核苷类似物(例如2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、c5-丙炔基胞苷、c5-丙炔基尿苷、c5-溴尿苷、c5-氟尿苷、c5-碘尿苷、c5-甲基胞苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、o(6)-甲基鸟嘌呤及2-硫代胞苷)、化学修饰的碱基、生物方式修饰的碱基(例如甲基化碱基)、插入的碱基、修饰的糖(例如2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖及己糖)或修饰的磷酸酯基(例如硫代磷酸酯及5'-n-氨基磷酸酯键联)。所述聚合物还可以是短链核酸，如rnai、sirna或shrna。
如本文所使用，术语“多肽”、“肽”或“蛋白质”包括通过肽键连接在一起的至少三个氨基酸的链段。术语“多肽”、“肽”及“蛋白质”可互换使用。在一些实施例中，肽可以仅含天然氨基酸，不过，可以替代地采用本领域中已知的非天然氨基酸(例如在自然界中不存在但可以并入多肽链中的化合物)和/或氨基酸类似物。另外，肽中的一个或多个氨基酸可以例如通过添加化学实体，如碳水化合物基团、磷酸酯基、法呢基、异法呢基、脂肪酸基及用于偶联、官能化的连接基团，或其它修饰进行修饰。在一个实施例中，肽修饰产生更稳定的肽(例如更长的体内半衰期)。这些修饰可以包括肽环化、并入d氨基酸。这些修饰都不应显著干扰所述肽的所需生物活性。
如本文所使用，术语“多糖”或“寡糖”是指碳水化合物残基的任何聚合物或寡聚物。所述聚合物或寡聚物可以在任何位置由两个至数百个乃至数千个或更多个糖单元组成。“寡糖”一般是指分子量相对较低的聚合物，而“多糖”通常是指分子量较高的聚合物。多糖可以从天然来源如植物纯化得到，或者可以在实验室中从头合成。从天然来源分离的多糖可以通过化学方式修饰以改变其化学或物理特性(例如还原、氧化、磷酸化、交联)。碳水化合物聚合物或寡聚物可以包括天然糖(例如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、核糖、木糖)和/或修饰的糖(例如2'-氟核糖、2'-脱氧核糖)。多糖也可以是直链或分支链的。它们可以含有天然和/或非天然碳水化合物残基。残基之间的键联可以是自然界中发现的典型醚键，或者可以是仅供合成化学家使用的键联。多糖的实例包括纤维素、麦芽糖酶(maltin)、麦芽糖、淀粉、改性淀粉、葡聚糖、聚(右旋糖)及果糖。葡糖胺聚糖也被认为是多糖。如本文所使用，糖醇是指任何多元醇如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、半乳糖醇、赤藻糖醇、肌醇、核糖醇、半乳糖醇、福寿草醇(adonitol)、阿拉伯糖醇、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、甘油、异麦芽糖及氢化淀粉水解产物。
如本文所使用，致孔剂是指可以作为多孔植入物的一部分或者在制造期间或之后从多孔植入物移除的化合物。通常，致孔剂通过扩散、溶解和/或降解而在多孔植入物中留下孔。在模制植入物时，致孔剂基本上在植入物中保留间隙，但在制造期间或之后，致孔剂扩散、溶解或降解，由此诱导植入物中产生孔隙。通过这种方式，致孔剂提供“潜在孔(latentpore)”。也可以在植入之前将致孔剂从植入物沥出。由此产生的植入物的孔隙被认为允许植入物的细胞浸润、骨形成、骨重塑、骨诱导、骨传导和/或较快降解。致孔剂可以是气体(例如二氧化碳、氮气或其它惰性气体)、液体(例如水、生物流体)或固体。致孔剂通常速水溶性的，如盐、糖、多糖、水溶性小分子或其组合。致孔剂也可以是可溶于水或在生理条件下迅速降解的天然或合成聚合物。示例性聚合物包括聚(乙烯基吡咯烷酮)、普鲁兰多糖(pullulan)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、其它聚酯及淀粉。
缩写“dlg”是指聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)。
缩写“pdl”是指聚(dl-丙交酯)。
缩写“plg”是指聚(l-丙交酯-共-乙交酯)。
缩写“pcl”是指聚己内酯。
缩写“dlcl”是指聚(dl-丙交酯-共-己内酯)。
缩写“lcl”是指聚(l-丙交酯-共-己内酯)。
缩写“ppg”是指聚乙交酯。
缩写“peg”是指聚(乙二醇)。
缩写“plga”是指聚(丙交酯-共-乙交酯)，也称为聚(乳酸-共-乙醇酸)，可互换使用。
缩写“pla”是指聚丙交酯。
缩写“pea”是指聚(酯)酰胺。
缩写“poe”是指聚(原酸酯)。
术语“三维打印系统”、“三维打印机”、“打印”描述通过选择性沉积、喷射、熔融沉积成型、多孔喷射成型，及使用构建材料或油墨制造三维物品的其它增材制造技术制备三维物件或物品的各种实体自由成形制造技术。
现在将详细说明本发明的某些实施例，这些实施例的实例在附图中示出。虽然将结合示出的实施例描述本发明，但应理解，这些实施例不打算将本发明限于那些实施例。相反，本发明意图涵盖可以包括在由所附权利要求书限定的本发明内的所有替代方案、修改和等效物。
3d打印机装置
提供了用于创造多孔植入物，如网状植入物或网袋的3d打印装置和方法。这些多孔植入物在用于插入组织修复部位中的植入物中具有所需的大孔、微孔和/或纳米孔以帮助细胞的流入和流出，从而修复破坏的组织。还提供了用于创造此类多孔植入物的3d打印装置，所述装置包括可旋转的打印表面。还提供了通过连续挤出而不是分层在可旋转的打印表面上进行3d打印的装置和方法。此外，提供了用于创造具有牢固、柔性、可拉伸和生物相容性的网状设计的多孔结构的装置和方法。
现在转而参看图1-7，提供了用于制造中空结构，如网袋70的3d打印装置10。3d打印通常在2个维度上进行，一次一层。材料被布置在平坦的表面上，并且三维结构通常是通过熔融或烧结工艺一次一层建立的。在一些实施例中，提供了具有可旋转的打印表面的3d打印机以允许打印中空结构，例如网袋70。在一些实施例中，打印头30通过连续挤出将材料施加到打印表面，而不是如传统3d打印装置那样通过分层进行。在一些实施例中，3d打印装置10创造比传统3d打印装置更强的结构并产生更少的浪费。
如图1所示，提供了用于制造网袋70的3d打印装置10。3d打印装置10包括具有基座16和打印表面12的工作台14。在一些实施例中，打印表面12被安装至包括基座16的工作台14上。基座16被配置成平面移动。在一些实施例中，基座16可在x-y平面内移动并且可沿x轴和y轴横向移动，以精确定位打印表面12。在一些实施例中，打印表面12与工作台14固定地安置，使得基座16的横向移动引起打印表面12的横向移动。如本文所论述，基座16的移动允许打印表面12相对于打印头30定位，以便于将材料沉积至打印表面12上。
打印表面12可围绕旋转轴旋转，如图2和3所示。在一些实施例中，旋转的打印表面12包括沿着纵向轴线延伸的圆柱形形状，如图2所示。由于植入物呈现打印表面12的形状，这允许打印出具有中空区域的圆形或环形植入物。在一些实施例中，打印表面12包括其它截面形状，例如矩形、椭圆形、多边形、不规则形、波浪形或叶状。例如，如图3所示，打印表面12可以具有沿着纵向轴线延伸的矩形截面。随着打印表面12旋转，植入物将呈现打印表面12的形状，这允许打印出正方形或矩形植入物。在替代实施例中，打印表面12沿其整个长度包括均一的直径和/或截面。在其它实施例中，打印表面12沿其长度包括变化的直径或截面。例如，在一些实施例中，直径可以从打印表面12的一端到另一端增加。在一些实施例中，打印表面12的截面从一端到另一端是变化的。例如，打印表面12的一端可以具有圆形截面，而相对端可以具有矩形截面。打印表面12的大小和形状可以根据特定医疗程序的标准和需求而改变。在一些实施例中，网袋70被打印至打印表面12上，在网袋中，另一物品，如骨材料(例如表面脱矿质的骨片和完全脱矿质的骨纤维)可以放置在中空区域或隔室内。打印表面12的形状限定了所形成的中空结构的形状。如图2所示，所形成的网状植入物或网袋70的形状是圆柱形的。如图4所示，所形成的网状植入物或网袋70的形状是中空的矩形棱柱形状。
如本文所论述，打印表面12可围绕由延伸轴20限定的轴线的旋转而旋转。在各种实施例中，打印表面12可沿顺时针或逆时针方向旋转。在各种实施例中，打印表面12沿顺时针和逆时针两个方向旋转，如图2和3中的箭头b所示。如本文所论述，打印表面12被配置成在中空结构，例如网状植入物或网袋70的整个制造过程中多次改变旋转方向。例如，打印表面12可以沿着旋转轴线顺时针和/或逆时针旋转360度以打印植入物。
在一些实施例中，打印表面12可在展开构造与折叠构造之间移动。在一些实施例中，当处于展开构造时，材料40(可以是生物可降解的聚合物)被沉积至打印表面12上，并且打印表面12移动至折叠构造以移出打印的中空结构。打印头30可以接触打印表面12，或者可以在打印表面12与打印头30之间存在间隙，使得材料40可以被打印在打印表面12上。
在一些实施例中，打印表面12通过安装托架18与工作台14固定地安置。安装托架18可以包括保护用覆盖物15。在一些实施例中，安装托架18包括马达以提供用以移动打印表面12的旋转力。在一些实施例中，安装托架18连接至延伸轴20。打印表面12在打印表面12的第一端连接至延伸轴20。延伸轴20限定打印表面12的旋转轴线并且通过夹头22连接至安装托架18。在一些实施例中，夹头22可扩张以松开延伸轴20上的抓握部。这允许将延伸轴20和打印表面12更换为另一个打印表面12，该另一个打印表面的大小和/或形状可以不同以适应特定程序的需要。
在一些实施例中，3d打印装置10还包括打印头30，例如可沿基座16的移动平面的横向方向移动的涂覆器。在一些实施例中，打印头30可在z轴上移动，如图1中的箭头a1所示，由此允许使用不同大小的夹具、不同的表面结构并控制挤出层的厚度。因此，打印头30是可移动的以调节距打印表面12的距离。此外，打印头30是可移动的以适应具有各种直径的打印表面或具有梯度直径的打印表面。在一些实施例中，打印头30还可在与基座16的移动平面平行的x和y平面上移动。因此，在一些实施例中，打印头30可在与打印表面12的移动相反的方向上移动以便于较快的打印。在一些实施例中，打印头30从轨道35悬吊下来。轨道35为打印头30提供支撑基座。在一些实施例中，轨道35提供了允许打印头30在箭头c所示方向上移动的预定路线。在一些实施例中，轨道35是中空的以允许材料40的流动被递送到打印表面12，如本文中所描述。
在一些实施例中，打印表面12用粘合剂材料处理。粘合剂材料可以被纹理化或涂布到打印表面12上。如本文所论述，粘合剂可以是热敏或热活化的，由此在加热打印表面12时，打印表面12变得粘合至材料40。粘合剂涂层有助于防止打印材料40在旋转过程中从打印表面12脱落。在一些实施例中，通过冷却使粘合剂失活。在一些实施例中，可以通过将打印表面12放入溶剂中以溶解粘合剂材料来移除粘合剂。一旦移除粘合剂材料，就可以取出打印至打印表面12上的中空结构。
如图1和6中所示，打印头30包括远端开口32，材料40通过所述远端开口沉积于打印表面12上。打印头30的管部分31包括第一直径并且向远端延伸至具有第二直径的头部分33。在一些实施例中，第二直径小于第一直径。在各种实施例中，材料40包括生物可降解聚合物。在一些实施方案中，材料40包含生物可蚀解、生物可吸收和/或生物可降解的生物聚合物。适合生物聚合物的实例包括但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pg)、聚乙二醇(peg)、聚(α-羟基酸)的偶联物、聚(原酸酯)(poe)、聚阿司匹林(polyaspirins)、聚磷腈、胶原蛋白、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e化合物(如α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯)、d,l-丙交酯或l-丙交酯、己内酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(polyactive)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆(poloxamer)407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯(sucroseacetateisobutyrate，saib)或其组合。在各种实施例中，材料40包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-共-ε-己内酯、d,l-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、l-丙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
如图6所示，打印头30包括内腔34和中央进给轴36。进给轴36被配置成转动进给螺纹38以通过开口32从打印头30的近端供给材料40。材料40保持在外部储存器(未示出)中并且被供给到内腔34中。在一些实施例中，材料40被重力驱动到内腔34中。在一些实施例中，通过转动进给轴36和进给螺纹38将材料40抽吸至内腔34中。在一些实施例中，3d打印装置10包括多个打印头30，这些打印头各自被配置用于将材料40沉积至打印表面12上。
在一些实施例中，如图1所示，3d打印装置10还包括连接至打印表面12的温度控制单元50，例如加热或冷却单元。在一些实施例中，温度控制单元50包括加热单元。在其它实施例中，温度控制单元50包括冷却单元。在一些实施例中，使用温度控制单元50，通过在打印表面12的表面下方的电加热元件加热打印表面12。可以通过这种电导管提供足够的能量以在打印表面12的表面上提供熔化并粘结从打印头30施加的材料40的温度。在此类实施例中，如图1所示，导管52是电加热导管。在一些实施例中，在材料40包含高粘性材料的情况下，加热的打印表面12使材料40能够流动。在其它实施例中，材料40在储存器37中被加热或冷却以使材料40具有制造植入物所需的流动性或粘度。
在一些实施例中，温度控制单元50包含冷却单元。使用冷却单元，通过打印表面12下方的制冷剂供应和回流管线来冷却打印表面12。在此类实施例中，所述供应和回流管线是导管52。导管52将冷却流体供应至打印表面12以使挤出至表面上的热材料40冷却和凝固。在替代实施例中，储存器37可以具有冷却和加热单元以允许冷却或加热材料40。
根据一些方面，3d打印装置10包括被配置成用于将能量供应并传递到至少一部分聚合物的辐射源，所述聚合物可以呈粉末形式施加至表面。在一些实施例中，辐射源是定位在打印头30附近的激光器60。激光器60铰接成使得所供应的光束可以聚焦在打印表面12的选定部分上。如图7所示，激光器60被配置成在打印头30将材料40沉积至打印表面12上期间或之后使用。根据需要，激光器60的光束聚焦在打印表面12上的部分材料40上以熔化或烧结材料40。一旦完成中空结构打印，就可以将其从留在打印表面12上的残余粉末状材料40取出，或者将残余粉末状材料40擦掉。在一些实施例中，激光器聚焦在邻近开口32的位置处以在材料沉积至打印表面12上时烧结材料40。由于挤出至打印表面12上的大部分材料40被烧结，故这类实施例可以有助于消除浪费。
在一些实施例中，激光器60可以包括可见光或uv光的任何波长。在一些实施例中，激光器60发射可选形式的辐射，例如微波、超声波或射频辐射。在一些实施例中，激光器60被配置成聚焦在打印表面12的一部分上以烧结沉积在上面的材料40。激光器60可以发射小直径的光束。例如，光束的直径可以在约0.01mm与约0.8mm之间。在一些实施例中，光束的直径可以在约0.1mm与约0.4mm之间。在一些实施例中，光束的直径是可调节的，以定制烧结强度。在一些实施例中，材料40被沉积在打印表面12上，并且打印头30通过例如加热材料40从打印表面12移除不需要的材料40以制造植入物。在移除不需要的材料40之后留在打印表面12上的材料40将是植入物。所述材料可以包括聚合物、致孔剂或其组合。这些材料可以在独立的打印头中或组合在一个打印头中。
在其它方面，如图8所示，3d打印装置10包括控制器或处理器102，用以接受指令并基于指令自动制造中空结构，例如网状植入物或网袋70。在一些实施例中，处理器102包含用于临时或永久存储指令的存储器100。各种指令可以被编程并存储于存储器100中以制作网状植入物或网袋70的多种设计。在一些实施例中，3d打印装置10包括用于输入命令和指令的输入装置106，例如键盘。在一些实施例中，3d打印装置10的处理器102被配置成从外部计算机接收命令和指令。例如，可以在外部计算机上本地存储和执行各种指令以操作3d打印装置10。在一些实施例中，计算机和3d打印装置可以是具有组成部件的单个装置。
在一些实施例中，处理器102包含执行一个或多个指令以执行计算机系统的指令(例如向3d打印机发送指令等)的逻辑。用于执行指令的逻辑可以被编码在一个或多个有形介质中以供处理器102执行。例如，处理器102可以执行存储在计算机可读介质如存储器100中的代码。计算机可读介质可以存储在例如电子(例如随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦除可编程只读存储器(eprom)、磁性、光学(例如光盘(cd)、数字视频光盘(dvd))、电磁、半导体技术或任何其它适合的介质中。计算机包括基于多孔植入物的3d数字模型计算形成多孔植入物需要添加的致孔剂的量的逻辑。
在一些实施例中，所述指令包括打算制造的网状植入物或网袋70的尺寸。例如，指令可以包括有关网状植入物或网袋70的长度和厚度的编程。处理器102通过使基座16相对于打印头30移动，同时将材料40施加至打印表面12上来执行指令。另外，根据指令中的预定标准，处理器102可以使打印头30沿远离打印表面12的方向移动，以得到一层较厚的材料40。在一些实施例中，处理器102被配置成提供单层材料40来制造网状植入物或网袋70。沉积至打印表面12上的这层材料40可以具有均一厚度或可以包括不同的厚度，如在网状植入物或网袋70的整个长度上的厚度梯度。在一些实施例中，网状植入物或网袋70的尺寸可以在约1cm至约1m长度或约3cm至约8cm长度，约2mm至约30mm厚度或约2mm至约10mm厚度，及约2mm至约30mm宽度或约2mm至约10宽度的范围内。计算机包括具有基于多孔植入物的3d数字模型计算形成多孔植入物需要添加的致孔剂的量的逻辑的处理器。
一旦处理器102接收到指令，处理器102就基于所接收的指令引导3d打印装置10制造网状植入物或网袋70。在一些实施例中，处理器102引导基座16和打印表面12的横向移动以及打印头30在基座16和打印表面12的横向上的移动。在一些实施例中，处理器102还控制打印表面12的旋转方向、旋转角度和旋转速度。在一些实施例中，处理器102移动、聚焦并引导激光器60在打印表面12上的预定点处发射辐射。在一些实施例中，处理器102引导温度控制单元50加热或冷却打印表面12。基于接收到的指令，处理器102协调基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此的同时和/或有序移动。处理器102还控制打印表面12上材料40的施加。例如，处理器102引导使材料40释放至打印表面12上的压力。处理器102还引导打印表面12上图案的施加，包括打印表面12上未施加材料40以减少浪费的部分。处理器102还可以引导激光器60以受控的脉冲发射辐射，例如聚焦光束，以烧结打印表面12上材料40的预选部分。
在一些实施例中，处理器102引导马达控制至少基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此的移动和旋转。在一些实施例中，处理器102引导3d打印装置10各组件的粗略和/或精细移动。
尽管图8的系统的组件显示为分开的，但是它们可以组合在一个或多个计算机系统中。事实上，这些组件可以是驻留在(或分布在)一个或多个本地或远程计算机系统中的一个或多个硬件、软件或混合组件。还应该显而易见的是，本文所述的系统的组件可以仅仅是逻辑构造或例程，如所公开的实施例的特定实施方案所需，其被实现为以物理组件形式组合或进一步分成各种不同的组件，共享不同的资源(包括处理单元、存储器、时钟装置、软件例程、逻辑命令等)。实际上，甚至是执行存储于制品(例如记录介质或其它存储器单元)上的程序以产生本文中提到的功能的单个通用计算机(或其它处理器控制的装置)也可以用来实施所示出的实施例。还应理解，可以使用多个计算机或服务器使系统成为基于网络的系统，所述系统具有通过网络、wi-fi或互联网相互连接的多个计算机，或者多个计算机可以彼此连接以通过云计算机或在数据投递箱中传输、编辑和接收数据。
计算机(例如存储器、处理器、存储组件等)可以由授权用户访问。授权用户可以包括至少一名工程师、技术人员、外科医生、医师、护士和/或医疗服务人员、制造商等。
用户可以通过用户界面与计算机接合，所述用户界面可以包括一个或多个显示装置104(例如crt、lcd或其它已知显示器)或其它输出装置(例如打印机等)，以及一个或多个输入装置(例如键盘、鼠标、触控笔、触摸屏界面或其它已知的输入机构)，以便于用户通过用户界面与系统进行交互。用户界面可以直接耦合至数据库或者通过互联网、wi-fi或云计算直接耦合至网络服务器系统。根据一个实施例，提供一个或多个用户界面作为所示系统的一部分(或与其结合)以允许用户与系统进行交互。
用户界面装置可以被实现为含有显示器104等的图形用户界面(gui)，或者可以到与本领域中已知的其它用户输入/输出装置的链接。多个装置(例如网络/独立计算机、个人数字助理(pda)、webtv(或其它互联网专用)终端、机顶盒、移动电话、屏幕电话、寻呼机、黑莓手机(blackberry)、智能电话、iphone、ipad、平板电脑、对等/非对等技术、信息亭或其它已知(有线或无线)通信装置等)中的各个装置可以类似地用于执行一个或多个计算机程序(例如通用互联网浏览器程序、专用接口程序等)以允许用户以所描述的方式与系统进行交互。可以开发数据库硬件和软件，供用户通过个人电脑、大型机和其它基于处理器的装置访问。用户可以访问并将数据本地存储在硬盘驱动器、cd-rom上，通过局域网存储在网络存储装置上，或通过一个或多个不同的网络路径(例如internet)存储在远程数据库系统中。
数据库可以存储在存储装置或系统(例如随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、硬盘驱动器(hdd)、软盘驱动器、zip驱动器、光盘-rom、dvd、磁泡存储器、闪存驱动器、独立磁盘冗余阵列(raid)、网络可访问存储(nas)系统、存储区域网络(san)系统等)中。内容寻址存储器(cas)也可以是嵌入cpu内或与一个或多个其它组件共享的一个或多个存储器装置，并且可以相对于与存储器或一个或多个模块交互的一个或多个组件进行本地或远程部署。数据库可以包括数据存储装置、用于将来自用户或其它计算机的信息收集到集中式数据库中的收集组件、用于跟踪接收和输入的信息的跟踪组件、用于在数据库或其它数据库中搜索信息的搜索组件、接收来自用户界面的特定查询的接收组件以及访问集中式数据库的访问组件。接收组件被编程用于从多个用户中的一个接收特定查询。数据库还可以包括处理组件，用于针对含有由收集装置收集的各种信息的数据存储装置搜索和处理接收到的查询。
在一些实施例中，所公开的系统可以是基于计算机网络的系统。计算机网络可以采用任何有线/无线形式的已知连接技术(例如企业或个人lan、企业wan、内联网、互联网、wi-fi、虚拟专用网络(vpn)、网络系统的组合等)以允许服务器向/从其它位置(例如其它远程数据库服务器、远程数据库、网络服务器/用户界面等)提供本地/远程信息和控制数据。根据一个实施例，网络服务器可以通过一系列远程且不同的网络(例如互联网、内联网、vpn、电缆、专用高速isdn线等)为一个或多个用户服务。网络可以包含用于接收数据、将数据传输到其它网络装置以及将接收到的数据转发到系统的内部组件(例如3d打印机、打印头等)的一个或多个接口(例如卡、适配器、端口)。
根据本申请的一个实施例，数据可以一种或多种文本/图形格式(例如rtf、pdf、tiff、jpeg、stl、xml、xdfl、txt等)下载，或者设置用于以任何期望的格式(例如打印、在电子媒体和/或计算机可读存储介质如cd-rom上存储等)向一个或多个指定位置(例如通过电子邮件)进行替代递送。用户可以在用户界面处查看搜索结果和底层文档，这允许在同一显示器104上查看一个或多个文档。
多孔网状配制物
在一些实施例中，网状植入物或网袋70是由自打印头30挤出的材料40形成。网状植入物或网袋70包含直接挤出至打印表面12上的一系列线72。线72可以各种图案挤出，并且可以根据具体应用的要求来确定大小。例如，线72可以从打印头30以编织图案挤出，其中线72彼此交织，使得每一线72交替地交织在相邻线72上方和下方。在其它实施例中，线72可以通过其它方式挤出。例如，在第一步骤中可以挤出数个横排的线72，并且在第二步骤中，可以被在这些横排的顶部上挤出数个竖排的线72。辐射源，如激光器60可以被配置用于将这些挤出的排烧结在一起以形成网状植入物或网袋70。
在如图5a所示的一些实施例中，完全打印的网状植入物或网袋70形成为具有由线72形成的连续表面75。网状植入物或网袋70包括相对定位的端部77、79。考虑到连续制造，在3d打印网状植入物或网袋70时，在这些端部没有密封。不是通过3d打印制造的网状植入物或网袋70将在袋子的四个转角中的三个上具有密封。在3d打印的网状植入物或网袋70的一个实施例中，网状植入物或网袋70的底部端73是唯一被密封的，以使内含物不会掉出。在其它实施例中，端部71是敞开的以允许将骨材料放置到网状植入物或网袋70的中空区域或隔室81中。开口71允许进入网状植入物或网袋70的中空区域或隔室81中，其中骨材料被放入其内部；接着将植入物放入骨缺损处且网状植入物或网袋70允许骨诱导因子留在网状植入物或网袋70中并允许骨细胞流入网状植入物或网袋70中。网状植入物或网袋70是多孔的，由此允许材料40的流入和流出。
在图5b中，网状植入物或网袋70的中空区域或隔室81显示为具有开口71。手动或通过自动化程序用骨粒83(例如表面脱矿质的碎片和完全脱矿质的纤维)填充网状植入物或网袋70以用于增进骨生长。计算机系统可以具有传感器，用以确定用骨材料填充网状植入物的适当水平。
在一些实施例中，打印表面12的尺寸允许打印出具有与打印表面12(例如圆形、矩形、正方形等)相对应的不同尺寸和形状的网状植入物或网袋70。图2和3中以箭头b显示的打印表面12的旋转允许连续地打印植入物(例如网状植入物或网袋70)，由此降低对于密封植入物的中空区域的需求。计算机系统可以计算覆盖物的适当体积、长度、宽度及厚度以匹配隔室和/或网状植入物或网袋70的体积、长度、宽度及厚度。
在一些实施例中，网状植入物或网袋70是柔性的并且可以被平整地包装并在相对定位的端部77和79之间延伸。在一些实施例中，网状植入物或网袋70在相对定位的端部77和79之间形成圆柱形。
线72可以被配置成允许细胞向内生长，同时还将成骨材料保持在网状植入物或网袋70的隔室内。在一些实施例中，打印头30被配置成挤出具有预定厚度的线72。在一些实施例中，线72的厚度是约0.01mm至约2.0mm。在一些实施例中，线72的厚度是约0.05mm至约1.0mm，或约0.1至约0.5mm。线72的厚度可以沿着每条线的长度是均一的，或者在每条线的整个长度上是变化的。在一些实施例中，一些线72的厚度大于网状植入物或网袋70中的其它线72。线72的大小可以设定为允许在线72之间存在可定制的孔径。在一些实施例中，多孔网状植入物或网袋70被配置成有助于转移手术部位周围的物质和/或材料。在植入手术部位后，网状植入物或网袋70可以参与、控制或以其它方式调整，或者可以允许周围材料，如细胞或组织穿透网状植入物或网袋70。
在各种实施例中，网状植入物或网袋70可以根据具体应用的需求来确定大小。例如，网袋或网状植入物70可以包括图5b中以w显示的尺寸在约1mm至约100mm之间的直径。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包括约5mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm、50mm、55mm、60mm、65mm、70mm、75mm、80mm、85mm、90mm、95mm或100mm的如图5b中所示的直径d1。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包括图5b中以l1所示的约0.1cm至约10cm的长度或深度。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包括约1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm或10cm的长度或深度。用户可以选择所需的尺寸，并且计算机系统可以根据选择打印植入物。
在各种实施例中，基于前述尺寸，可以容易地计算出3d打印的管状网袋的体积。例如，在一些实施例中，具有0.5cm直径和0.1cm长度的3d打印的管状网袋将提供0.02cc的体积。在其它实施例中，具有1cm直径和1cm长度的3d打印的管状网袋将提供0.79cc的体积。在其它实施例中，具有1.5cm直径和3cm长度的3d打印的管状网袋将提供5.3cc的体积。
在一些实施例中，线72以具有交替的波峰和峰顶的波状构造被挤出至打印表面12上。在一些实施例中，打印表面12交替以顺时针和逆时针方向旋转，同时将材料40挤出至表面上以形成在波峰和峰顶上具有均匀形状曲线的正弦形波。在一些实施例中，所述波的波峰和峰顶旨在赋予网状植入物或网袋70可变的特征。在一些实施例中，线72彼此相邻地挤出，使得第一条线72的波峰被挤出以接触相邻的第二股线72的峰顶。在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以完全由具有这种构造的线72形成。波形线72赋予所制造的网状植入物或网袋70柔性和可拉伸特征。可以改变波形线72的波长以定制网状植入物或网袋70的可拉伸性。例如，波长较短的线72将比波长较长的线72更能拉伸。在一些实施例中，网状植入物或网袋70的可拉伸性在其整个长度上是均一的。在一些实施例中，根据手术应用的需求，网状植入物或网袋70包括可拉伸性增加的区域。
网状植入物或网袋70的形状、网孔大小、厚度及其它结构特征，例如架构，可以针对所需应用进行定制。例如，为了优化通过网孔的细胞或流体迁移，可以针对流体的粘度和表面张力或细胞的大小对孔径进行优化。例如，如果细胞要迁移穿过网孔，那么所用线72之间的孔径可以为约100-200μm。在其它实施例中，波形线72可以被挤出成具有较大的波峰和峰顶，并且孔径可以较大。例如，在一些实施例中，线72之间的孔径可以是约0.1mm至约5mm、约0.5mm至约3mm或约1mm至约2mm。网孔大小可以通过以物理方式编织线并通过控制在打印表面12上挤出和烧结的线72的厚度来控制。
在各种实施例中，由3d打印装置10制成的网状植入物或网袋70可以在其表面上具有不同程度的渗透性。它可以是可渗透的、半渗透的或不可渗透的。渗透性可以是相对于细胞、液体、蛋白质、生长因子、骨形态发生蛋白等而言。在其它实施例中，材料40可以是编结的。
网状植入物或网袋70可以具有任何适合的构造。例如，网状植入物或网袋70可以被3d打印至具有各种形状的打印表面12上，例如环、圆柱体、笼、矩形、缝合线包、连续管或其它构造。打印表面12提供支架，在所述支架上3d打印网状植入物或网袋70并且从所述支架，网状植入物或网袋70得到其形状。在特定实施例中，网状植入物或网袋70可以形成为设计用于插入穿过导管或导引器管的细管；设计用于装配在棘突附近以供后外侧脊柱融合的矩形形状；立方体；设计用于装配在椎体之间或椎间笼(cage)内以用于椎间脊柱融合的矩形棱柱状结构，如图4所示；管状形状；相对平坦的形状；矩形形状；预先成形以装配在各种植入物周围的结构(例如用于牙科植入物的具有孔的牙科圆环)；或相对弹性的环状结构，这些结构将拉伸并随后贴合形状(例如装配在突起周围的橡胶带)。在网状植入物或网袋形成为笼的一个实施例中，笼可以包含多个交叉的线72，这些交叉的线72在它们之间界定一系列开口供组织向内生长。如本文所论述，这些形状中的任一种均可以用于容纳成骨材料，如骨材料。如图5a和5b所示，网状植入物或网袋70可以具有一个开口端的方式打印并烧结至打印表面12上。
此外，网孔材料的柔性允许将网状植入物或网袋70处理成多个隔室。例如，在一个管状的实施例中，可以通过将绳子系结在管子周围的一个或多个点处，或者通过如卷曲、扭转、打结、钉合或缝合以及包括如本申请中更具体描述的基于3d数字模型的3d打印在内的其它合适的机制使管子形成多个隔室。
可以通过本申请的3d打印装置制造的适合网状植入物或网袋是可从medtronic获得的
在某些实施例中，骨空隙可以用含有骨材料的网状植入物或网袋70填充。网状植入物或网袋70内的隔室可以至少部分地填充有骨修复物质。在各种实施例中，如本文所使用，至少部分地填充可以意味着隔室或中空内部区域的体积百分比中至少70％被占据、至少75％被占据、至少80％被占据、至少85％被占据、至少90％被占据、至少95％被占据或100％被占据。在各种实施例中，与网状植入物或网袋70的中空隔室连通并且还耦合至计算机处理器的感测机构或传感器可以指示处理器何时占据隔室的期望百分比体积。然后，处理器可以指示3d打印机生成用于将骨材料封闭在网状植入物或网袋70内的覆盖物。可以将网状植入物或网袋70插入缺损的开口中，直到缺损基本上被填充。在各种实施例中，如本文所使用，基本上被填充可以意味着缺损的体积百分比中至少70％被占据、至少75％被占据、至少80％被占据、至少85％被占据、至少90％被占据、至少95％被占据或100％被占据。
在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以被标记。这种标记可以按任何适合的方式并且在网状植入物或网袋70上任何适合的位置进行。在一些实施例中，标记可以通过使用丝网印刷、使用改变的编织或打结图案、通过使用不同颜色的线72或其它手段来进行。标记可以指示有关网状植入物或网袋70的信息。此类信息可能包括部件号、供体id号、数量、指示程序使用次序或植入物大小的印字或用语等。
在一个实施例中，网状植入物或网袋70可以在被配置成用于邻近骨放置的第一隔室处包含可穿透材料，并且在被配置成用于邻近软组织放置的第二隔室处包含基本上不能穿透的材料。例如，在网状植入物或网袋70的第一区域处线72之间的孔径大小可以足够大以允许细胞迁移穿过网状植入物或网袋70，而在网状植入物或网袋70的第二区域处线72之间的孔径大小可以足够小(或可以完全不含孔)以防止细胞迁移。或者，网状植入物或网袋70的材料40可以具有均一的构造，以使得相邻的隔室可以具有基本上相同的特征。仅举例而言，网状植入物或网袋70可以具有定位在骨附近的多孔表面，和定位在软组织附近的具有大体上不能渗透的表面的独立或相对的表面。或者，网状植入物或网袋70可以具有包含多孔材料的一个隔室和包含基本上不能渗透的材料的第二隔室。
对于单隔室和多隔室网状植入物或网袋70，网状植入物或网袋70可以在填充物质之后封闭。因此，在利用3d打印装置10制造之后，可以立即将网状植入物或网袋70设置成未填充的未密封状态。在将要递送的物质放入网状植入物或网袋70中之后，可以永久地或暂时地封闭网状植入物或网袋70。永久的封闭可以是例如通过3d打印覆盖物以将骨材料封闭在网状植入物或网袋70的隔室81内来实现。暂时的封闭可以通过系结、折叠锁定、收紧或其它手段实现。暂时封闭的网状植入物或网袋70可以在手术植入期间不损坏网状植入物或网袋70的情况下打开，以添加或取出网状植入物或网袋70中的物质。
适用于封闭网袋的粘合剂可以包括例如氰基丙烯酸酯(如bbraun的histoacryl，即2氰基丙烯酸正丁酯；或dermabond，即氰基丙烯酸2-辛酯)；环氧基类化合物、牙科用树脂密封剂、牙科用树脂粘固剂、玻璃离聚物粘固剂、聚甲基丙烯酸甲酯、明胶-间苯二酚-甲醛胶粘剂、胶原蛋白类胶粘剂、无机粘结剂如磷酸锌、磷酸镁或其它磷酸盐类粘固剂、羧酸锌、左旋多巴(l-dopa)(3,4-二羟基-l-苯丙氨酸)、蛋白质、碳水化合物糖蛋白、粘多糖、其它多糖、水凝胶、蛋白质类粘结剂如纤维蛋白胶粘剂和贝类来源的粘附蛋白，及任何其它适合的物质。可以基于粘结时间来选择使用的粘合剂；例如在某些情况下，暂时性粘合剂可能是合乎需要的，例如，用于在外科手术过程中固定并在之后保持一段有限的时间，而在其它情况下，可能需要永久性粘合剂。在隔室是由可再吸收材料制成的情况下，可以选择在材料存在于身体内时保持粘合的粘合剂。
在一些实施例中，生物附着可以通过促进组织向内生长的机构，如通过多孔涂层或羟基磷灰石-磷酸三钙(ha/tcp)涂层实现。通常，羟基磷灰石通过新组织形成的生物效应实现粘结。可以使用多孔向内生长表面，如珠状涂层中的钛合金材料或钽多孔金属或骨小梁金属(trabecularmetal)，并且至少通过促使骨生长穿过多孔植入物表面来促进附着。这些机构可以被称为生物附着机构。在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以通过包覆、缝合线、导线、细绳、松紧带、缆线、线扣或其组合附接至组织结构。在一些实施例中，所述附接机构可以(i)与3d打印的无缝生物可降解网状植入物或网袋70形成整体或(ii)与3d打印的无缝生物可降解网状植入物或网袋70分开设置并且可以附接至3d打印的无缝生物可降解网状植入物或网袋70以用于预定移植部位。
在一些实施例中，网状植入物或网袋70包含布置成网状构造的挤出材料40。在一些实施例中，网状植入物或网袋70的材料40是生物可降解的。在一些实施例中，网状植入物或网袋70仅包括一种材料40，所述材料被均一地挤出以形成整个网状植入物或网袋70。在一些实施例中，网状植入物或网袋70包含适合材料40的混合物。在一些实施例中，第一组线72可以包含第一材料40并且第二组线72包含第二材料40。在一些实施例中，打印头30被配置成挤出多于一种类型的材料40。在一些实施例中，第一打印头30被配置成挤出第一材料40以形成线72，而第二打印头30被配置成挤出第二材料40以形成线72。
在其它实施例中，适合的材料包括天然材料、可再吸收的合成聚合物材料、不可再吸收的合成聚合物材料及其它材料。天然网状材料包括蚕丝蛋白、细胞外基质(如dbm、胶原蛋白、韧带、肌腱组织等)、蚕丝蛋白-弹性蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白及纤维素。可再吸收的合成聚合物材料包括聚(乳酸)(pla)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸-乙醇酸)(plga)、聚对二氧环己酮、pva、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯等。
在各种实施例中，网状植入物或网袋70的材料包含聚合物基质。在一些实施例中，dbm纤维和/或dbm粉末悬浮于聚合物基质中以促进细胞转移进出网状植入物或网袋70，从而诱导手术部位处的骨生长。在其它实施例中，网状植入物或网袋70还包含悬浮于聚合物基质中的矿化骨纤维。在一些实施例中，dbm粉末悬浮于dbm纤维与矿化骨纤维之间的聚合物基质中。在一些实施例中，dbm粉末悬浮在聚合物基质中的dbm纤维之间，以减少和/或消除纤维之间存在的间隙。在一些实施例中，dbm粉末悬浮在聚合物基质中的dbm纤维之间以改善骨诱导性，从而促进骨融合，例如椎骨棘突间融合。
在一些实施例中，聚合物基质包含可以提供立即释放或持续释放的生物可蚀解、生物可吸收和/或生物可降解生物聚合物。适合的持续释放生物聚合物的实例包括但不限于，聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pg)、聚乙二醇(peg)、聚(α-羟基酸)的偶联物、聚(原酸酯)(poe)、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原蛋白、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e化合物(如α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯)、d,l-丙交酯或l-丙交酯、己内酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(polyactive)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯(saib)或其组合。如本领域普通技术人员所知，可以使用mpeg和/或peg作为plga的塑化剂，但也可以使用其它聚合物/赋形剂来实现相同的作用。mpeg赋予聚合物延展性。在一些实施例中，这些生物聚合物也可以涂布在网状植入物或网袋70上以提供期望的释放特征或组织的向内生长。在一些实施例中，涂层厚度可能较薄，例如从约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米至60、65、70、75、80、85、90、95或100微米的较厚涂层以延迟物质自医疗装置释放。在一些实施例中，在网状植入物或网袋70上涂层的范围在约5微米至约250微米或5微米至约200微米范围内。
在各种实施例中，网状植入物或网袋70的各种组件包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-共-ε-己内酯、d,l-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、l-丙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
在一些实施例中，网状植入物或网袋70的材料40还包含骨形态发生蛋白(bmp)、生长因子、抗生素、血管生成促进材料、生物活性剂或其它主动释放的材料。
网状植入物或网袋70可以用于递送包含任何适合的生物相容性材料的物质。在具体实施例中，网状植入物或网袋70可以用于递送任选具有预定粒度的表面脱矿质骨片、任选被压制的脱矿质骨纤维，和/或同种异体移植物。对于所述物质是生物物质的实施例，所述物质可以是自体的、同种异体的、异种的或转基因的。可以定位于网状植入物或网袋70中的其它适合材料包括例如蛋白质、核酸、碳水化合物、脂质、胶原蛋白、同种异体移植骨、自体移植骨、软骨刺激物质、同种异体移植软骨、tcp、羟基磷灰石、硫酸钙、聚合物、纳米纤维聚合物、生长因子、生长因子载体、组织生长因子提取物、dbm、牙本质、骨髓抽吸物、骨髓抽吸物与各种骨诱导或骨传导载体的组合、脂质源性或骨髓源性成体干细胞浓缩物、脐带源性干细胞、成体或胚胎干细胞与各种骨诱导或骨传导载体的组合、转染的细胞系、来源于骨膜的成骨细胞、骨刺激材料和软骨刺激材料的组合、来自成骨细胞或软骨细胞谱系的定型或部分定型的细胞，或以上任一种的组合。
根据一些实施例，打算定位在网状植入物或网袋的中空隔室中的材料可以用一种或多种生物活性剂或生物活性化合物补充、进一步处理或化学修饰。如本文所使用，生物活性剂或生物活性化合物是指改变、抑制、活化或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可以包括但不限于，成骨或软骨形成蛋白或肽；dbm粉末；胶原蛋白、不溶性胶原蛋白衍生物等，以及可溶性固体和/或溶解于其中的液体；抗aids物质；抗癌物质；抗微生物剂和/或抗生素，如红霉素(erythromycin)、杆菌肽(bacitracin)、新霉素(neomycin)、青霉素(penicillin)、多霉素b(polymycinb)、四环素(tetracycline)、二霉素(biomycin)、氯霉素(chloromycetin)及链霉素(streptomycin)、头孢唑林(cefazolin)、氨苄西林(ampicillin)、氨曲南(azactam)、妥布霉素(tobramycin)、克林霉素(clindamycin)及庆大霉素(gentamycin)等；免疫抑制剂；抗病毒物质，如对肝炎有效的物质；酶抑制剂；激素；神经毒素；阿片类药物；安眠药；抗组胺剂；润滑剂；镇静剂；抗惊厥剂；肌肉松弛剂和抗帕金森病物质；抗痉挛剂和肌肉收缩剂，包括通道阻断剂；缩瞳药和抗胆碱能剂；抗青光眼化合物；抗寄生虫和/或抗原虫化合物；细胞-细胞外基质相互作用的调节剂，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管舒张剂；dna、rna或蛋白质合成抑制剂；抗高血压药；镇痛剂；退烧药；类固醇和非类固醇消炎剂；抗血管生成因子；血管生成因子和含有这些因子的聚合物载体；抗分泌因子；抗凝血剂和/或抗血栓剂；局部麻醉剂；眼药；前列腺素；抗抑郁药；抗精神病药物；止吐药；显影剂；杀生物/生物抑制性糖，如葡聚糖、葡萄糖等；氨基酸；肽；维生素；无机元素；蛋白质合成的辅因子；内分泌组织或组织片段；合成剂；酶，如碱性磷酸酶、胶原蛋白酶、肽酶、氧化酶等；具有实质细胞的聚合物细胞支架；胶原蛋白网络；抗原剂；细胞骨架剂；软骨碎片；活细胞，如软骨细胞、骨髓细胞、间充质干细胞；天然提取物；基因工程改造的活细胞或以其它方式修饰的活细胞；扩增或培养的细胞；由质粒、病毒载体或其它成员递送的dna；组织移植物；自体组织，如血液、血清、软组织、骨髓等；生物粘附剂；骨形态发生蛋白(bmp，包括bmp-2)；骨诱导因子(ifo)；纤连蛋白(fn)；内皮细胞生长因子(ecgf)；血管内皮生长因子(vegf)；牙骨质附着蛋白提取物(cae)；酮色林(ketanserin)；人生长激素(hgh)；动物生长激素；表皮生长因子(egf)；白细胞介素，例如白细胞介素-1(il-1)、白细胞介素-2(il-2)；人α凝血酶；转化生长因子(tgf-β)；胰岛素样生长因子(igf-1、igf-2)；甲状旁腺激素(pth)；血小板源性生长因子(pdgf)；成纤维细胞生长因子(fgf、bfgf等)；牙周韧带趋化因子(pdlgf)；釉基质蛋白；生长和分化因子(gdf)；刺猬家族蛋白；蛋白质受体分子；来源于上述生长因子的小肽；骨促进剂；细胞因子；生长激素；骨消化剂；抗肿瘤剂；细胞引诱剂和附着剂；免疫抑制剂；穿透增强剂，例如脂肪酸酯，如聚乙二醇的月桂酸酯、肉豆蔻酸酯和硬脂酸单酯，烯胺衍生物，α-酮醛；以及核酸。
在某些实施例中，生物活性剂可以是药物。在一些实施例中，生物活性剂可以是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如蛋白质或肽序列，如rgd。
在一些实施例中，聚合材料的弹性模量可以在约1×102至约6×105达因/平方厘米，或2×104至约5×105达因/平方厘米，或5×104至约5×105达因/平方厘米范围内。
所述材料可以具有功能特征。或者，可以将具有功能特征的其它材料并入网状植入物或网袋70中。功能特征可以包括射线不透性、杀菌性、所释放材料的来源、粘性或其组合。此类特征可以赋予基本上整个网状植入物或网袋70或仅赋予网状植入物或网袋70的某些位置或部分。
适合的不透射线材料包括例如陶瓷、矿化骨、陶瓷/磷酸钙/硫酸钙、金属粒子、纤维及碘化聚合物(参见例如wo/2007/143698)。聚合材料可以用于形成骨移植物或网状植入物或网袋70并通过使其碘化来使其不透射线，如美国专利第6,585,755号中所教示，其以全文引用的方式并入本文中。也可以使用将生物相容性金属或金属盐并入聚合物中以增加聚合物的射线不透性的其它技术。适合的杀菌材料可以包括例如痕量金属元素。在一些实施例中，痕量金属元素还可以促进骨骼生长。
在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以包含在润湿时变粘的载体材料。这种材料可以是例如基于蛋白质或明胶的材料。组织粘合剂，包括贝类粘附蛋白和氰基丙烯酸酯，可以用于赋予网状植入物或网袋70粘性。在其它实例中，可以使用藻酸盐或壳聚糖材料赋予网状植入物或网袋70粘性。在其它实施例中，可以将粘合剂物质或材料放置在网状植入物或网袋70的一部分上或网状植入物或网袋70的特定区域中以将网状植入物或网袋70的所述部分或区域锚定在植入部位的适当位置。
骨材料
在各种实施例中，骨移植物，例如由3d打印装置10制成的网状植入物或网袋70，包括用于容纳成骨材料如骨材料的隔室。在其它实施例中，例如，通过3d打印制备的用于组织修复部位的多孔植入物还包含如本公开中所描述的骨材料。在各种实施例中，骨材料可以是颗粒状的，例如呈骨片、粉末或纤维形式。如果骨脱矿质，那么可以在脱矿质之前、期间或之后将骨制成颗粒状。在一些实施例中，骨可以是整体式的并且可以不是颗粒状的。
在脱矿质之前或之后，可以将骨研磨并磨碎或以其它方式加工成适当大小的粒子。这些粒子可以是颗粒状(例如粉末)或纤维状的。术语研磨或磨碎并不打算局限于制造特定类型的粒子，并且可以指颗粒状或纤维状粒子的制造。在某些实施例中，粒度可以大于25微米，如在约25至约2000微米，或约25至约500微米或约200至约4000微米的范围内。在一些实施例中，骨粒的大小要小于100微米。在一些实施例中，骨粒的大小要小于500微米。在一些实施例中，骨粒的大小超过4000微米。
磨碎后，可以筛分骨粒以选出具有所需大小的那些粒子。在某些实施例中，这些粒子可以通过25微米筛网、50微米筛网、75微米筛网、100微米筛网、125微米筛网、150微米筛网、175微米筛网和/或200微米筛网进行筛分。
在一些实施例中，骨包含dbm和/或矿化骨。在一些实施例中，骨粒的大小要小于25微米。在一些实施例中，骨粒大小是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和/或24微米。
在各种实施例中，骨粒和/或dbm和/或矿化骨纤维具有粘性外表面，使得骨可以粘附至dbm和/或矿化骨纤维上。在各种实施例中，骨粒天然地具有粘性。在一些实施例中，将粘合剂施加至骨粒和/或骨纤维，所述粘合剂包含生物粘合剂、胶粘剂、粘固剂、氰基丙烯酸酯、硅酮、热熔粘合剂和/或纤维素粘结剂。在各种实施例中，可以通过喷涂或刷涂将粘合剂施加至骨粒的表面。在一些实施例中，对纤维施加电荷并且对骨粒施加相反的电荷(即，静电沉淀技术)。骨粒将被吸引并牢固地粘附至纤维的表面。这些施加技术中的任一种可以重复一次或多次，以在纤维表面上累积一层相对较厚的粘附性骨粒。
可以将骨粒直接施加至dbm纤维和/或完全矿化的纤维上，并且所述混合物可以安置于网状植入物或网袋70中。在一些实施例中，插入网状植入物或网袋70中的骨材料含有孔径为约0.5至约2,000微米的孔。在一些实施例中，插入网状植入物或网袋70中的骨材料含有孔径为约0.5、5、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1,000、1,050、1,100、1,150、1,200、1,250、1,300、1,350、1,400、1,450、1,500、1,550、1,600、1,650、1,700、1,750、1,800、1,850、1,900、1,950至约2,000微米的孔。在一些实施例中，骨材料的孔径是均一的。在一些实施例中，骨材料的孔径是不均一的并且包括在0.5至约2,000微米范围内的各种孔径。或者，可以将dbm纤维和dbm粒子放置于聚合物(例如胶原蛋白)中并插入多孔生物可降解移植体(例如小袋、容器、网袋等)中。
在切削、研磨或其它获得骨材料的技术之后，使骨材料脱矿质以便将其无机物含量降低至极低的水平，在一些实施例中，降低至按重量计不超过约5％的残余钙，或降低至按重量计不超过约1％的残余钙。骨材料脱矿质通常会在一定程度上导致其收缩。
在本文所述的方法中使用的骨可以是自体移植物、同种异体移植物或异种移植物。在各种实施例中，骨可以是皮质骨、松质骨或皮质松质骨。尽管本文对脱矿质骨基质进行了具体论述，但根据本文中的教示处理的骨基质可以是未脱矿质、脱矿质、部分脱矿质或表面脱矿质的。这一论述适用于脱矿质、部分脱矿质和表面脱矿质的骨基质。在一个实施例中，脱矿质骨是来源于牛骨或人骨。在另一个实施例中，脱矿质骨是来源于人骨。在一个实施例中，脱矿质骨是来源于患者自己的骨(自体骨)。在另一个实施例中，脱矿质骨是来源于相同物种的不同动物(包括尸体)(同种异体移植骨)。
可以使用任何适合的使骨脱矿质的方式。骨材料的脱矿质可以根据已知的常规程序进行。例如，在脱矿质程序中，可用于本申请的可植入组合物的骨材料经历酸法脱矿质步骤，随后经历脱脂/消毒步骤。将骨材料浸入酸中，随着时间的推移实现其脱矿质作用。可以用于这一步骤的酸包括无机酸，如盐酸；和有机酸，如过乙酸、乙酸、柠檬酸或丙酸。通过调整处理时间、脱矿质溶液的温度、脱矿质溶液的浓度、处理过程中的搅拌强度，以及其它施加的力如真空、离心机、压力，及如本领域技术人员已知的其它因素，可以控制脱矿质进入骨表面中的深度。因此，在各种实施例中，骨材料可以是完全脱矿质、部分脱矿质或表面脱矿质的。
酸处理后，将骨用无菌注射用水冲洗，用缓冲剂缓冲至最终预定的ph值，然后用注射用水最终冲洗以移除残余量的酸和缓冲剂或用水洗涤以移除残余酸，并由此提高ph。脱矿质后，将骨材料浸入溶液中使其脱脂。一类脱脂/消毒剂溶液是乙醇的水溶液，乙醇是脂质的良好溶剂，并且水是良好的亲水性载体，使溶液能够更深地渗入骨中。乙醇水溶液还通过杀死营养微生物和病毒来对骨消毒。通常，在脱脂/消毒溶液中应存在按重量计至少约10至40重量％的水(即，约60至90重量％的脱脂剂，如醇)以在最短时间内实现最佳的脂质移除和消毒。脱脂溶液的浓度范围是约60至85重量％的醇或约70重量％的醇。
另外，根据本申请，dbm材料可以立即用于制备植入物组合物，或者它可以在无菌条件下储存，有利地在此制备之前在临界点干燥状态下储存。骨材料可以保持其原始矿物质含量的一部分，以使所述组合物能够利用放射线照相技术成像。
在各种实施例中，本申请还提供了包含临界点干燥(cpd)纤维的骨基质组合物。dbm包括骨的胶原蛋白基质以及不溶于酸的蛋白质，包括骨形态发生蛋白(bmp)和其它生长因子。它可以被配制成用作颗粒剂、凝胶剂、海绵材料或填缝料(putty)，并且可以被冷冻干燥以用于储存。用于防止疾病传播的灭菌程序可能会降低dbm中有益生长因子的活性。dbm提供初始的骨传导基质并展现出一定程度的骨诱导潜能，诱导来自周围组织的骨祖细胞的浸润和分化。
dbm制剂已在骨科医学中使用多年，用以促进骨的形成。例如，dbm已用于修复骨折、融合椎骨、进行关节置换手术以及治疗由于潜在疾病如类风湿性关节炎引起的骨质破坏。dbm被认为通过骨传导和骨诱导过程促进体内骨形成。植入的dbm组合物的骨诱导作用被认为源于存在于分离的基于胶原蛋白的基质上的活性生长因子的存在。这些因子包括tgf-β、igf和bmp蛋白质家族的成员。骨诱导因子的具体实例包括tgf-β、igf-1、igf-2、bmp-2、bmp-7、甲状旁腺激素(pth)及血管生成因子。dbm制剂中也可能存在其它骨诱导因子，如骨钙蛋白和骨桥蛋白。dbm中也可能存在其它未命名或未发现的骨诱导因子。
在各种实施例中，本申请中所描述的方法中提供的dbm是由经历临界点干燥的细长骨纤维制备。本申请中使用的细长cpd骨纤维通常以具有相对较高的平均长度与平均宽度比，也称为纵横比为特征。在各种实施例中，细长骨纤维的纵横比是至少约50:1到至少约1000:1。这种细长骨纤维可以通过若干方法中的任一种，例如通过研磨或切削整个骨或一段相对较大的骨的表面容易地获得。
在其它实施例中，纤维的长度可以是至少约3.5cm，并且平均宽度可以是约20mm至约1cm。在各种实施例中，细长形纤维的平均长度可以是约3.5cm至约6.0cm，并且平均宽度可以是约20mm至约1cm。在其它实施例中，细长形纤维的平均长度可以是约4.0cm至约6.0cm，并且平均宽度可以是约20mm至约1cm。
在又其它实施例中，细长形纤维的直径或平均宽度例如不超过约1cm、不超过0.5cm或不超过约0.01cm。在又其它实施例中，所述纤维的直径或平均宽度可以是约0.01cm至约0.4cm或约0.02cm至约0.3cm。
在另一个实施例中，纤维的纵横比可以是约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、约50:1至约500:1、约50:1至约250:1；或约50:1至约100:1。根据本公开的纤维的纵横比宜为约50:1至约1000:1、约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、约50:1至约600:1、约50:1至约350:1、约50:1至约200:1、约50:1至约100:1、或约50:1至约75:1。
在一些实施例中，碎片与纤维比是约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。在各种实施例中，表面脱矿质的碎片与纤维比是约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。在一些实施例中，表面脱矿质的碎片与完全脱矿质的纤维的比率是约90:10、80:20、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和/或10:90。
在一些实施例中，dbm纤维的厚度是约0.5-4mm。在各种实施例中，dbm纤维的厚度是约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5和/或4mm。在各种实施例中，dbm纤维与dbm粉末的比率是约40:60至约90:10w/w、w/v或v/v。在一些实施例中，矿化骨纤维与dbm粉末的比率是约25:75至约75:25w/w、w/v或v/v。在各种实施例中，所述装置包含比率为40:60至约90:10w/w、w/v或v/v的dbm纤维和矿化纤维。在一些实施例中，dbm纤维与dbm粉末比、矿化骨纤维与dbm粉末比和/或dbm纤维与矿化纤维比是5:95至约95:5w/w、w/v或v/v。在一些实施例中，dbm纤维与dbm粉末比、矿化骨纤维与dbm粉末比和/或dbm纤维与矿化纤维比是5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10和/或95:5w/w、w/v或v/v。
在一些实施例中，骨材料包含脱矿质骨材料，其包含脱矿质骨、纤维、粉末、碎片、三角棱柱、球体、立方体、圆柱形、碎屑或具有不规则或随机几何形状的其它形状。这些可以包括例如“基本上脱矿质的”、“部分脱矿质的”或“完全脱矿质的”皮质骨和/或松质骨。这些还包括表面脱矿质，其中骨构造的表面大体上脱矿质、部分脱矿质或完全脱矿质，而骨构造的主体是完全矿化的。
在各种实施例中，骨移植材料包含完全dbm纤维和表面脱矿质的骨片。在一些实施例中，完全dbm纤维与表面脱矿质的骨片的比率是5:95至约95:5纤维比碎片。在一些实施例中，完全dbm纤维与表面脱矿质的骨片的比率是5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10和/或95:5纤维比碎片。在各种实施例中，完全dbm纤维的厚度是约0.5-4mm。在各种实施例中，完全dbm纤维的厚度是约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5和/或4mm。
在各种实施例中，纤维和/或粉末是表面dbm。在一些实施例中，纤维和/或粉末是表面dbm皮质同种异体移植物。在各种实施例中，表面脱矿质涉及至少一定深度的表面脱矿质。例如，同种异体移植物的表面脱矿质可以是约0.25mm、0.5mm、1mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm、3.0mm、3.5mm、4mm、4.5mm至约5mm。骨纤维和/或粉末的边缘可以进一步机械加工成任何形状或包括如凹槽、突起、凹陷等特征以帮助改善贴合性并限制任何移动或微动，从而帮助融合和/或骨诱导的发生。
为了制备成骨dbm，将一定量的纤维与生物相容性载体材料组合以提供脱矿质骨基质。
通常，通过例如冷冻干燥或溶剂干燥将dbm干燥，以将dbm储存并维持在适于植入的活性条件。此外，认为这些程序中的每一个都会减少骨的总体表面区域结构。可以理解的是，外表面的结构损坏会减小总体表面积。表面的物理改变和表面积的减小可能会影响细胞附着、迁移、增殖及分化。表面对生长因子的亲和力和从表面释放生长因子的动力学也可能改变。
因此，在一些实施例中，提供了用于干燥骨以将骨储存并维持在适于植入的活性条件的方法，所述活性条件维持或增加骨的表面积。在一个实施例中，使用临界点干燥(cpd)技术处理骨基质，由此减少骨表面的破坏。尽管对临界点干燥进行了具体描述，但应理解，在替代实施例中，可以使用超临界点处理。在利用cpd的各种实施例中，在干燥至残余水分含量为约15％或更小之后，骨表面上一定百分含量的胶原蛋白原纤维未变性。在一些实施例中，在干燥之后，骨基质具有约8％或更少的残余水分含量。在一些实施例中，在干燥之后，骨基质具有约6％或更少的残余水分含量。在一些实施例中，在干燥之后，骨基质具有约3％或更少的残余水分含量。
样品蒸发干燥和冷冻干燥可能引起表面结构变形和塌陷，从而导致表面积减小。不希望受特定理论束缚，认为这种变形和结构的发生是因为当一种物质穿过从液体到气体的边界时，所述物质挥发使得液体的体积减小。当这种情况发生时，固-液界面处的表面张力会拉动液体所附着的任何结构。这种表面张力往往会使精细的表面结构破碎。这种损害可能是由表面张力对液体/气体界面的影响引起的。临界点干燥是通过基本上防止液/气界面的产生来避免表面张力对液/气界面的影响的技术。临界点或超临界干燥不会跨过任何相边界，而是穿过超临界区域，在这里气体和液体的区别不再适用。因此，使用临界点干燥脱水的材料不会受到破坏性表面张力。当达到液体的临界点时，可以从液体转变为气体而不会发生状态的突然变化。临界点干燥可以与骨基质一起用于从液体到干燥气体的相变，而不受表面张力的影响。因此，使用临界点干燥脱水的骨可以保留或增加至少一些表面结构并因此增加表面积。
在一些实施例中，使用二氧化碳进行临界点干燥。不过，也可以使用其它介质，如氟利昂(freon)，包括氟利昂13(氯三氟甲烷)。通常，适用于超临界干燥的流体包括二氧化碳(临界点在7.39mpa下是304.25k或在1072psi下是31.1℃或31.2℃和73.8巴)和氟利昂(在3.5-4mpa下是约300k或在500-600psi下是25至30℃)。一氧化二氮具有与二氧化碳类似的物理行为，但在其超临界状态下是一种强效氧化剂。超临界水也是一种强效氧化剂，这部分是因为其临界点出现在如此高的温度(374℃)和压力(3212psi/647k和22.064mpa)。
在一些实施例中，骨可以在临界点干燥之前预处理以移除水。因此，根据一个实施例，使用二氧化碳在(或超过)其临界点状态下干燥骨基质。脱矿质后，可以将骨基质样品(在水中)脱水以移除残余水含量。例如，通过使用一系列梯度的乙醇溶液(例如含20％、50％、70％、80％、90％、95％、100％乙醇的去离子水)可以获得这种脱水作用。在一些实施例中，可以通过自动化方式实现用梯度系列的乙醇溶液或醇渗透组织。例如，可以使用压力和真空来加速渗透到组织中。
制造多孔网状植入物的方法
在如图10中所示的各种实施例中，提供了通过使用3d打印装置10制造中空结构，如网状植入物或网袋70的计算机实施的方法200。在一些实施例中，所述方法包括用于输入有关计算机处理器102执行制造的指令的步骤210；用于使打印表面、基座和打印头相互对齐的步骤220；用于将材料沉积至打印表面上的步骤230；用于旋转打印表面并移动基座以形成网状图案的步骤240；用于使打印表面上的材料凝固的步骤250；用于3d打印具有可通过开口进入的隔室的网状植入物或网袋的步骤251；用骨材料填充隔室的步骤252；通过3d打印用于封闭在网状植入物的隔室内的骨材料的覆盖物来封闭网状植入物的步骤253；以及用于移出3d形成并覆盖的植入物或网袋的步骤260。在一些实施例中，所述方法包括：交替以顺时针和逆时针方向旋转打印表面，将材料从打印头喷射至打印表面以形成具有交替的波峰和峰顶的波状图案的线，并且使打印头旋转一定的角距离以在打印表面上形成多个互连的线。
在一些实施例中，提供了一种用于制造中空结构的方法，所述方法包括提供具有工作台14、基座16和打印表面12的3d打印机10。在各种实施例中，打印表面12可围绕旋转轴线旋转。基座16被配置成平面移动。打印表面12与工作台14固定地安置，使得基座16的横向移动引起打印表面12的横向移动。在一些实施例中，基座16可在x-y平面内移动并且可沿x轴和y轴横向移动，以精确定位打印表面12。如本文所论述，基座16的移动允许打印表面12相对于延伸轴20定位，以便于将材料沉积至打印表面12上。3d打印装置10进一步包括打印头30以将材料40沉积至打印表面12上。沉积材料40包括用于制备网孔的材料(例如生物可降解聚合物等)。
在其它实施例中，处理器102接收有关制造网状植入物或网袋70的指令。用户可以将指令直接输入至3d打印装置10中，或者可以将指令输入至与处理器102通信的外部计算机中。处理器102引导基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此的移动。处理器102还引导材料40从打印头30施加至打印表面12上。
根据各个方面，用户用适合的材料40装载与打印头30连通的材料储存器(未示出)。材料40可以呈粉末形式、颗粒形式、凝胶形式或固体形式。处理器102将打印表面12和一个或多个打印头30相对于彼此移动就位。一旦定位，打印头就开始将材料40沉积至打印表面12上。在一些实施例中，当打印表面12沿着x-y平面旋转和/或横向移动时，打印头30连续沉积材料40。在一些实施例中，打印表面12沿顺时针和逆时针方向旋转，同时基座16横向移动以形成波形线72。可以调节旋转角度以赋予每条形成的线72柔性和可拉伸性。例如，波长较短的线72将比波长较长的线72更能拉伸。在一些实施例中，处理器102引导打印表面12的旋转和基座16的横向移动以赋予网状植入物或网袋70在其整个长度上均一的可拉伸性。在一些实施例中，根据手术应用的需要，处理器102引导打印表面12的可变旋转和基座16的横向移动，使得网状植入物或网袋70包括可拉伸性增加的区域。
将基座16、打印表面12和打印头30相对于彼此的移动以及打印表面12上材料40的施加重复多次，使得线72包围打印表面12的表面。也就是说，每当具有波状形状的线被施加至打印表面12上时，类似的线72被施加至邻近第一条线72的打印表面12。在一些实施例中，线72彼此相邻地挤出，使得第一条线72的波峰被挤出以接触相邻的第二条线72的峰顶。在一些实施例中，网状植入物或网袋70可以完全由具有这种构造的线72形成。
在一些实施例中，打印头30将粉末形式的材料40沉积至打印表面12上。材料40必须被烧结和/或熔化以形成线72。在一些实施例中，可以将如激光器60之类的辐射源与打印头30结合使用。处理器102引导激光器60聚焦在打印头30附近沉积了材料40的点上。处理器102还根据指令在期望的时间间隔期间向激光器60供电，以防止对网状植入物或网袋70和/或打印表面12造成不必要的损坏。也就是说，激光器60将发射光束，同时烧结材料40以形成线72，但是当打印表面12相对于打印头30被重新定位时将不会发射光束。一旦完成了所有所需的烧结，就可以从打印表面12上刷掉任何多余的材料40，将其丢弃或再循环。
在一些实施例中，材料40可以通过使用如图1所示的温度控制单元50，即加热单元进行烧结。温度控制单元50向打印表面12提供能量，使得粉末状材料40熔化并模制在一起。提供的热量可以使得材料40在与打印表面12接触时迅速熔化。
在一些实施例中，使用温度控制单元50来加热或冷却打印表面12以移出网状植入物或网袋70。在一些实施例中，打印表面12可以从3d打印装置10移出并浸没在溶剂中以松开并移出网状植入物或网袋70。
如图9中所示，示出了用于制造中空结构，如网状植入物的计算机实施的方法。在第一步骤110中，用户或设计者生成要用3d打印机创造的物品或3d数字模型的虚拟图像，例如包括一定虚拟体积的隔室以将骨材料封闭其中的网状植入物或网袋70以及网状植入物的虚拟深度、厚度和体积，以及被配置成用于封闭网状植入物或网袋70的隔室的覆盖物。计算机可以生成覆盖物的虚拟3d图像，包括要打印的覆盖物的虚拟体积、长度和宽度。可商购的cam软件可以将医疗植入物的cad绘图/设计制成计算机代码(例如g代码)。这一代码被发送至所述装置并且控制器控制所述装置，和打印头中材料的装载；材料的加热和冷却温度和时间；激光器发射时间；旋转；打印表面、打印头、工作台的旋转速度；打印表面、打印头和工作台的横向移动，以及其它参数。控制器装置基于3d数字模型由材料或在材料中创造医疗植入物。在一些实施例中，网状植入物的3d数字模型是基于预定骨修复部位的3d图像生成。骨修复部位的3d图像可以通过使用(i)一个或多个x射线图像；(ii)计算机辅助设计(cad)程序；(iii)锥形束成像装置；(iv)计算机断层摄影(ct)扫描装置；(v)磁共振成像(mri)；(vi)3d激光照相机或其组合来获得。
在第二步骤112中，处理器102计算x、y、z和a1轴。所述装置采用笛卡尔坐标系(x，y，z)来进行3d运动控制并且采用第4轴(a1)来相对于打印头旋转打印表面(例如360度)。植入物可以在计算机中用cad/cam程序虚拟设计在计算机显示器上。用户将特定参数输入计算机，然后按下显示器上的打印以开始3d打印制造。计算机逻辑用针对以下的指令对计算机进行编程：用材料装载打印头；自打印头施加聚合物和施加厚度；装置的加热和冷却温度和时间；激光发射时间；旋转；打印表面、打印头和/或打印台的旋转速度；和/或打印表面、打印头和/或工作台的横向移动，以及根据所接收的指令的其它参数。控制器装置使打印头位于适当的x，y，z坐标处来进行3d运动控制，并且采用第4轴(a1)来相对于打印头旋转打印表面(例如360度、180度、120度)以便由材料或在材料中制造医疗植入物。在打印表面的全部或一部分上制造出医疗植入物之后，其将具有通常大于打印表面的直径或厚度的隔室或中空区域，并且可以利用接合打印表面的工具移出。在一些实施例中，装置可以具有用于在将植入物从打印表面移出之前、期间或之后蚀刻、成形和/或干燥植入物的工具。
在第三步骤114中，处理器102通过计划打印表面和打印头的协调来计算聚合物施加、位置和速度。在一些实施例中，当前装置不是通过在连续层中打印材料来制造植入物装置以形成植入物。在第四步骤116和第五步骤118中，处理器102计算打印表面的旋转以及打印表面和打印头的横向和/或向后和向前移动。在一些实施例中，当打印表面相对于打印头和工作台顺时针和/或逆时针旋转360度时，本申请的打印表面具有从打印头连续分配至打印表面上的聚合物，和/或在一些实施例中，打印表面可以根据从计算机接收的指令沿向前、横向和/或向后的方向移动，从而形成用于制造医疗植入物(例如网袋)的线。在一些实施例中，本申请的打印表面具有热敏性聚合物安置于其上，然后打印头接收指令以加热待移除的表面区域(例如利用激光器、加热元件等)。以这种方式，通过移除聚合物的加热部分来制造聚合物的线并且留在打印表面上的是用于植入物的线。打印表面相对于打印头和工作台顺时针和/或逆时针旋转360度，和/或在一些实施例中，打印表面可以根据从计算机接收到的指令沿向前、横向和/或向后的方向移动，由此当从打印表面移除剩余聚合物时，形成用于制造医疗植入物(例如网状植入物或网袋)的线。
在一些实施例中，当打印表面相对于打印头和工作台顺时针和/或逆时针旋转360度时，本申请的打印表面具有从打印头连续分配至打印表面上的干燥粉末形式的聚合物，和/或在一些实施例中，打印表面可以根据从计算机接收的指令沿向前、横向和/或向后的方向移动，从而形成用于制造医疗植入物(例如网状植入物或网袋)的线。在施加粉末(所述粉末可以由打印头从储存器中施加)后，打印头(例如激光器或与其耦合的加热元件)可以加热粉末聚合物并形成用于医疗植入物的线。
基于上述计算，处理器102在步骤120中计算制造医疗植入物将要花费的预计时间量。在随后的步骤122中，处理器102计算使打印的医疗装置干燥将要花费的时间量。在一些实施例中，施加至打印表面的材料对温度敏感并且通过加热或冷却来干燥和/或固化。在一些实施例中，处理器120引导温度控制单元加热或冷却打印表面。在一些实施例中，处理器120引导激光器将其光束聚焦在施加至打印表面12的材料上以烧结和固化所述材料。
在步骤124中，由处理器102计算的数据被存储在存储器100中用于随后的实施。在一些实施例中，处理器102将计算的数据处理和组织至存储器100中。在一些实施例中，处理器100包括值确定逻辑、开发逻辑、安全逻辑和/或分析逻辑。在一些实施例中，处理器102用从用户接收的任何新计算数据来更新存储器100。在一些实施例中，存在存储指令的计算机可读存储介质，所述指令在由计算机执行时使计算机显示供用户输入、查看和编辑用于制造植入物的一些或全部特征的选项，包括打印头中材料的装载；材料的加热和冷却温度和时间；激光器发射时间；旋转角度；打印表面、打印头和/或工作台的旋转速度；打印表面、打印头和工作台的横向移动；以及其它参数。控制器装置通过从计算机接收的指令由材料或在材料中创造医疗植入物。所述装置采用笛卡尔坐标系(x，y，z)来进行3d运动控制并且采用第4轴(a1)来相对于打印头旋转打印表面(例如360度)。
在最后一个的步骤126中，用户输入命令以将所存储的数据发送至打印机以创造医疗装置。用户将特定参数输入计算机，然后按下显示器上的打印以开始3d打印制造。计算机逻辑使计算机执行打印头中材料的装载；装置的加热和冷却温度和时间；激光器发射时间；旋转；打印表面、打印头和/或工作台的旋转速度；和/或打印表面、打印头和/或工作台的横向移动；以及其它参数。控制器装置使打印头位于适当的x，y，z坐标处来进行3d运动控制，并且采用第4轴(a1)来相对于打印头旋转打印表面(例如360度、180度、120度)以便由材料或在材料中制造医疗植入物。
制造多孔植入物的方法
在各种实施例中，提供了一种用于制造多孔植入物的计算机实施的方法。所述用于制造多孔植入物的计算机实施的方法包括获得预定组织修复部位的3d图像；基于预定组织修复部位的3d图像，生成多孔植入物的3d数字模型，所述多孔植入物的3d数字模型被配置成用于装配在预定组织修复部位内；确定植入物材料和添加至植入物材料中以使多孔植入物获得所需孔隙率的致孔剂的量，所述孔隙率是基于多个大孔、微孔、纳米孔结构或其组合；将先前获得的3d数字模型存储在耦合至处理器的数据库上，所述处理器具有有关获取所存储的多孔植入物3d数字模型，以及使处理器基于存储的3d数字模型组合植入物材料与致孔剂，和有关指示3d打印机制造多孔植入物的指令。
在一些方面，预定组织修复部位可以是骨修复部位、骨软骨缺损部位、关节软骨缺损部位或其组合。如本文所使用，组织包括在骨中发现的软组织、肌肉、韧带、肌腱、软骨及硬组织。
在某些实施例中，预定多孔植入物修复部位的3d图像是基于健康组织修复部位的计算机断层摄影图像的不健康组织修复部位的计算机断层摄影图像。在其它实施例中，3d图像是从(i)一个或多个x射线图像；(ii)计算机辅助设计(cad)程序；(iii)锥形束成像装置；(iv)计算机断层摄影(ct)扫描装置；(v)磁共振成像(mri)或其组合获得。
通常，在许多实施方案中，载体材料包含生物可降解聚合物、金属或其组合并且骨材料包含自体移植物、同种异体移植物、脱矿质的骨基质纤维、脱矿质骨片或其组合。
致孔剂
在某些实施例中，多孔植入物包括致孔剂，所述致孔剂在植入多孔植入物中之后扩散、溶解和/或降解而留下孔。致孔剂可以是气体(例如二氧化碳、氮气、氩气或空气)、液体(例如水、血液、淋巴液、血浆、血清或骨髓)或固体(例如结晶盐、糖)。致孔剂可以是水溶性化合物，如碳水化合物(例如聚右旋糖、葡聚糖)、盐、聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)、蛋白质(例如明胶)、药剂(例如抗生素)或小分子。在其它方面，多孔植入物包括多糖，包含纤维素、淀粉、直链淀粉、葡聚糖、聚(右旋糖)、肝糖、聚(乙烯基吡咯烷酮)、普鲁兰多糖、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)和/或聚(丙交酯-共-乙交酯)作为致孔剂。在其它方面，有用的致孔剂包括但不限于羟基磷灰石或聚氧化乙烯、聚乳酸、聚己内酯。肽、由五十个或更少氨基酸形成的蛋白质或甲状旁腺激素也是有用的致孔剂。
本公开的多孔植入物可以在较大的有效孔径范围内展现较高孔隙率。因此，本公开的多孔植入物可以同时具有大孔隙、中孔隙、微孔隙及纳米级孔隙。大孔隙以孔直径大于约100微米为特征。中孔隙以孔直径在约100微米与约10微米之间为特征；并且当孔直径小于约10微米时出现微孔隙。微孔植入物的孔直径小于9微米、8微米、7微米、6微米、5微米、4微米、3微米、2微米及1微米。纳米孔的纳米级孔隙以孔直径为约1nm及更小为特征。在各种应用中，致孔剂具有不同形状，例如球形、立方形、矩形、细长形、管状、纤维状、圆盘状、片状、多边形或其组合。
在一些实施例中，多孔植入物具有至少约30％的孔隙率。例如，在某些实施例中，多孔植入物具有超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％或超过约90％的孔隙率。高孔隙率植入物相较于较低孔隙率或无孔植入物的优势包括但不限于，多孔植入物中细胞和组织向内生长更广泛、更持续的养分供应、更充分的治疗剂浸润及增强的血管再形成，由此允许更高效地进行骨生长和修复。此外，在某些实施例中，可以使用多孔植入物的孔隙向多孔植入物装载生物活性剂，如药物、小分子、细胞、肽、聚核苷酸、生长因子、成骨因子，以递送于多孔植入物部位。孔隙还可以使本公开的某些多孔植入物可压缩。
在某些实施例中，多孔植入物的孔超过100微米宽，可用于细胞的侵袭和骨的向内生长。klaitwatter等人,“用于承载骨科应用的配件的多孔陶瓷(applicationofporousceramicsfortheattachmentofloadbearingorthopedicapplications)”,《生物医学材料研究研讨会文集(j.biomed.mater.res.symp.》2:161,1971；其各自以引用的方式并入本文中。在某些实施例中，孔径在约50微米至约500微米范围内，在其它方面，范围从约100微米至约250微米、从约5微米、4微米、3微米、2微米、1微米至约1纳米。
多孔植入物的孔隙率可以使用本领域中已知的任何手段达到。在多孔植入物中产生孔隙的示例性方法包括但不限于颗粒沥滤法、气体起泡处理、超临界二氧化碳处理、烧结、相变、冷冻干燥、交联、模制、致孔剂熔化、聚合反应、熔体喷出及盐熔融(murphy等人,《组织工程(tissueengineering)》8(1):43-52,2002；以引用的方式并入本文中)。有关评述，参见karageorgiou等人,《生物材料(biomaterials)》26:5474-5491,2005；以引用的方式并入本文中。孔隙率可以是在3d打印多孔植入物期间或在植入之前多孔植入物的特征，或者孔隙率只在植入多孔植入物之后才能得到。例如，3d打印的多孔植入物可以包括潜在孔。这些潜在孔可以源自于多孔植入物中包括的致孔剂。
致孔剂可以是在模制多孔植入物时在多孔植入物内保留间隙并在植入之前或之后扩散、溶解和/或降解而在多孔植入物中留下孔的任何化合物。在一些方面，致孔剂有在所述程序期间不会明显改变形状和/或大小以使多孔植入物可模制的特性。例如，在加热3d打印的多孔植入物以使其可模制期间，致孔剂应当保持其形状。因此，在其它方面，在加热多孔植入物以使其可模制时，致孔剂不会熔化。在某些实施例中，致孔剂的熔点大于约60℃、大于约70℃、大于约80℃、大于约85℃或大于约90℃。
致孔剂可以具有任何形状或大小。致孔剂可以是球形、立方形、矩形、细长形、管状、纤维状、圆盘形、薄片状、多边形或其组合。在某些实施例中，致孔剂是直径在从约100微米至约800微米、从约5微米、4微米、3微米、2微米、1微米至约1纳米范围内的细粒。在某些实施例中，致孔剂是细长形、管状或纤维状。此类致孔剂使多孔植入物各孔的连接增加和/或还允许多孔植入物中存在较小百分含量的致孔剂。多孔植入物中致孔剂的量可以按重量计在1％至80％间变化。在某些实施例中，塑化剂按重量计占多孔植入物约5％至约80％。在某些实施例中，塑化剂按重量计占多孔植入物约10％至约50％。多孔植入物中的孔被认为通过向细胞如成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、成骨细胞谱系的细胞及可以生长这些细胞的干细胞提供孔来改善多孔植入物的骨诱导性或骨传导性。这些孔使多孔植入物具有生物向内生长的能力。当骨形成和/或重塑时，多孔植入物中孔还可以使多孔植入物更容易降解。在一些实施例中，致孔剂具有生物相容性。在各种实施例中，本申请中描述的计算机实施的方法提供3d打印的多孔植入物，其中所述多孔植入物包含按重量计约10％至约80％的致孔剂、按重量计约20％至约90％的聚合物及按重量计约30％至约50％的骨材料。
致孔剂可以是气体、液体或固体。可以用作致孔剂的示例性气体包括二氧化碳、氮气、氩气或空气。示例性液体包括水、有机溶剂或生物流体(例如血液、淋巴液、血浆、血清或骨髓)。在植入之前或之后，气体或液体致孔剂可以从多孔植入物扩散出来，由此为生物向内生长提供孔。固体致孔剂可以是结晶或非晶形的。可能的固体致孔剂实例包括水溶性化合物，例如氯化钠、糖等。在某些实施例中，水溶性化合物在25℃下的溶解度大于10g/100ml水。在某些实施例中，水溶性化合物在25℃下的溶解度大于25g/100ml水。在某些实施例中，水溶性化合物在25℃下的溶解度大于50g/100ml水。在某些实施例中，水溶性化合物在25℃下的溶解度大于75g/100ml水。在某些实施例中，水溶性化合物在25℃下的溶解度大于100g/100ml水。致孔剂的实例包括碳水化合物(例如山梨糖醇、葡聚糖、聚右旋糖、淀粉)、盐、糖醇、天然聚合物、合成聚合物及小分子。在一些实施方案中，有用的致孔剂还包括多糖，例如纤维素、淀粉、直链淀粉、葡聚糖、聚(右旋糖)、肝糖、聚(乙烯基吡咯烷酮)、普鲁兰多糖、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)；或肽、由五十个或更少氨基酸形成的蛋白质或甲状旁腺激素。其它有用的致孔剂包括但不限于羟基磷灰石或聚氧化乙烯、聚乳酸及聚己内酯。
在某些实施例中，使用碳水化合物作为多孔植入物中的致孔剂。碳水化合物可以是单糖、二糖或多糖。碳水化合物可以是天然或合成碳水化合物。在一些实施例中，碳水化合物是生物相容性、生物可降解的碳水化合物。在某些实施例中，碳水化合物是多糖。示例性多糖包括纤维素、淀粉、直链淀粉、葡聚糖、聚(右旋糖)、肝糖或其组合。在某些实施例中，多糖是葡聚糖。已发现极高分子量的葡聚糖特别适用作致孔剂。例如，葡聚糖的分子量范围可以是约500,000g/mol至约10,000,000g/mol，并且在一些实施例中是约1,000,000g/mol至约3,000,000g/mol。在某些实施例中，葡聚糖的分子量是约2,000,000g/mol。分子量高于10,000,000g/mol的葡聚糖也可以用作致孔剂。可以使用呈任何形式(例如粒子、细粒状、纤维状、细长纤维状)的葡聚糖作为致孔剂。在某些实施例中，使用呈纤维状或细长纤维状的葡聚糖作为多孔植入物中的致孔剂。纤维状葡聚糖可以使用任何已知的方法，包括挤出和沉淀来形成。纤维可以通过将葡聚糖水溶液(例如5-25％葡聚糖)添加至低极性溶剂，如90-100％醇(例如乙醇)溶液中使其沉淀来制备。葡聚糖以纤维形式沉淀析出，这些纤维特别适用作多孔植入物中的致孔剂。葡聚糖可以占多孔植入物约15重量％至约30重量％。在某些实施例中，葡聚糖占约15重量％、20重量％、25重量％或30重量％。较高和较低百分比的葡聚糖也可以使用。一旦将具有葡聚糖作为致孔剂的多孔用植入受试者体内，葡聚糖会极快地溶解。在约24小时内，基本上所有的葡聚糖都从多孔植入物消失，在多孔植入物中留下孔。在多孔植入物中使用葡聚糖的一个益处是葡聚糖在血管外中展现止血特性。因此，多孔植入物中的葡聚糖可以减少植入部位处或附近的出血。
包括药剂的小分子也可以用作多孔植入物中的致孔剂。可以用作塑化剂的聚合物的实例包括聚(乙烯基吡咯烷酮)、普鲁兰多糖、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)及聚(丙交酯-共-乙交酯)。通常，使用低分子量聚合物作为致孔剂。在某些实施例中，致孔剂是聚(乙烯基吡咯烷酮)或其衍生物。比周围多孔植入物更快移除的塑化剂也可以被视为致孔剂。
在某些实施例中，多孔植入物可以包括润湿剂或润滑剂。适合润湿剂包括水、有机质子溶剂、有机非质子溶剂、水溶液如生理盐水、浓生理盐水溶液、糖溶液、任何种类的离子溶液，及液体多羟基化合物如甘油、聚乙二醇(peg)、聚乙烯醇(pva)及甘油酯，以及其中任一种的混合物。还可以使用生物流体作为润湿剂或润滑剂。可以用于多孔植入物的生物流体的实例包括血液、淋巴液、血浆、血清或骨髓。润滑剂可以包括例如聚乙二醇，其可以与所述聚合物和其它组分组合以减小粘度或甚至被涂布于递送装置的侧壁上。替代地或另外，可以通过溅镀或本领域技术人员已知的其它技术用聚合物涂布颗粒材料。
在某些实施例中，用于制造3d打印的多孔植入物的计算机实施的方法还包括(i)在将多孔植入物植入预定组织修复部位之前移除致孔剂或(ii)在将多孔植入物植入预定组织修复部位之后移除致孔剂。孔隙可以通过多种方式形成。
在某些实施例中，可以通过将聚合材料，例如聚合物3d打印至不溶于所述聚合物中粒子床的上，随后可以用针对所述聚合物的非溶剂沥滤这些粒子来形成孔隙。在此情况下，形成装置的聚合物被打印至如盐、糖或聚氧化乙烯之类的粒子床上。在完成3d打印过程之后，将多孔植入物从粉末床取出，并放入针对植入物材料的非溶剂中，该非溶剂将溶解粒子。例如，可以将聚乳酸的氯仿溶液3d打印至糖粒子床上，并且随后可以用水沥滤出糖。
在其它实施例中，可以将含有植入物的溶液3d打印至可部分溶于打印溶剂的粒子床上。一个实例是将聚乳酸(pla)溶液打印至聚氧化乙烯(peo)粒子床上。这一程序可以允许peo互相渗透至pla的表面中并改善最终装置的表面特性。在3d打印之后，可以用水沥滤出peo。
在一些实施例中，可以通过将含有植入物的溶液打印至加热的聚合物床上来形成植入物材料的孔隙。一个实例是将聚乳酸的氯仿溶液3d打印至加热到100℃的pla粒子床上。氯仿的沸点是60℃，并因此其将沸腾而撞击粒子床，引起泡沫的形成。这种形成孔隙的方法类似于将含有植入物材料的溶液3d打印至含有发泡剂的床上，而这是获得孔隙的另一种方法。
植入物材料
在各种实施例中，植入物材料包含载体材料和骨材料。在其它实施方案中，植入物材料包含天然材料、生物可降解载体及生长因子。
在一些实施例中，多孔植入物包括生物可降解聚合物。示例性生物可降解材料包括任何比率(例如85:15、40:60、30:70、25:75或20:80)的丙交酯-乙交酯共聚物、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚葡萄糖酸酯、聚(芳酯)、聚(酸酐)、聚(羟基酸)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(氧化烯)、聚碳酸酯、聚(反丁烯二酸丙二酯)、聚(丙二醇-共反丁烯二酸)、聚(己内酯)、聚酰胺、聚酯、聚醚、聚脲、聚胺、聚氨基酸、聚缩醛、聚(原酸酯)、聚(吡咯酸)(poly(pyrolicacid))、聚(格拉酮)(poly(glaxanone))、聚(磷腈)、聚(有机磷腈)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(对二氧环己酮)、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯/戊酸酯共聚物、聚(乙烯基吡咯烷酮)、生物可降解的聚氰基丙烯酸酯、生物可降解的聚氨基甲酸酯(包括葡萄糖基聚氨基甲酸酯和赖氨酸基聚氨基甲酸酯)及多糖(例如几丁质、淀粉、纤维素)。在某些实施例中，多孔植入物中使用的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)。聚合物中丙交酯与乙交酯单元的比率可以变化。特别有用的比率是约45-80％丙交酯比约44-20％乙交酯。在某些实施例中，所述比率是约50％丙交酯比约50％乙交酯。在其它某些实施例中，所述比率是约65％丙交酯比约45％乙交酯。在其它某些实施例中，所述比率是约60％丙交酯比约40％乙交酯。在其它实施例中，所述比率是约70％丙交酯比约30％乙交酯。在其它实施例中，所述比率是约75％丙交酯比约25％乙交酯。在某些实施例中，所述比率是约80％丙交酯比约20％乙交酯。在某些上述实施例中，丙交酯是d,l-丙交酯。在其它实施例中，丙交酯是l-丙交酯。在某些具体实施例中，使用
在某些实施例中，生物可降解聚合物是聚(己内酯)和聚(丙交酯)的共聚物。对于聚酯，如聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚合物的特性粘度在约0.4dl/g至约5dl/g的范围内。在某些实施例中，聚合物的特性粘度在约0.6dl/g至约2dl/g的范围内。在某些实施例中，聚合物的特性粘度在约0.6dl/g至约3dl/g的范围内。在某些实施例中，聚合物的特性粘度在约1dl/g至约3dl/g的范围内。在某些实施例中，聚合物的特性粘度在约0.4dl/g至约1dl/g的范围内。对于聚(己内酯)，聚合物的特性粘度在约0.5dl/g至约1.5dl/g的范围内。在某些实施例中，聚(己内酯)的特性粘度在约1.0dl/g至约1.5dl/g的范围内。在某些实施例中，聚(己内酯)的特性粘度在约1.0dl/g至约1.2dl/g的范围内。在某些实施例中，聚(己内酯)的特性粘度是约1.08dl/g。
也可以使用天然聚合物，包括胶原蛋白、多糖、琼脂糖、葡糖胺聚糖、藻酸盐、几丁质及壳聚糖。也可以使用基于酪氨酸的聚合物，包括但不限于聚芳酯和聚碳酸酯(pulapura等人,“酪氨酸衍生的聚碳酸酯：设计用于生物医学应用的主链修饰的“假”-聚(氨基酸)(tyrosine-derivedpolycarbonates:backbone-modified“pseudo”-poly(aminoacids)designedforbiomedicalapplications)”,《生物聚合物(biopolymers)》,1992,32:411-417；hooper等人,“衍生自天然氨基酸α-l-酪氨酸的双酚单体：肽偶合技术的评价(diphenolicmonomersderivedfromthenaturalaminoacidα-l-tyrosine:anevaluationofpeptidecouplingtechniques)”,《生物活性及相容性聚合物杂志(j.bioactiveandcompatiblepolymers)》,1995,10:327-340，其内容均以引入的方式并入本文中)。基于酪氨酸的聚合物的单体可以通过使l-酪氨酸衍生的二酚化合物与光气或二酸反应来制备(hooper,1995；pulapura,1992)。可以使用类似的技术制备具有反应性侧链的其它氨基酸的基于氨基酸的单体，包括亚胺、胺、硫醇等。在一个实施例中，降解产物包括生物活性材料、生物分子、小分子或参与代谢过程的其它此类材料。
可以操纵聚合物以调节其降解速率。聚合物的降解速率充分表征于文献中(参见《生物可降解聚合物手册(handbookofbiodegradablepolymers)》,domb等人编,harwoodacademicpublishers,1997，其全部内容以引入的方式并入本文中)。另外，增加聚合物的交联密度往往会降低其降解速率。可以在聚合期间通过加入交联剂或促进剂来操纵聚合物的交联密度。聚合后，通过暴露于uv光或其它辐射可以增加交联。可以使用共聚单体或聚合物的混合物(例如丙交酯和乙交酯聚合物)来操纵降解速率和机械特性。
在一些实施例中，多孔植入物包含生物可降解聚合物或非聚合材料。在一些实施例中，多孔植入物可以包括能提供生物活性材料的立即释放或持续释放的生物可降解生物聚合物。例如，所述生物可降解聚合物包括聚醚醚酮(peek)。在一些实施例中，多孔植入物可以包含以下一种或多种：聚(α-羟基酸)、聚乙交酯(pg)、聚乙二醇(peg)、聚(α-羟基酸)的偶联物、聚原酸酯(poe)、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原蛋白、水解胶原蛋白、明胶、水解明胶、水解明胶的成分、弹性蛋白、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物如α生育酚乙酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、d,l-丙交酯或l-丙交酯、己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、poe、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(saib)、聚对二氧环己酮、甲基丙烯酸甲酯(mma)、mma和n-乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、氧基纤维素、乙醇酸与三亚甲基碳酸酯的共聚物、聚酯酰胺、聚醚醚酮、聚甲基丙烯酸甲酯、硅酮、透明质酸、壳聚糖或其组合。
在一些实施例中，多孔植入物可能不是完全生物可降解的。例如，多孔植入物可以包含聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、peba、热塑性弹性体烯烃、共聚酯以及苯乙烯类热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有较高非铁金属含量和相对较低比例的铁的金属合金、碳装置、玻璃装置、塑料、陶瓷、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(pluronics)或其组合。通常，在一定量的时间之后，可能需要移除这些类型的基质。
在一些实施例中，多孔植入物包含生物可降解聚合物，其中至少一种生物可降解聚合物包含以下一种或多种：聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-共-ε-己内酯、l-丙交酯-共-ε-己内酯、d,l-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、聚(d,l-丙交酯-共-己内酯)、聚(l-丙交酯-共-己内酯)、聚(d-丙交酯-共-己内酯)、聚(d,l-丙交酯)、聚(d-丙交酯)、聚(l-丙交酯)、聚(酯酰胺)或其组合。在一些实施例中，生物活性材料被包封在生物可降解聚合物中。
在各种实施例中，生物可降解聚合物的粒度分布可以是约10微米、13微米、85微米、100微米、151微米、200微米及其间所有子范围。在一些实施例中，至少75％的粒子的大小是约10微米至约200微米。在一些实施例中，至少85％的粒子的大小是约10微米至约200微米。在一些实施例中，至少95％的粒子的大小是约10微米至约200微米。在一些实施例中，所有粒子的大小都是约10微米至约200微米。在一些实施例中，至少75％的粒子的大小是约20微米至约180微米。在一些实施例中，至少85％的粒子的大小是约20微米至约180微米。在一些实施例中，至少95％的粒子的大小是约20微米至约180微米。在一些实施例中，所有粒子的大小都是约20微米至约180微米。
在一些实施例中，多孔植入物包含一种或多种mw为约15,000至约150,000da或约25,000至约100,000da的聚合物(例如pla、plga等)。
在一些实施例中，多孔植入物包含至少一种以多孔植入物的总重量计约99.5wt％、99wt％、98wt％、97wt％、96wt％、95wt％、94wt％、93wt％、92wt％、91wt％、90wt％、89wt％、88wt％、87wt％、86wt％、85wt％、84wt％、83wt％、82wt％、81wt％、80wt％、79wt％、78wt％、76wt％、75wt％、74wt％、73wt％、72wt％、71wt％、70wt％、65wt％、60wt％、55wt％、50wt％、45wt％、35wt％、25wt％、20wt％、15wt％、10wt％至约5wt％的生物可降解材料。在一些实施例中，以多孔植入物的总重量计，生物可降解聚合物占约0.1％至约20％的范围。在一些实施例中，以骨植入物的总重量计，生物可降解聚合物占约0.1％至约15％的范围。在一些实施例中，以基质或多孔植入物的总重量计，生物可降解聚合物占14％、13％、12％、11％、9％、8％、7％、6％或5％。
在一些实施例中，植入物材料中生物可降解聚合物的存在量占多孔植入物约0.01wt％至约50wt％或约8.0wt％至约50wt％。在一些实施例中，生物可降解聚合物的存在量是约0.1wt％至约10wt％、约10wt％至约20wt％、约20wt％至约30wt％、约30wt％至约40wt％，或约40wt％至约50wt％。在其它实施例中，以多孔植入物的重量计，生物可降解聚合物占0.2至2％并且陶瓷粒子占约98至99.8％。
塑化剂
多孔植入物还可以包括一种或多种其它组分，如塑化剂。塑化剂通常是添加至聚合物或塑料中以使其软化或使其更易弯曲的化合物。塑化剂使聚合物或多孔植入物软化，使其易加工或以其它方式改善其处理特性。塑化剂还使多孔植入物能够在较低温度下模制，由此避免在植入期间热诱导的组织坏死。塑化剂可以随时间推移而蒸发或以其它方式扩散出多孔植入物，由此使多孔植入物变硬或固化。塑化剂被认为通过将自身嵌入聚合物链之间来起作用。这迫使聚合物链分开并由此降低聚合物的玻璃化转变温度。通常，添加的塑化剂越多，则所得到的聚合物或多孔植入物的柔性将更强。
在某些实施例中，塑化剂是基于聚羧酸与中等链长的直链或分支链脂肪醇形成的酯。例如，一些塑化剂是己二酸酯类的。己二酸酯类塑化剂的实例包括己二酸双(2-乙基己基)酯(doa)、己二酸二甲酯(dmad)、己二酸单甲酯(mmad)及己二酸二辛酯(doa)。其它塑化剂是基于顺丁烯二酸酯、癸二酸酯或柠檬酸酯，如顺丁烯二酸二丁酯(dbm)、顺丁烯二酸二异丁酯(dibm)、癸二酸二丁酯(dbs)、柠檬酸三乙酯(tec)、乙酰基柠檬酸三乙酯(atec)、柠檬酸三丁酯(tbc)、乙酰基柠檬酸三丁酯(atbc)、柠檬酸三辛酯(toc)、乙酰基柠檬酸三辛酯(atoc)、柠檬酸三己酯(thc)、乙酰基柠檬酸三己酯(athc)、丁酰基柠檬酸三己酯(bthc)及柠檬酸三甲酯(tmc)。其它塑化剂是邻苯二甲酸酯类的。邻苯二甲酸酯类塑化剂的实例是n-甲基邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸双(2-乙基己基)酯(dehp)、邻苯二甲酸二异壬酯(dinp)、邻苯二甲酸双(正丁基)酯(dbp)、邻苯二甲酸丁酯苯甲酯(bbzp)、邻苯二甲酸二异癸酯(dop)、邻苯二甲酸二乙酯(dep)、邻苯二甲酸二异丁酯(dibp)及邻苯二甲酸二正己酯。其它适合的塑化剂包括液体多羟基化合物，如甘油、聚乙二醇(peg)、三乙二醇、山梨糖醇、一醋精、二醋精及其混合物。其它塑化剂包括偏苯三酸酯(例如偏苯三酸三甲酯(tmtm)、偏苯三酸三-(2-乙基己基)酯(tehtm-mg)、偏苯三酸三-(正辛基,正癸基)酯(atm)、偏苯三酸三-(庚基,壬基)酯(ltm)、偏苯三酸正辛酯(otm))、苯甲酸酯、环氧化植物油、磺酰胺(例如n-乙基甲苯磺酰胺(etsa)、n-(2-羟丙基)苯磺酰胺(hpbsa)、n-(正丁基)丁基磺酰胺(bbsa-nbbs))、有机磷酸酯(例如磷酸三甲苯酯(tcp)、磷酸三丁酯(tbp))、二醇/聚醚(例如三乙二醇二己酸酯、四乙二醇二庚酸酯)及聚合物塑化剂。其它塑化剂描述于《塑化剂手册(handbookofplasticizers)》(g.wypych编,chemtecpublishing,2004)中，其以引用的方式并入本文中。在某些实施例中，将其它聚合物添加至多孔植入物中作为塑化剂。在某些特定实施例中，使用化学结构与多孔植入物中所用聚合物相同但分子量较低的聚合物以使整个多孔植入物软化。在某些实施例中，将多孔植入物中使用的聚合物的寡聚物或单体用作塑化剂。在其它实施例中，使用了熔点和/或粘度比多孔植入物的聚合物组分的熔点和/或粘度低的不同聚合物。在某些实施例中，将与多孔植入物中使用的聚合物不同的聚合物的寡聚物或单体用作塑化剂。在某些实施例中，用作塑化剂的聚合物是聚(乙二醇)(peg)。用作塑化剂的peg通常是低分子量peg，如平均分子量为1000至10000g/mol，在一些方面为4000至8000g/mol的peg。在某些实施例中，将peg4000用于多孔植入物中。在某些实施例中，将peg5000用于多孔植入物中。在某些实施例中，将peg6000用于多孔植入物中。在某些实施例中，将peg7000用于多孔植入物中。在某些实施例中，将peg8000用于多孔植入物中。塑化剂(peg)特别适用于制备更易模制的多孔植入物，所述多孔植入物包括聚(丙交酯)、聚(d,l-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)或聚(己内酯)。在某些实施例中，peg被接枝至多孔植入物的聚合物上或与多孔植入物的聚合物共聚合。
塑化剂按重量计可以占多孔植入物约1％至约40％。在某些实施例中，塑化剂按重量计是约10％至约30％。在某些实施例中，塑化剂按重量计是约10％。在某些实施例中，塑化剂按重量计是约15％。在其它实施例中，塑化剂按重量计是约20％。在某些实施例中，塑化剂按重量计是约25％。在一些实施例中，塑化剂按重量计是约30％。在其它实施例中，塑化剂按重量计是约33％。在各种实施例中，塑化剂按重量计是约40％。在其它实施例中，在多孔植入物中未使用塑化剂。例如，在一些含聚己内酯的多孔植入物中，并未使用塑化剂。
甘露糖醇、海藻糖、葡聚糖、mpeg和/或peg可以用作所述聚合物的塑化剂。在一些实施例中，也可以将所述聚合物和/或塑化剂涂布于多孔植入物上以提供所希望的释放特征。在一些实施例中，涂层厚度可能较薄，例如从约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米至较厚涂层60、65、70、75、80、85、90、95或100微米以延迟生物活性材料自多孔植入物释放。在一些实施例中，多孔植入物上涂层的范围从约5微米至约250微米或5微米至约200微米，以延迟从多孔植入物的释放。示例性塑化剂包括甘油和聚(乙二醇)(peg)(例如peg8000、peg6000、peg4000)。在某些实施例中，多孔植入物的聚合物组分包括peg与聚合物的共混物、接枝物或共聚物。
在各种实施例中，载体材料可以是金属，例如生物可降解金属。术语“生物可降解金属”(bm)通常用于描述用于医疗应用的可降解金属生物材料。有用的生物可降解金属包括但不限于基于镁的bm，包括纯镁、镁-钙合金、镁锌合金；和基于铁的bm，包括纯铁、铁锰合金。
在另一个实施例中，镁合金可以包括约90至约98重量％镁、约0至约6重量％铝、约0至约2重量％锌及约0至约3％稀土金属。在另一个实施例中，镁合金可以是ae42，其包括94重量％镁、4重量％铝和2重量％稀土金属。
根据一些实施例，与骨材料一起、在骨材料中或在骨材料上由3d打印机使用的载体材料可以用一种或多种生物活性剂或生物活性化合物补充、进一步处理或进行化学修饰。如本文所使用，生物活性剂或生物活性化合物是指改变、抑制、活化或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可以包括但不限于，成骨或软骨形成蛋白或肽；dbm粉末；胶原蛋白、不溶性胶原蛋白衍生物等，以及可溶性固体和/或溶解于其中的液体；抗aids物质；抗癌物质；抗微生物剂和/或抗生素，如红霉素、杆菌肽、新霉素、青霉素、多霉素b、四环素、二霉素、氯霉素及链霉素、头孢唑林、氨苄西林、氨曲南、妥布霉素、克林霉素及庆大霉素等；免疫抑制剂；抗病毒物质，如对肝炎有效的物质；酶抑制剂；激素；神经毒素；阿片类药物；安眠药；抗组胺剂；润滑剂；镇静剂；抗惊厥剂；肌肉松弛剂和抗帕金森病物质；抗痉挛剂和肌肉收缩剂，包括通道阻断剂；缩瞳药和抗胆碱能剂；抗青光眼化合物；抗寄生虫和/或抗原虫化合物；细胞-细胞外基质相互作用的调节剂，包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子；血管舒张剂；dna、rna或蛋白质合成抑制剂；抗高血压药；镇痛剂；退烧药；类固醇和非类固醇消炎剂；抗血管生成因子；血管生成因子和含有这些因子的聚合物载体；抗分泌因子；抗凝血剂和/或抗血栓剂；局部麻醉剂；眼药；前列腺素；抗抑郁药；抗精神病药物；止吐药；显影剂；杀生物/生物抑制性糖，如葡聚糖、葡萄糖等；氨基酸；肽；维生素；无机元素；蛋白质合成的辅因子；内分泌组织或组织片段；合成剂；酶，如碱性磷酸酶、胶原蛋白酶、肽酶、氧化酶等；具有实质细胞的聚合物细胞支架；胶原蛋白网络；抗原剂；细胞骨架剂；软骨碎片；活细胞，如软骨细胞、骨髓细胞、间充质干细胞；天然提取物；基因工程改造的活细胞或以其它方式修饰的活细胞；扩增或培养的细胞；由质粒、病毒载体或其它成员递送的dna；组织移植物；自体组织，如血液、血清、软组织、骨髓等；生物粘附剂；骨形态发生蛋白(bmp)；骨诱导因子(ifo)；纤连蛋白(fn)；内皮细胞生长因子(ecgf)；血管内皮生长因子(vegf)；牙骨质附着蛋白提取物(cae)；酮色林；人生长激素(hgh)；动物生长激素；表皮生长因子(egf)；白细胞介素，例如白细胞介素-1(il-1)、白细胞介素-2(il-2)；人α凝血酶；转化生长因子(tgf-β)；胰岛素样生长因子(igf-1、igf-2)；甲状旁腺激素(pth)；血小板源性生长因子(pdgf)；成纤维细胞生长因子(fgf、bfgf等)；牙周韧带趋化因子(pdlgf)；釉基质蛋白；生长和分化因子(gdf)；刺猬家族蛋白；蛋白质受体分子；来源于上述生长因子的小肽；骨促进剂；细胞因子；生长激素；骨消化剂；抗肿瘤剂；细胞引诱剂和附着剂；免疫抑制剂；穿透增强剂，例如脂肪酸酯，如聚乙二醇的月桂酸酯、肉豆蔻酸酯和硬脂酸单酯，烯胺衍生物，α-酮醛；以及核酸。
在某些实施例中，生物活性剂可以是药物、生长因子、蛋白质或其组合。在一些实施例中，生物活性剂可以是生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如蛋白质或肽序列，如rgd。
在一些实施例中，载体材料的弹性模量可以在约1×102至约6×105达因/平方厘米，或2×104至约5×105达因/平方厘米，或5×104至约5×105达因/平方厘米范围内。在将所述装置施用至目标部位后，载体材料的弹性模量可以在约1×102至约6×105达因/平方厘米，或2×104至约5×105达因/平方厘米，或5×104至约5×105达因/平方厘米范围内。
在其它实施方案中，植入物材料还包含(i)软组织粒子、无机聚合物或其组合；(ii)所述软组织粒子包含软骨粒子；(iii)无机粒子包含羟基磷灰石、钙ha、碳酸化钙ha、β-磷酸三钙(β-tcp)、α-磷酸三钙(α-tcp)、非晶形磷酸钙(acp)、磷酸八钙(ocp)、磷酸四钙、两相磷酸钙(bcp)、无水磷酸二钙(dcpa)、二水合磷酸二钙(dcpd)、无水磷酸一钙(mcpa)、单水合磷酸一钙(mcpm)及其组合。
在一些实施例中，多孔植入物可以用收集的如本申请别处所论述的骨细胞和/或骨组织，例如皮质骨、自体骨、同种异体骨和/或异种骨接种。在一些实施例中，多孔植入物可以用收集的软骨细胞和/或软骨组织(例如自体、同种异体和/或异种软骨组织)接种。在一个方面，在插入目标组织部位中之前，多孔植入物可以用移植骨组织/细胞，通常用从患者抽吸的骨组织/细胞以约3:1、2:1、1:1、1:3或1:2的体积比润湿。将骨组织/细胞浸泡于所提供的多孔植入物中，并且可以用手或用机器捏合多孔植入物，由此获得弯曲一致性，随后可以将其馈入3d打印机中。在一些实施例中，收集的骨和/或软骨细胞可以与生长因子混合并接种于多孔植入物的内部中。
在一些实施例中，为了形成可以用作软骨移植物的多孔植入物，多孔植入物可以含有无机材料，如无机陶瓷和/或骨替代材料。示例性无机材料或骨替代材料包括但不限于，霰石、碳磷灰石、方解石、非晶形碳酸钙、球霰石、草酸钙石、水草酸钙石、鸟粪石、尿酸盐、水合针铁矿、碳氟磷灰石、单水碳钙石、磁铁矿、针铁矿、牙质、碳酸钙、硫酸钙、磷硅酸钙、磷酸钠、铝酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石、α-磷酸三钙、磷酸二钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、非晶形磷酸钙、磷酸八钙、bioglasstm、氟磷灰石、氯磷灰石、镁取代的磷酸三钙、碳酸盐羟基磷灰石、羟基磷灰石的被取代形式(例如来源于骨的羟基磷灰石可以被其它离子如氟离子、氯离子、镁钠、钾等取代)，或其组合或衍生物。
在其它实施例中，为了形成可以用作骨软骨移植物的多孔植入物，多孔植入物可以由可以促进骨软骨移植物在关节软骨缺损部位内生物向内生长的天然材料制造。所述天然材料可以包括但不限于胶原蛋白、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸、蚕丝蛋白、弹性蛋白、骨同种异体移植物和骨软骨同种异体移植物、陶瓷或其组合。可以用作移植物各部分的适合基质的说明性合成生物相容性材料可以包括聚α-羟基酸(例如聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯及其共聚物，如乳酸/乙醇酸共聚物和乳酸/己内酯共聚物)、聚酐、聚原酸酯、聚对二氧环己酮、聚乙二醇和聚邻苯二甲酸丁二酯的多嵌段共聚物(polyactive)、聚(三亚甲基碳酸酯)共聚物、酪氨酸衍生物聚合物，如酪氨酸衍生的聚碳酸酯，或聚(酯-酰胺)。适合陶瓷材料包括例如硫酸钙、磷酸钙陶瓷，如磷酸三钙、羟基磷灰石及两相磷酸钙。
在一些实施例中，生长因子被安置在移植物上，所述生长因子促进移植物在关节软骨缺损部位中的生物向内生长。有用的生长因子包括但不限于，bmp-2、bmp-7、gdf-5、tgf、pdgf、他汀(statin)或其组合。
用于植入物材料的骨材料
在其它实施例中，通过3d打印制备的用于预定组织修复部位的多孔植入物还包含如本公开上文结合3d打印的网袋所描述的骨材料。在各种实施例中，骨材料可以是颗粒状的，例如呈骨粉或纤维形式。以下论述可用于3d打印的植入物的另外的骨材料。
在各种实施方案中，可用于制造本申请的多孔植入物的计算机实施的方法并且可以与3d打印机一起使用的骨材料包括同种异体移植物、脱矿质骨基质纤维、脱矿质骨片或其组合。在一些实施例中，多孔植入物可以含有脱矿质骨材料安置于其中。脱矿质骨材料可以包括脱矿质骨、粉末、碎片、三角形棱柱、球体、立方体、圆柱形、碎屑、纤维或具有不规则或随机几何形状的其它形状。这些可以包括例如“大体上脱矿质”、“部分脱矿质”或“完全脱矿质”的皮质和松质骨。这些还包括表面脱矿质，其中骨构造的表面大体上脱矿质、部分脱矿质或完全脱矿质，而骨构造的主体是完全矿化的。在一些实施例中，覆盖物可以包含一些完全矿化的骨材料。骨材料的构造可以如例如美国专利号5,899,939中所描述，通过研磨、切削、切割或机械加工完整骨获得。完整公开内容是以引用的方式并入本公开中。
在一些实施例中，多孔植入物包含纤维的平均长度与比或纵横比是约50:1至约1000:1的细长形脱矿质骨纤维。就整体外观来说，细长形脱矿质骨纤维可以呈线、窄条带或薄片形式。细长形脱矿质骨纤维可以大体上呈线性外观或其可以卷曲而类似弹簧。在一些实施例中，细长形脱矿质骨纤维具有不规则形状，包括例如线形、蛇形或弯曲形状。细长形骨纤维可以是脱矿质的，不过当特定实施例需要时，可以保持一定的原始矿物质含量。
在一些实施例中，多孔植入物包含细长形脱矿质骨纤维和骨片。在一些实施例中，多孔植入物包含完全脱矿质的纤维和表面脱矿质的碎片。在一些实施例中，纤维与碎片或粉末的比率是约5、10、15、20、25、30、35、40或45个纤维比约30、35、40、45、50、55、60、65或70个碎片。
在某些实施例中，可以放置于本公开中所描述的多孔植入物中的骨移植物材料可以是脱矿质骨材料(例如纤维、碎片、粉末或其组合)。在一些实施例中，脱矿质骨纤维可以是细长形的并且其纵横比是至少约50:1到至少约1000:1。这种细长骨纤维可以通过若干方法中的任一种，例如通过研磨或切削整个骨或一段相对较大的骨的表面容易地获得。
在其它实施例中，纤维的长度可以是至少约3.5cm，并且平均宽度可以是约20mm至约1cm。在各种实施例中，细长形纤维的平均长度可以是约3.5cm至约6.0cm，并且平均宽度可以是约20mm至约1cm。在其它实施例中，细长形纤维的平均长度可以是约4.0cm至约6.0cm，并且平均宽度可以是约20mm至约1cm。
在又其它实施例中，细长形纤维的直径或平均宽度例如不超过约1cm、不超过0.5cm或不超过约0.01cm。在又其它实施例中，所述纤维的直径或平均宽度可以是约0.01cm至约0.4cm或约0.02cm至约0.3cm。
在另一个实施例中，纤维的纵横比可以是约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、约50:1至约500:1、约50:1至约250:1；或约50:1至约100:1。在一些方面，根据本公开的纤维的纵横比可以是约50:1至约1000:1、约50:1至约950:1、约50:1至约750:1、约50:1至约600:1、约50:1至约350:1、约50:1至约200:1、约50:1至约100:1或约50:1至约75:1。
在一些实施例中，可以使用骨片并且可以将其与骨纤维组合，其中碎片与纤维的比率是约90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80和/或10:90。在各种实施例中，可以用于所述装置中的表面脱矿质骨片与纤维的比率是约90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80和/或10:90。在一些实施例中，可以用于多孔植入物中的表面脱矿质的碎片与完全脱矿质的纤维的比率是约90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80和/或10:90。
在一些实施例中，多孔植入物包含30:60比率的脱矿质骨基质纤维和脱矿质骨基质片。在一些实施例中，多孔植入物包含25:75至约75:25纤维比碎片比率的脱矿质骨纤维和表面脱矿质骨片。
在一些实施例中，多孔植入物包括矿物质粒子以提供抗压缩性。在一些实施例中，这些粒子按重量计占多孔植入物至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些实施例中，所述粒子主要呈任何形状(例如圆形、球形、细长形、粉末、片状、纤维、圆柱形等)。在一些实施例中，多孔植入物包含占多孔植入物约0.1wt％至约95wt％的量的矿物质粒子。在一些实施例中，多孔植入物包含占多孔植入物约50wt％至约80wt％的量的矿物质粒子。在一些实施例中，多孔植入物中的矿物质粒子按重量计占多孔植入物51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％或79％。
在一些实施例中，矿物质粒子的存在量占多孔植入物约0.1wt％至约30wt％。在一些实施例中，矿物质粒子的存在量占多孔植入物约0.01wt％至约50wt％。在一些实施例中，矿物质粒子的存在量占多孔植入物约7.0wt％至约50wt％。在一些实施例中，矿物粒子的存在量是约0.1wt％至约10wt％、约10wt％至约20wt％、约20wt％至约30wt％、约30wt％至约40wt％或约40wt％至约50wt％。
在一些实施例中，粒子的孔隙率包含约0％至约50％，在一些实施例中，粒子的孔隙率包含约5％至约25％。在一些实施例中，所述粒子未彼此缠结但彼此接触，并且各粒子的部分在多孔植入物的基质中重叠以提供抗压缩性。在一些实施例中，至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高百分比的粒子在多孔植入物中彼此重叠。
在一些实施例中，粒子随机地分布于整个多孔植入物的基质中。在其它实施例中，所述粒子均一地或均匀地分布于整个多孔植入物的基质中。在一些实施例中，可以使用分散剂将粒子分散于多孔植入物中。在其它实施例中，可以在聚合物中搅拌粒子并且机械搅动将这些粒子分布于多孔植入物的基质中，直到达到所希望的分布(例如随机或均一分布)。
在一些实施例中，多孔植入物的基质可以用收集的骨细胞和/或骨组织，如皮质骨、自体骨、同种异体骨和/或异种骨接种。在一些实施例中，多孔植入物的基质可以用收集的软骨细胞和/或软骨组织(例如自体、同种异体和/或异种软骨组织)接种。例如，在插入目标组织部位中之前，多孔植入物的基质可以用移植骨组织/细胞，通常用从患者抽吸的骨组织/细胞以约3:1、2:1、1:1、1:3或1:2的体积比润湿。
将骨组织/细胞浸泡于多孔植入物的基质中，并且可以用手或用机器捏合基质，由此获得弯曲和粘结一致性，随后可以将其用作3d打印机的油墨。在一些实施例中，多孔植入物的基质提供有延展性的非水溶性载体，所述载体允许将成形的3d打印的多孔植入物准确放置并保持在组织修复部位。在一些实施例中，可以将收集的骨和/或软骨细胞与他汀混合以形成本公开中所描述的3d打印的多孔植入物的另一个实施例。
在一些实施例中，组织将在植入3d打印的多孔植入物之后约1个月至约6个月内浸润多孔植入物的基质达到约至少50％的程度。在一些实施例中，在植入3d打印的多孔植入物之后约2-3个月内，组织将浸润约75％的多孔植入物基质。在一些实施例中，在植入复合物之后约6个月内，所述复合物将大体上，例如约90％或更高百分比浸没于组织中或被组织包封。在一些实施例中，在植入之后约9至约12个月内，3d打印的多孔植入物的基质将完全浸没于组织中或被组织包封。
可固化油墨
在数个实施方案中，载体材料包含干燥、固化或反应以形成多孔的、生物可降解的生物相容性材料的油墨，所述材料具有骨诱导性并且具有与骨相当的承载强度。在一些方面，所述油墨可以前体粉末和前体液体的形式供应。这些可以被馈入3d打印机中的独立容器中。在打印之前，可以将一定量的前体粉末和前体液体混合以形成用于打印定制多孔植入物的油墨。打印可以通过用适当大小的打印喷嘴输送一定量油墨来实现，所述喷嘴可以相对于正在打印的定制多孔植入物在光栅扫描中移动。
油墨的前体粉末可以含有多种成分，如但不限于脱矿质的同种异体移植骨基质(dmb)、自由基聚合引发剂，例如过氧化二苯甲酰，或其某种组合。前体液体可以含有多种成分，例如甲基丙烯酸甲酯(mma)、不透射线化合物、抗生素及增加生物可降解性的化合物，或其组合。在一些方面，不透射线化合物可以是但不限于二氧化锆或硫酸钡，或其组合。在其它方面，有用的抗生素包括但不限于阿莫西林(amoxicillin)、多西环素(doxycycline)、庆大霉素、克林霉素或其组合。可以增加油墨的生物可降解性的其它添加剂包括但不限于乙酸纤维素(ca)或邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)或其组合。
在替代实施例中，油墨可以包括合成骨替代物，以及如上文所论述的其它缓慢再吸收生物相容性生物活性粘合剂。人造骨替代物的实例包括但不限于羟基磷灰石、合成磷酸钙陶瓷或其组合。这些可以用于代替天然骨颗粒或与天然骨颗粒一起使用，如但不限于同种异体移植物、完全脱矿质骨纤维和表面脱矿质骨片，或其组合。这些可以与合成产生的骨形态发生剂一起使用，如但不限于重组人骨形态发生蛋白rhbmp-2。替代油墨还可以包括其它生物相容性生物活性粘合剂，例如玻璃聚亚烷酸酯粘固剂、基于油酸甲酯的粘合剂或其组合。
根据其它实施例，与骨材料一起、在骨材料中或在骨材料上由3d打印机使用的载体材料可以补充有可以在3d打印之前或期间并入的其它微米粒子和/或纳米粒子，以赋予某些期望的机械、磁性、压电特性和/或刺激在多种体内或体外条件下植入本公开中所描述的定制多孔植入物时的细胞功能。
复合油墨
在各种实施例中，用于本文所述的3d打印机系统的油墨是复合油墨。在一些方面，3d打印机可以使用包含聚合物以及脱矿质骨、非脱矿质骨或其组合的碎片、微米粒子、纳米粒子和/或纤维的复合长丝作为油墨。在一些实施例中，复合长丝包含生物可蚀解聚合物、一种或多种陶瓷和脱矿质骨基质，其中脱矿质骨基质粒子嵌入生物可蚀解聚合物和陶瓷粒子内或涂布在其表面上。在另一个实施例中，脱矿质骨基质粒子分散在整个生物可蚀解聚合物和陶瓷粒子中。在一些实施例中，脱矿质骨基质(dbm)粒子均匀地分散在整个聚合物和陶瓷粒子中。
在某些实施例中，复合长丝包含来自同种异体移植骨的脱矿质骨基质的纤维和非同种异体移植骨材料的纤维的组合，非同种异体移植骨材料的纤维包含嵌入非同种异体移植骨材料的纤维内或安置在其上的非纤维状脱矿质骨基质粒子。
在其它实施例中，非同种异体移植骨材料的纤维包含单独或组合的生物可蚀解聚合物和一种或多种陶瓷。在一些实施例中，非同种异体移植骨材料的纤维单独或组合地包含陶瓷和胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖、角蛋白及其衍生物。在一些实施例中，生物可蚀解聚合物是胶原蛋白。在一些实施例中，胶原蛋白是多孔的。在其它实施例中，同种异体移植骨和非同种异体移植骨材料的纤维直径在约50μm与约1mm之间。在一些实施例中，同种异体移植骨和非同种异体移植骨材料的纤维直径在约75nm与约250nm之间。在一些实施例中，同种异体移植骨和非同种异体移植材料的纤维长度在约5mm与约30mm之间。在一些实施例中，复合长丝组合物含有生物活性剂。在一些实施例中，陶瓷是磷酸钙陶瓷和/或硅陶瓷。在其它实施例中，陶瓷是磷酸三钙。在一些实施例中，来自同种异体移植骨的脱矿质骨基质的纤维与非同种异体移植材料的纤维的比率在约80:20至约70:30，或约40:60至约60:40的范围内。在一些实施例中，来自同种异体移植骨的脱矿质骨基质的纤维与非同种异体移植材料的纤维的比率是约50:50。在一些实施例中，嵌入非同种异体移植骨材料的纤维内或安置于其上的非纤维状脱矿质骨基质粒子的直径大小范围在约50μm与约30mm之间。
非同种异体移植骨材料的纤维包含生物可蚀解聚合物和合成陶瓷，脱矿质骨基质粒子嵌入所述非同种异体移植骨材料内和/或其表面上。脱矿质骨基质粒子是非纤维状的。在其它实施例中，所述粒子是粉末、微球体、海绵、糊状物、凝胶和/或细粒。在一个实施例中，所述粒子是粉末。
用于本公开中的dbm粒子可以商购获得或者可以通过已知技术制备。一般而言，有利的骨诱导性dbm材料可以通过皮质和/或松质骨脱钙(通常通过酸提取)来制备。可以进行这一处理以便将胶原蛋白、非胶原蛋白和生长因子一起留在固体基质中。用于制备此类生物活性脱矿质骨基质的方法是已知的，相关方法可以参看例如美国专利号5,073,373；5,484,601；以及5,284,655。dbm产品也可商购，包括例如来自如regenerationtechnologies,inc.(佛罗里达州阿拉楚阿县(alachua,fla.)、美国红十字会(弗吉尼亚州阿林顿(arlington,va.))等来源。出于本公开的目的，可以使用任何形状和粒度的dbm，包括呈片段、薄片、小球、刨片、细粒、纤维或粉末形式的dbm以及脱矿质的全骨。在各种实施例中，脱矿质骨具有较小粒度，并且呈粉末形式。在某些实施例中，颗粒状dbm材料的平均粒度可以小于约100至约1000微米。例如，dbm材料的粒度可以在50至850微米范围内。仅具有骨传导性的dbm材料可以使用类似的技术制备，所述技术经过修改或补充以将骨基质中负责骨诱导性的组分移除或使其失活(例如通过交联或以其它方式变性)。本公开中使用的骨诱导性和/或骨传导性dbm材料可以来源于人类供体组织，特别是关于意图用于人类受试者的植入装置。
就基于干重考虑的并入材料而言，嵌入非同种异体移植纤维上的颗粒状dbm材料按重量计可以占组合物约10％至约50％、约20％至约40％及约25％至约35％。在各种实施例中，嵌入非同种异体移植纤维上的颗粒状dbm材料可以占复合长丝约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或约50％。以类似的方式，复合长丝可以含有以干重计约5重量％至约30重量％、约8重量％至约20重量％或约10重量％至约15重量％的不溶性胶原蛋白颗粒；并且可以含有以干重计约1％至约20％、约5％至约15％或约8％至约12％含量的陶瓷。然而，应理解，在本公开的较宽方面内可以使用其它量的这些材料。
在一些实施例中，同种异体移植骨的脱矿质骨纤维和非同种异体移植骨的纤维具有约50:1至约1000:1的纤维平均长度与平均厚度比或纵横比。就整体外观来说，细长形脱矿质骨纤维可以呈线、窄条带和/或薄片形式。细长形脱矿质骨纤维可以大体上呈线性外观或其可以卷曲而类似弹簧。在一些实施例中，细长形脱矿质骨纤维具有不规则形状，包括例如线性、蛇形和/或弯曲形状。细长形骨纤维可以是脱矿质的，不过当特定实施例需要时，可以保持一定的原始矿物质含量。如本领域中所知，复合长丝的多孔植入物组成还可以包含矿化骨粒。
当放入哺乳动物体内时，生物可蚀解聚合物将展现溶解性并且可以是亲水性的(例如胶原蛋白、透明质酸、聚乙二醇)。根据本公开，合成聚合物是适合的，因为它们具有生物相容性并且能以一定范围的共聚物比率使用以控制其降解。
在一些实施例中，可以使用疏水性聚合物(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐)。或者，可以将亲水性和疏水性聚合物的组合用于本公开的多孔植入物中。
示例性材料可以包括生物聚合物和合成聚合物，如人皮肤、人发、骨、胶原蛋白、脂肪、含纤维和/或纤维和碎片的交联薄片、聚乙二醇(peg)、壳聚糖、藻酸盐片、纤维素片、透明质酸片以及聚(丙交酯-共-乙交酯)plga的共聚物共混物。
在一些实施例中，本文公开的粒子还可以包括其它生物相容性和生物可吸收物质。这些材料可以包括例如天然聚合物，如蛋白质和多肽、葡糖胺聚糖、蛋白聚醣、弹性蛋白、透明质酸、硫酸皮肤素、明胶或其混合物或复合物。合成聚合物也可以并入多孔植入物复合材料中。这些包括例如生物可降解的合成聚合物，如聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(“plga”)、聚己内酯(“pcl”)、聚(对二氧环己酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚葡萄糖酸酯、聚(反丁烯二酸丙二酯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(对苯二甲酸丁二酯)、聚乙二醇、聚己内酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯及可以由与先前列出的均聚物和共聚物有关的单体聚合而成的任何无规或(多)嵌段共聚物，如二元共聚物、三元共聚物、四元共聚物。
在一些实施例中，生物可蚀解聚合物是胶原蛋白。胶原蛋白具有优异的组织相容性，没有抗体形成或移植物排斥。可以使用任何适合的胶原蛋白材料，包括已知的胶原蛋白材料，或如以全文引用的方式并入本文中的2008年2月12日提交的美国专利申请序号12/030,181中所公开的胶原蛋白材料。各种胶原蛋白材料可以单独使用或与其它材料组合使用。
用于本公开中的不溶性胶原蛋白材料可以源自于天然组织来源(例如相对于受体人类或其它患者为异种、同种异体或自体的来源)或是重组制备的。胶原蛋白可以根据其氨基酸序列、碳水化合物含量和存在或不存在二硫键交联而细分成若干不同的类型。i类和iii类胶原蛋白是胶原蛋白的两种亚型并且可以用于本公开中。i型胶原蛋白存在于皮肤、肌腱和骨骼中，而iii型胶原蛋白主要存在于皮肤中。用于本公开的植入物中的胶原蛋白可以从皮肤、骨骼、肌腱或软骨中获得并通过本领域和本行业中众所周知的方法纯化。或者，胶原蛋白可以从商业来源购买。
胶原蛋白可以是去端肽胶原蛋白和/或端肽胶原蛋白。又另外，可以使用非原纤维和原纤维胶原蛋白中的一种或两种。非原纤维胶原蛋白是已溶解并且尚未复原成其天然原纤维形式的胶原蛋白。
可商购得到适合的胶原蛋白产品，包括例如来自kenseynashcorporation(宾夕法尼亚州埃克斯顿(exton,pa.))，该公司由牛皮生产称为semedf的纤维状胶原蛋白。integralifescienceholdingcorporation(新泽西州普兰斯伯罗(plainsboro,n.j.))也制造来源于牛皮的胶原蛋白材料。天然来源或重组的人胶原蛋白材料也适用于本公开中。示例性重组人胶原蛋白产品可从fibrogen,inc.(加利福尼亚州旧金山(sanfrancisco,calif.))获得。
并入植入物中的固体颗粒胶原蛋白可以呈例如完整或复原纤维或随机成形的粒子形式。在某些有益的实施例中，固体颗粒胶原蛋白将呈衍生自海绵材料的粒子形式，例如通过研磨、粉碎或其它类似操作随机断裂海绵材料得到。这种颗粒状海绵材料的平均最大粒径可以小于约6mm、小于约3mm，和/或在约0.5mm至2mm范围内。这种材料可以例如通过研磨或磨碎多孔海绵材料并经由具有约6mm或更小，合意地为约0.5mm至约2mm大小的开口的筛网筛分研磨或磨碎的材料来获得。具有相关筛网的retch磨碎机适用于这些目的。其它来源的呈纤维状、不规则或其它形状的以化学方式交联的颗粒胶原蛋白也可以使用。这些交联的颗粒材料可以作为制备如本文所公开的植入物的起始物质提供，并且这些粒子可以个别地交联。交联的固体胶原蛋白粒子可以与本公开组合物中的非交联胶原蛋白组合使用，其中非交联胶原蛋白可以是固体(不溶性)或可溶性胶原蛋白，或其组合。例如，可以使用这种交联和未交联胶原蛋白的混合物来调节多孔植入物组合物的胶原蛋白部分在体内的停留时间。
适合的交联剂包括但不限于单醛和二醛，包括戊二醛和甲醛；聚环氧化合物，如甘油；及糖，如葡萄糖。在一个实施例中，交联剂是甘油。
示例性胶原蛋白粒子可以从各种胶原蛋白来源获得，包括人类或非人类(牛、羊和/或猪)以及重组胶原蛋白或其组合。适合胶原蛋白的实例包括但不限于i型人类胶原蛋白、ii型人类胶原蛋白、iii型人类胶原蛋白、iv型人类胶原蛋白、v型人类胶原蛋白、vi型人类胶原蛋白、vii型人类胶原蛋白、viii型人类胶原蛋白、ix型人类胶原蛋白、x型人类胶原蛋白、xi型人类胶原蛋白、xii型人类胶原蛋白、xiii型人类胶原蛋白、xiv型人类胶原蛋白、xv型人类胶原蛋白、xvi型人类胶原蛋白、xvii型人类胶原蛋白、xviii型人类胶原蛋白、xix型人类胶原蛋白、xxi型人类胶原蛋白、xxii型人类胶原蛋白、xxiii型人类胶原蛋白、xxiv型人类胶原蛋白、xxv型人类胶原蛋白、xxvi型人类胶原蛋白、xxvii型人类胶原蛋白及xxviii型人类胶原蛋白，或其组合。胶原蛋白还可以包含上述胶原蛋白类型中任一种的异三聚体和同三聚体。在一些实施例中，胶原蛋白包含i型人类胶原蛋白、ii型人类胶原蛋白、iii型人类胶原蛋白或其组合的异三聚体或同三聚体。在一些实施例中，胶原蛋白是多孔的。
在一些实施例中，生物可蚀解聚合物可以是透明质酸、壳聚糖、几丁质、角蛋白、纤维素、葡糖胺聚糖及其衍生物(例如透明质酸的酯)或可以用作胶原蛋白的替代物或与胶原蛋白组合使用的合成来源的其它聚合物。
在一些实施例中，本文所公开的合成陶瓷可以选自包含磷酸钙陶瓷或硅陶瓷的一种或多种材料。可以使用生物玻璃如基于硅酸钙的生物玻璃、磷酸硅钙、磷酸三钙(tcp)、两相磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石、碳化硅、氮化硅(si3n4)，及生物相容性陶瓷。在一些实施例中，陶瓷是磷酸三钙或两相磷酸钙和硅陶瓷。在一些实施例中，陶瓷是磷酸三钙。
在一些实施例中，陶瓷是磷酸钙陶瓷和硅陶瓷的组合。在一些实施例中，磷酸钙陶瓷是可再吸收两相磷酸钙(bcp)或可再吸收磷酸三钙(tcp)，最优选是可再吸收tcp。
两相磷酸钙中磷酸三钙:羟基磷灰石的重量比可以是约50:50至约95:5、约70:30至约95:5、约80:20至约90:10，或为约85:15。矿物材料可以是平均粒径在约0.2与5.0mm之间、在约0.4与3.0mm之间或在约0.4与2.0mm之间的细粒状颗粒。
本公开的陶瓷还可以是氧化物陶瓷，如氧化铝(al2o3)或氧化锆(zro2)，或者氧化物和非氧化物(如氮化硅)的复合物组合。
本公开的陶瓷可以是多孔的并且可以具有足够大的孔径以允许通过骨形成细胞侵袭所述材料实现的骨诱导作用。多孔陶瓷的实例是羟基磷灰石和tcp。
在一些实施例中，植入物可以含有非同种异体移植骨材料，所述骨材料包括约40至约60重量％胶原蛋白、约20至约50重量％dbm及约10至约50重量％陶瓷。在一些实施例中，dbm粒子与胶原蛋白和/或陶瓷的比率是约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:5、约1:4、约1:3或约1:2。在一些实施例中，dbm粒子与胶原蛋白和/或陶瓷的比率是约1.5:0.5、约1:1或约0.5:1.5。
在一些实施例中，本文所公开的粒子还包括有效提供用于骨生长的支架的合成陶瓷并且这些合成陶瓷是完全生物可吸收和生物相容的。合成陶瓷应提供较高局部浓度的钙、磷酸盐和硅离子，其可以充当从头形成骨的场所(nidus)。这种可再吸收的陶瓷的使用提供了优于替代性常规材料的许多优点。例如，它消除了对治疗后手术移除的需求并且在人体内降解成生物相容性、生物可吸收产物。
在其它实施例中，用于本文所述的3d打印机系统中的复合长丝是可固化复合油墨。复合油墨包含可固化材料和任选地，分散于油墨中的着色剂，着色剂的量按重量计是复合油墨的约0.01至约5％。在一些情况下，复合油墨中着色剂的存在量是在约0.01与3重量％之间、在约0.01与1重量％、在约0.05与5重量％、在约0.05与3重量％之间、在约0.05与1重量％之间、在约0.1与5重量％、在约0.1与3重量％或在约0.1与1重量％。在一些方面，复合油墨的着色剂包含无机颜料，如tio2和zno。在一些实施例中，复合油墨的着色剂包含用于rgb、srgb、cmy、cmyk、l*a*b*或
在某些实施例中，包括在复合长丝中的可固化材料的存在量以复合油墨的总重量计是高达约99重量％、高达约95重量％、高达约90重量％或高达约80重量％。在一些情况下，本文所述的复合油墨包含以载体油墨的总重量计约10-95重量％可固化材料。在一些实施例中，载体油墨包含约20-80重量％可固化材料、约30-70重量％可固化材料或约70-90重量％可固化材料。
在一些情况下，可固化材料包含一种或多种可聚合组分。如本文所使用，可聚合组分包含可以聚合或固化以提供3d打印的制品或物品的组分。在一些实施例中，聚合或固化包含用具有足够能量的电磁辐射照射以引发聚合或交联反应。在其它实施例中，可以使用紫外光(uv)辐射。
在一些实施例中，可聚合组分包含单体化学物种，如具有一个或多个官能团或部分的化学物种，所述官能团或部分可以与另一单体化学物种的相同或不同官能团或部分反应以形成一个或多个共价键，如在聚合反应中。在一些实施例中，聚合反应包含自由基聚合，如在不饱和点(包括烯属不饱和点)之间的自由基聚合。在一些实施例中，可聚合组分包含至少一个烯属不饱和部分，如乙烯基或烯丙基。在一些实施例中，可聚合组分包含能够进行另外的聚合，如通过如本文所述的一个或多个不饱和点聚合的低聚化学物种。在其它实施例中，可聚合组分包含如本文所述的一种或多种单体化学物种和一种或多种低聚化学物种。本文所述的单体化学物种和/或低聚化学物种可以具有一个可聚合部分或多个可聚合部分。
在一些实施例中，可聚合组分包含一种或多种可光聚合或可光固化的化学物种。在一些实施例中，可光聚合的化学物种包含uv可聚合的化学物种。在一些实施例中，可聚合组分在约300nm至约400nm范围内的波长下可光聚合或可光固化。或者，在一些实施例中，可聚合组分在电磁波谱的可见光波长下可光聚合。
在一些实施例中，本文所描述的可聚合组分包含一种或多种(甲基)丙烯酸酯物种，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或其混合物或组合。在其它实施例中，可聚合组分包含脂肪族聚酯氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物、氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯树脂和/或丙烯酸酯胺低聚树脂，如ebecryl7100。在其它实施例中，uv可聚合或可固化树脂或低聚物可以包含在自由基光引发剂存在下聚合，在喷射温度下在曝光状态下热稳定至少一周且在封闭状态下热稳定至少4周，和/或具有大于喷射温度的沸点的任何甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯树脂。在一些实施例中，可聚合组分具有高于喷射温度的闪点。
在一些实施例中，适用于本文所述的油墨中的氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯可以按已知方式制备，通常通过使羟基封端的氨基甲酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸反应以得到相应的氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯，或通过使异氰酸酯封端的预聚物与丙烯酸羟烷基酯或甲基丙烯酸羟烷基酯反应得到氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯。此类(甲基)丙烯酸酯低聚物的重量平均分子量通常在约400至10,000或约500至7,000范围内。氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯可以产品名cn980、cn981、cn975和cn2901从sartomer公司购得，或者以产品名br-741从bomarspecialtiesco.(康涅狄格州温斯泰德(winsted,conn.))购得。在一些实施例中，当以符合astmd2983的方式测量时，氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯低聚物在约50℃下具有在约140,000cp至约160,000cp范围内的粘度，或在约50℃下具有在约125,000cp至约175,000cp范围内的粘度。在本文所描述的一些实施例中，当以符合astmd2983的方式测量时，氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯低聚物在约50℃下具有在约100,000cp至约200,000cp范围内的粘度，或在约50℃下具有约10,000cp至约300,000cp范围内的粘度。
在各种实施例中，可聚合组分包含一种或多种低分子量材料，如甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、三丙烯酸酯及二丙烯酸酯，其可以各种组合使用。在一些实施例中，例如，可聚合组分包含以下一种或多种：甲基丙烯酸四氢糠酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、甲基丙烯酸月桂酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、三乙二醇二丙烯酸酯、单官能脂肪族基团氨基甲酸酯丙烯酸酯、聚丙二醇单甲基丙烯酸酯、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、环己烷二甲醇二丙烯酸酯及甲基丙烯酸十三烷酯。
在一些实施例中，可聚合组分包含脂肪族、环脂族或芳香族二醇的二丙烯酸酯和/或二甲基丙烯酸酯，所述二醇包括1,3-或1,4-丁二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、聚乙二醇、三丙二醇、乙氧基化或丙氧基化新戊二醇、1,4-二羟甲基环己烷、2,2-双(4-羟基环己基)丙烷或双(4-羟基环己基)甲烷、对苯二酚、4,4'-二羟基联苯、双酚a、双酚f、双酚s、乙氧基化或丙氧基化双酚a、乙氧基化或丙氧基化双酚f，或乙氧基化或丙氧基化双酚s。
在一些实施例中，可聚合组分包含一种或多种三(甲基)丙烯酸酯。在一些实施例中，三(甲基)丙烯酸酯包含1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙氧基化或丙氧基化1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙氧基化或丙氧基化甘油三丙烯酸酯、季戊四醇单羟基三丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，或三(2-羟基乙基)异氰脲酸酯三丙烯酸酯。
在其它实施例中，本文所描述的复合长丝的可聚合组分包含一种或多种更高官能性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如二季戊四醇单羟基五丙烯酸酯或双(三羟甲基丙烷)四丙烯酸酯。在一些实施例中，油墨中(甲基)丙烯酸酯的分子量范围是约250至700。
在某些实施例中，可聚合组分包含丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸烯丙酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸正癸酯及(甲基)丙烯酸正十二烷基酯、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸2-和3-羟丙酯、(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2-乙氧基乙酯及(甲基)丙烯酸2-或3-乙氧基丙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸异癸酯或其组合。
可用于本文所描述的一些实施例中的可聚合组分的物种的额外非限制性实例包括以下：丙烯酸异冰片酯(iboa)，可以商品名sr506a从sartomer购得；甲基丙烯酸异冰片酯，可以商品名sr423a从sartomer购得；烷氧基化丙烯酸四氢糠酯，可以商品名sr611从sartomer购得；单官能氨基甲酸酯丙烯酸酯，可以商品名genomer1122从rahnusa购得；脂肪族基氨基甲酸酯二丙烯酸酯，可以商品名ebecryl8402从allnex购得；三乙二醇二丙烯酸酯，可以商品名sr272从sartomer购得；三乙二醇二甲基丙烯酸酯，可以商品名sr205从sartomer购得；三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯，可以商品名sr833s从sartomer购得；三(2-羟乙基)异氰脲酸酯三丙烯酸酯，可以商品名sr368从sartomer购得；以及丙烯酸2-苯氧基乙酯，可以商品名sr339从sartomer购得。还可以使用其它可商购的可固化材料。
可用于本公开中所描述的3d打印系统的复合长丝油墨还可以包括一种或多种添加剂，包含光引发剂、抑制剂、稳定剂、敏化剂及其组合。在一些实施例中，适合光引发剂包含苯偶姻类，包括苯偶姻、苯偶姻醚(如苯偶姻甲醚、苯偶姻乙醚和苯偶姻异丙醚、苯偶姻苯醚)和苯偶姻乙酸酯；苯乙酮类，包括苯乙酮、2,2-二甲氧基苯乙酮和1,1-二氯苯乙酮；苯偶酰；苯偶酰缩酮类，如苯偶酰二甲基缩酮和苯偶酰二乙基缩酮；蒽醌类，包括2-甲基蒽醌、2-乙基蒽醌、2-叔丁基蒽醌、1-氯蒽醌及2-戊基蒽醌；三苯基膦；苯甲酰基膦氧化物，例如2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦(lucirintpo)；二苯甲酮类，如二苯甲酮和4,4'-双(n,n'-二甲基氨基)二苯甲酮；噻吨酮及呫吨酮；吖啶衍生物；吩嗪衍生物；喹喔啉衍生物或1-苯基-1,2-丙二酮；2-o-苯甲酰肟；1-氨基苯基酮或1-羟基苯基酮，如1-羟基环己基苯基酮、苯基1-羟基异丙基酮及4-异丙基苯基1-羟基异丙基酮。
在一些情况下，适合光引发剂包含适于hecd激光辐射源一起使用的那些，包括苯乙酮、2,2-二烷氧基二苯甲酮和1-羟基苯基酮，如1-羟基环己基苯基酮或2-羟基异丙基苯基酮(2-羟基-2,2-二甲基苯乙酮)。另外，在其它方面，适合光引发剂包含适于与ar激光辐射源一起使用的那些，包括苯偶酰缩酮，如苯偶酰二甲基缩酮。在一些实施例中，光引发剂包含α-羟苯基酮、苯偶酰二甲基缩酮或2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯膦氧化物或其混合物。
其它适合的光引发剂包含能够吸收光化辐射并产生用于引发聚合反应的自由基的离子染料-抗衡离子化合物。在一些实施例中，可以用在约400nm至约700nm的可调波长范围内的可见光使含有离子染料-抗衡离子化合物的油墨变化较大地固化。
光引发剂可以按与本公开的目的不一致的任何量存在于本文所描述的油墨中。在一些实施例中，油墨中光引发剂的存在量以油墨的总重量计是至多约5重量％。在一些实施例中，光引发剂的存在量在约0.1重量％至约5重量％范围内。
在一些实施例中，打印3d制品的方法包括将数层本文所描述的复合油墨以流体状态选择性沉积至衬底上。例如，在一些情况下，以复合油墨的总重量计，复合长丝油墨包含可固化材料和以约0.01至5重量％的量分散于可固化材料中的着色剂。此外，可以根据3d制品的图像，按照计算机可读格式来沉积复合长丝油墨层。在一些实施例中，根据预选的计算机辅助设计(cad)参数将油墨沉积至金属或非金属衬底上。
此外，在一些情况下，本文所描述的一层或多层复合油墨具有约0.03至约5mm的厚度、约0.03至约3mm的厚度、约0.03至约1mm的厚度、约0.03至约0.5mm的厚度、约0.03至约0.3mm的厚度、约0.03至约0.2mm的厚度、约0.05至约5mm的厚度、约0.05至约1mm的厚度、约0.05至约0.5mm的厚度、约0.05至约0.3mm的厚度或约0.05至约0.2mm的厚度。其它厚度也是可能的。
本文所描述的方法还可以包含使复合油墨层固化。在一些实施例中，打印3d制品的方法还包括使油墨经受足够波长和强度的电磁辐射以使油墨固化，其中固化可以包含使油墨中一种或多种组分的一个或多个可聚合官能团聚合。在打印3d制品的一些实施例中，一层沉积的油墨是在沉积另一层或相邻层的油墨之前固化。
在一些实施例中，将预选量的本文所描述的量加热至适当温度并通过适合喷墨打印机的打印头或多个打印头喷射以在打印室中的打印垫上形成层。在一些实施例中，根据预选的cad参数来沉积每层油墨。在一些实施例中，适合沉积所述油墨的打印头是压电打印头。适合沉积本文所描述的油墨和支撑材料的其它打印头可以从各种喷墨打印设备制造商购得。例如，在一些情况下也可以使用xerox、hewlettpackard或ricoh打印头。
在一些实施例中，打印3d制品的方法包括使用复合油墨，其中复合油墨在沉积时基本上保持流体状态。在其它实施例中，油墨在沉积时展现出相变和/或在沉积时凝固。在一些实施例中，可以控制打印环境的温度，以使喷射的油墨滴在与接收表面接触时凝固。在其它实施例中，喷射的油墨滴在与接收表面接触时不凝固，保持基本上呈流体的状态。在一些实施例中，在沉积每层之后，在沉积下一层之前，使沉积的材料平坦化并且利用电磁(例如uv)辐射使其固化。任选地，可以在平坦化和固化之前沉积数层，或者可以沉积并固化多个层，接着沉积一层或多层，然后在不固化的情况下进行平坦化。平坦化在固化材料之前通过使分配的材料变平以移除过量材料来校正一层或多层的厚度，并在打印机的支撑平台上形成均一光滑的暴露或平坦的朝上表面。
在另一个实施例中，在3d打印过程中引入机械、磁性和/或压电敏感性微米粒子、纳米粒子或图案，以在各种体内或体外机械磁力或压力条件下植入时刺激细胞功能。
图11是在一个实施例中制造定制多孔植入物的计算机实施的方法的方法300中代表性步骤的流程图。方法300包括用于获得预定植入物位置或预定组织修复部位的3d图像的步骤98，所述3d图像包括所述修复部位或植入物的表面形态，或植入物位置。步骤98可以通过使用获得3d图像的许多已知技术实现，包括但不限于扫描(i)一个或多个x射线图像；(ii)计算机辅助设计(cad)程序；(iii)锥形束成像装置；(iv)计算机断层摄影(ct)扫描装置；(v)磁共振成像(mri)；或其组合。在步骤98中，扫描图像或制备cad设计。在步骤102中，利用步骤98中获得的图像制备多孔植入物的3d图。在步骤104中，可以用活性组分如骨粒、粘结组分如聚合物及可沥滤组分如致孔剂制备多孔植入物的3d图。在步骤106中，通过选择适于所需孔结构的致孔剂来选择所需的大孔/微孔或纳米孔结构。在步骤108中，制备用于打印的3d图并在步骤110中3d打印多孔植入物。打印后，在步骤111中，可以将多孔植入物放在目标部位，即预定组织修复部位上，或放在目标部位处。之后，如步骤112a和112b中所示，可以在体外或体内沥滤或以其它方式移除多孔植入物中的致孔剂。如步骤114中所示，现完成3d打印大孔/微孔或纳米孔多孔植入物的周期。
在另一个实施例中，图12是制造定制多孔植入物的计算机实施的方法的方法400中代表性步骤的流程图。方法400包括步骤402，在该步骤中，扫描或通过cad设计获得3d打印所需的图像。步骤402可以通过使用获得3d图像的许多已知技术实现，包括但不限于扫描(i)一个或多个x射线图像；(ii)计算机辅助设计(cad)程序；(iii)锥形束成像装置；(iv)计算机断层摄影(ct)扫描装置；(v)磁共振成像(mri)；或其组合。在步骤404中，利用步骤402中获得的图像制备用于打印多孔植入物的3d图。在步骤406a、406b及406c中，将活性组分如骨粒、粘结组分如聚合物及可沥滤组分如致孔剂组合并馈入步骤408中进行3d打印以在步骤410中提供3d打印的多孔植入物。打印后，在步骤412a和412b中，可以在体外或体内沥滤或以其它方式移除多孔植入物中的致孔剂。在步骤412a中，在多孔植入物植入预定组织修复部位之前进行体外沥滤。在步骤414中完成体外沥滤，由此可以在步骤416中将3d大孔、微孔或纳米孔多孔植入物放入组织再生、修复或置换部位。在步骤412b中完成体内沥滤，由此可以在步骤416中将3d大孔、微孔或纳米孔多孔植入物放入组织再生、修复或置换部位。
分层式3d打印的多孔植入物
在某些实施例中，本文所描述的计算机实施的方法提供了分层式3d打印的多孔植入物。在一些实施方案中，所述3d打印的多孔植入物包括由植入物材料形成的第一层；安置在由植入物材料形成的第一层上的由致孔剂形成的第二层；安置在第二层上的由植入物材料形成的第三层，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。在其它实施例中，所述3d打印的多孔植入物包括由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第一层；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第二层，所述第二层安置在所述第一层上；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第三层，所述第三层安置在所述第二层上，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。
如上文关于本公开的用于制造定制多孔植入物的计算机实施的方法所论述，在一些实施例中，(i)致孔剂是气体、液体或固体；(ii)大孔的孔径大于约100μ，微孔的孔径小于约10μ并且纳米孔的孔径是约1nm；或(iii)致孔剂是球形、立方形、矩形、细长形、管状、纤维状、圆盘形、薄片状、多边形或其混合物。确切地说，致孔剂可以是(i)二氧化碳、氮气、氩气或空气；(ii)水、血液、淋巴液、血浆、血清或骨髓；(iii)包含纤维素、淀粉、直链淀粉、葡聚糖、聚(右旋糖)、肝糖、聚(乙烯基吡咯烷酮)、普鲁兰多糖、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯的多糖；或(iv)氯化钠、糖、羟基磷灰石或聚氧化乙烯、聚乳酸、聚己内酯；(v)肽、由五十个或更少氨基酸构成的蛋白质或甲状旁腺激素。
如上文关于本公开的用于制造定制多孔植入物的计算机实施的方法所论述，在一些实施例中，(i)植入物材料包含载体材料和骨材料，或(ii)植入物材料包含天然材料、生物可降解载体及生长因子。在其它方面，植入物材料中的载体材料可以包含金属、生物可降解聚合物或其组合，并且骨材料包含矿化或脱矿质骨。
如上文关于本公开的用于制造定制多孔植入物的计算机实施的方法所论述，在一些实施例中，多孔植入物中的骨材料包含(i)矿化的同种异体移植物和未脱矿质的同种异体移植物或其组合；或(ii)同种异体移植物、脱矿质骨基质纤维和脱矿质骨片或其组合。在其它实施例中，分层式3d打印的多孔植入物含有骨材料，其包含(i)完全脱矿质骨纤维和表面脱矿质骨片，或(ii)脱矿质骨基质材料，其包含约25:75至约75:25比率的完全脱矿质骨基质纤维和表面脱矿质骨片。
在各种实施例中，如上所述，载体材料的聚合物包含可固化的生物相容性和/或生物可降解聚合物。在这些实施例中，生物可降解聚合物包含以下至少一种：聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸)、聚对二氧环己酮、pva、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚羟基烷酸酯(聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯以及共聚物)、多糖、聚羟基烷酸酯、聚乙交酯-共-己内酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)或其组合。在其它实施例中，生物可降解聚合物还包含以下至少一种：聚合物糖、蛋白质、亲水性嵌段共聚物、透明质酸、聚葡糖醛酸、粘多糖、蛋白聚糖、聚氧乙烯、表面活性剂、多羟基化合物、多羟基酯、脂肪醇、脂肪醇酯、脂肪酸、脂肪酸酯、液体硅酮或其组合。
在一些应用中，载体充当临时支架，直到被新骨代替。聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)及各种组合在体内具有不同溶解速率。
多孔植入物的灭菌
在各个方面，通过本申请的方法获得的3d打印的多孔植入物可以在其形成时、在固化工艺期间或在最终包装步骤中进行最后的灭菌。在各种实施例中，多孔植入物的一种或多种组分可以在最终包装的最后灭菌步骤中通过辐射进行灭菌。相较于需要对个别产物组分分别灭菌并在无菌环境中组装最终包装的方法，如无菌方法，最后对产物灭菌提供较高的无菌性保障。
通常，在各种实施例中，使用γ辐射进行最后灭菌步骤，这涉及利用深入地穿透装置中的来自γ射线的电离能量。γ射线高效地杀灭微生物，无残留，而且不会有足够能量来赋予装置放射性。当装置处于包装中时，可以使用γ射线，并且γ灭菌不需要高压或真空条件，因此包装密封件和其它组件不会经受应力。此外，γ辐射还消除了对可渗透包装材料的需求。
在一些实施例中，多孔植入物可以被包装在防潮包装中并且接着通过γ照射进行最后灭菌。在使用时，外科医生从无菌包装中取出一种或所有组分使用。
在各种实施例中，可以使用电子束(e束)辐射对植入物的一种或多种组分灭菌。电子束辐射包含电离能形式，一般是以低穿透和高剂量率为特征。电子束照射与γ处理的相似之处在于，它在接触时改变各种化学和分子键，包括微生物的繁殖细胞。所制造的用于电子束灭菌的射束是由电加速和转换所产生的集中的、带大量电荷的电子流。
也可以使用其它方法对多孔植入物和/或所述植入物的一种或多种组分灭菌，包括但不限于气体灭菌，例如用环氧乙烷灭菌，或蒸汽灭菌。
多孔植入物的应用
作为本申请中所描述的计算机实施的方法的结果，提供3d打印的定制多孔植入物，所述多孔植入物可以满足包括骨缺损、骨软骨缺损和或软骨缺损在内的多种组织修复部位的尺寸、结构、机械及生物要求。可以使用3d打印工艺迅速制造定制多孔植入物。可以容易并且高效地控制定制多孔植入物以使其包括宏观、微观和/或纳米级结构。
利用本文所描述的计算机实施的方法获得的分层式3d打印的多孔植入物可用于许多应用中，包括但不限于口腔颌面手术、牙科植入物、骨科手术或任何类型的重建硬组织手术，在某些情况下，可用于皮质或小梁骨中。所述基质可以用于多种骨科、牙周、神经外科、口腔及颌面外科手术，如修复单纯性和/或复合性骨折和/或不愈合；外固定和/或内固定；关节重建，如关节融合术；全身关节成形术；髋关节杯状关节成形术；股骨和人工肱骨头置换；股骨头表面置换和/或全关节置换；修复脊柱，包括脊柱融合和内固定；肿瘤手术，例如缺损填充；椎间盘切除术；椎板切除术；脊髓肿瘤切除；颈椎前路和胸椎手术；修复脊柱损伤；脊柱侧凸、脊柱前凸及脊柱后凸治疗；骨折的颌间固定；颏成形术；颞下颌关节置换；齿槽嵴增高术和重建；嵌体可植入基质；植入物放置和修改术；窦提升术；美容术；等等。可以用本文中的多孔植入物修复或置换的特定骨包括筛骨、额骨、鼻骨、枕骨、顶骨、颞骨、下颌骨、上颌骨、颧骨、颈椎、胸椎、腰椎、骶骨、肋骨、胸骨、锁骨、肩胛骨、肱骨、桡骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨、骼骨、坐骨、耻骨、股骨、胫骨、腓骨、髌骨、跟骨、跗骨和/或跖骨。
在临床使用中，本申请的分层式3d打印的多孔植入物不仅允许定制以适应个别患者的解剖结构，而且在一些实施例中，还可以成功地用于从多孔植入物释放特定药物至预定骨修复部位。利用本文所描述的计算机实施方法获得的分层式3d打印的多孔植入物可以基于供体组织，包括软组织和硬组织，包括细小的供体骨粉定制。
因此，在一些实施方案中，本申请还提供了一种治疗患者的骨缺损的方法。在某些方面，所述方法包括施用分层式3d打印的多孔植入物，所述多孔植入物包含由植入物材料形成的第一层；安置在所述由植入物材料形成的第一层上的由致孔剂形成的第二层；安置在所述第二层上的由植入物材料形成的第三层，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。在其它方面，所述治疗方法包括施用分层式3d多孔植入物，所述多孔植入物包含由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第一层；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第二层，所述第二层安置在所述第一层上；由植入物材料与致孔剂的混合物形成的第三层，所述第三层安置在所述第二层上，重复每一层，直至3d打印机完成所述多孔植入物。
在某些实施例中，当3d打印的多孔植入物是多孔网袋时，可以使用任何适合的方法将骨材料装载至多孔网袋中。在一些实施例中，可以将骨材料舀入多孔网袋中；使用镊子放入多孔网袋主体中；使用注射器(带针或不带针)装载至多孔网袋中；或以任何其它适合的方式，包括使用自动化，插入多孔网袋中。
关于放置，可以将物质提供于网状植入物或网袋中并放入体内，例如骨缺损处。在一个实施例中，通过将多孔网袋放入导管或管状插入件中并用所述导管或管状插入件递送多孔网袋来将多孔网袋放入体内。其中提供有物质的多孔网袋可以是可操纵的，由此使其可以与柔性导入仪器一起用于例如微创脊柱手术。例如，在xlif、tlif或其它手术期间，可以沿管状牵开器或检查镜引入多孔植入物。
在临床使用中，包含网状植入物和递送物质的递送系统可以用于任何类型的脊柱融合手术，包括例如后外侧融合、椎间体融合(任何类型)、关节突融合、棘突融合、仅前路融合或其它融合手术。此类脊柱手术的实例包括后路腰椎椎间体融合(plif)、前路腰椎融合(alif)或后路颈椎或颈椎椎间体融合方法。在一些实施例中，可用于tlif、alif或xlif手术的网状植入物可以是管状的并且具有约2.5cm长度和约0.5cm宽度的尺寸。在其它alif手术中，可以使用约1cm×1cm的网状植入物。在各种实施例中，网状植入物可以是管状的并且可以具有约5mm至约10mm长和约0.5cm至1cm宽的尺寸。在其它实施例中，网状植入物或网袋(装载或未装载物质)可以放置在笼中，例如用于椎间体融合。
在一些实施例中，3d打印的多孔网袋可以预填充用于递送的物质，并且其它隔室可以是空的以供外科医生填充。在一些实施例中，3d网状植入物包含第一和第二隔室。在其它实施例中，3d网状植入物的第一和第二隔室彼此连通。在若干实施例中，一个隔室可以是填充骨的，而3d网状植入物的另一隔室不是。在各种实施例中，3d打印的无缝网状植入物在植入体内时贴合周围骨的轮廓。
网状植入物或网袋可以用于任何适合的应用中。在一些实施例中，多孔网袋可以用于愈合椎骨压缩骨折、椎间体融合、微创手术、后外侧融合、成人或小儿脊柱侧凸的矫正、治疗长骨缺损、骨软骨缺损、牙槽嵴增高(ridgeaugmentation)(牙齿/颅颌面(craniomaxillofacial)，例如缺齿患者)、减伤层下方(beneathtraumaplate)、胫骨坪缺损、填充骨囊肿、伤口愈合、创伤周围、整形(美容/塑形/重建手术)等。网状植入物或网袋可以通过经小切口放置、通过经管递送或其它手段用于微创手术中。可以根据针对递送条件的限制设计大小和形状。
在一些实施例中，多孔网袋足够柔软，由此在将其植入在骨缺损处、附近或其中之前，可以将其折叠起来。
使用所公开的多孔网袋的示例性应用是脊柱融合。在临床使用中，多孔网袋和递送物质可以用于桥接相邻或连续椎体的横突之间的空隙。多孔网袋可以用于桥接两个或更多个脊柱运动节段。多孔网袋包围待植入的物质，并含有为身体愈合活动提供焦点的物质。
通常，可以将网状植入物或网袋施加至预先存在的缺损、创造的通道或改变的缺损。因此，例如，可以在骨中形成通道，或者可以切割预先存在的缺损以形成通道，用于接收装置。网状植入物或网袋可以被配置成匹配通道或缺损。在一些实施例中，可以选择多孔网袋的构造以匹配通道。在其它实施例中，可以创造通道，或者扩大或改变缺损，以反映多孔网袋的构造。网状植入物或网袋可以被放置在缺损或通道中，并且任选地，使用附接机构耦合。
尽管已经参照某些实施例描述了本发明，但是本领域的技术人员应认识到，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对形式和细节作出改变。