可调控降解性PLGA/PCL微型注塑植入介入类医疗器械制品及其制备方法

本发明属于植入介入类医疗器械制品及其成型加工领域，涉及一种可调控降解性plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品及其制备方法，具体涉及一种添加有沸石咪唑框架-8(zif-8)以提高降解性能及可调控降解性的plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品。

背景技术：

1、植入介入类医疗器械是医疗器械产业中重要的产品门类，是治疗心脑血管疾病和骨科疾病等最有效的手段之一。其中，例如骨科骨折固定装置中具有代表性的骨板和螺钉，通常用于稳定和固定骨折的骨段，使其正确排列和愈合。传统的金属骨折固定装置，如由不锈钢或钛制成的装置，为骨折固定提供了必要的强度和刚度。然而，这些金属装置可能会引起包括应力遮挡、植入物移位在内的并发症，且需要进行二次手术来移除植入物。

2、为了解决这些问题，研究人员已经开发了由生物相容性聚合物制成的植入介入类医疗器械材料，如聚己内酯(pcl)和聚乳酸-乙醇酸(plga)。这些材料能够在生物体内逐渐降解，不需要进行拆除手术；且将应力逐渐转移到人体组织例如骨组织等，减少了应力屏遮挡。然而，传统的pcl和plga材料制成的器械存在如下问题：1.生物相容性一般，降解产物可造成局部免疫反应加重，影响治疗效果例如成骨效果；2.没有促成骨功能，无法加速骨愈合；3.降解较慢，无法与人体组织例如天然骨组织的愈合时间特性相匹配，常产生占位效应，不利于骨的正常愈合；4.plga作为一种无定形聚合物，较差的结晶度和刚度限制了其作为骨板或骨钉等医疗器材的使用。同时，降解导致的力学性能进一步弱化，增加了plga作为医疗器械使用的致命风险。

3、因此，亟需一种改进的植入介入类医疗器械材料，使其具有更优的生物相容性，能促进成骨-血管生成的耦合，并具有优良的力学性能以及可调控的降解速率，以实现高效的骨愈合。理想的植入介入类医疗器械的降解速率应与治疗目的诸如成骨过程相匹配，例如既能在初始骨愈合阶段提供足够的机械强度以防止骨块移位，又能在后期及时降解完毕，不产生占位效应，以尽量减少并发症并促进骨愈合。

技术实现思路

1、为了解决上述现有技术中的问题，本发明提供一种可调控降解性plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品及其制备方法，兼具生物相容性、促成血管-成骨活性、可调控降解性，并发现通过对zif-8添加比例的调整可以实现可调控降解性。

2、为实现上述目的，本发明是采用由以下技术措施构成的技术方案来实现的。

3、一方面，本发明提供了一种可调控降解性plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品的制备方法，主要包括以下步骤：

4、(1)按重量份数计，将以下原料进行备料：

5、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)50～90份，

6、

7、其中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚(ε-己内酯)合计100份；

8、(2)将步骤(1)中的聚(ε-己内酯)和沸石咪唑框架-8加入至有机溶剂中搅拌混合均匀，作为中间混合液，然后冻干处理以去除有机溶剂，恢复常温后加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合作为混合料，再通过微型注塑工艺制备得到plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品；

9、其中，所述微型注塑工艺的工艺参数为：熔体温度170～200℃，注射速度50～600mm/s，保压温度20～120℃，保压及冷却时间1～7s。

10、在本文中，步骤(1)中所采用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)和聚(ε-己内酯)(pcl)均可选择常规市售原料，例如常规的化工原料级别的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚(ε-己内酯)；在其中一种技术方案中，为了更好地适用于制备植入介入类医疗器械制品，所采用的原料优选为医用级化工原料。

11、需注意的是，在本发明技术方案中，步骤(1)中所述原料是由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、聚(ε-己内酯)(pcl)、沸石咪唑框架-8(zif-8)和有机溶剂构成，无其它填料/助剂的第四原料组分，尤其是无添加相容剂/增容剂/增塑剂/增韧剂。从而保障制备所得植入介入类医疗器械制品的生物相容性、全降解及可调控降解性。

12、在其中一种技术方案中，步骤(1)中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)，优选分子量为25～45万，共聚单体中乳酸含量为40～80％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

13、在其中一种技术方案中，步骤(1)中所述聚(ε-己内酯)(pcl)，优选分子量为4～8万，粒径为10～1000μm的聚(ε-己内酯)。

14、在本文中，步骤(1)中所采用的沸石咪唑框架-8(zif-8)，可选择常规市售的沸石咪唑框架-8，也可选择采用本领域公知的常规制备工艺或现有文献所记载的制备方法所制备得到的沸石咪唑框架-8。

15、需说明的是，因沸石咪唑框架-8(zif-8)具有一定的生物毒性，因此为了降低沸石咪唑框架-8所带来的生物毒性，一方面本发明仅限定加入极少量(≤1％)的沸石咪唑框架-8，另一方面采用了共混后微型注塑的工艺方式，通过降低沸石咪唑框架-8与生物细胞的接触密度，从而进一步降低了沸石咪唑框架-8的生物毒性副作用。

16、在其中一种技术方案中，步骤(1)中所述沸石咪唑框架-8(zif-8)，优选金属核心为zn离子，且粒径为20～500nm的沸石咪唑框架-8。

17、为了更好地说明本发明，并提供一种可供参考的技术方案，步骤(1)中所述沸石咪唑框架-8(zif-8)，其制备方法如下：

18、称取0.811g二甲基咪唑溶于25ml甲醇溶液作为溶液a，再称取0.734g六水硝酸锌溶于25ml甲醇溶液作为溶液b，将溶液a和溶液b分别置于超声仪器下超声震荡5min，分别获得均一后的溶液a和溶液b；将溶液b加入至溶液a中，室温静置24h，使用高速离心机(8000rpm，10min)离心处理并收集白色沉淀物；在白色沉淀物中再次加入甲醇，震荡混匀后再次离心处理(8000rpm，10min)，重复上述离心处理操作3次后，将沉淀物置于真空干燥箱中(60℃，24h)，以去除多余溶剂甲醇，所得白色固体物粉末即为沸石咪唑框架-8，置于4℃冰箱内储存备用。

19、采用上述制备方法制备所得沸石咪唑框架-8(zif-8)，其粒径为纳米级且更为均一，能够进一步降低最终制备所得制品的生物毒性并提高生物相容性。

20、在本文中，步骤(1)中所述有机溶剂为本技术领域中所记载能够用于聚(ε-己内酯)(pcl)溶解的常规有机溶剂，需说明的是，聚(ε-己内酯)(pcl)为一种常规化工原料，能够溶解其的有机溶剂应为本领域的公知常识选择。在其中一种技术方案中，为了更好地适用于制备植入介入类医疗器械制品，所采用的有机溶剂优选为无生物毒性的医用级化工试剂。

21、在其中一种技术方案中，步骤(1)中所述有机溶剂选择包括1,4-二氧六环、二甲亚砜、四氢呋喃、醋酸乙酯其中任意一种。

22、在其中一种技术方案中，为了使得制备所得plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品的综合机械性能更佳，步骤(1)中所述按重量份数计，将以下原料进行备料：

23、

24、其中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚(ε-己内酯)合计100份。

25、需要说明的是，本发明制备方法基于微型注塑工艺，尤其是采用了原位成纤原理，通过微型注塑工艺施加强剪切力场条件，促使pcl在plga中原位成纤，从而增强复合材料的机械性能。步骤(2)中所述微型注塑工艺的工艺条件均为满足原位成纤所必须的条件。

26、关于原位成纤原理的具体解释，及步骤(2)中所述微型注塑工艺的工艺条件必要性原因，请参考申请人在先授权发明专利“微型注塑工艺制备pla生物医用微型器件的方法”(cn110815700b)、“基于微型注塑工艺制备高性能pla/pbsa微型制品的方法”(cn114228086b)。

27、在其中一种优选的技术方案中，为提高制备所得植入介入类医疗器械制品的综合性能，步骤(2)中所述熔体温度优选为175～195℃。

28、在其中一种优选的技术方案中，为提高制备所得植入介入类医疗器械制品的综合性能，步骤(2)中所述注射速度优选为100～500mm/s。

29、在其中一种优选的技术方案中，为提高制备所得植入介入类医疗器械制品的综合性能，步骤(2)中所述保压温度优选为30～90℃。

30、在其中一种优选的技术方案中，为提高制备所得植入介入类医疗器械制品的综合性能，步骤(2)中所述保压及冷却时间优选为2～6s。

31、本发明的发明点在于，基于申请人在先授权发明专利“一种利用固相剪切碾磨技术制备开孔zif-8/聚合物复合泡沫材料的方法”(cn112940342b)相关科研课题的进一步研发过程中，偶然发现在将zif-8直接添加至plga/pcl体系中时，其明显地促进了plga/pcl体系微型注塑样品的降解性能，尤其是在生物体内的降解性能，并通过进一步对比实验分析发现样品在生物体内的降解速率与zif-8的添加比例呈现正相关关联性，从而能够通过zif-8添加比例的调控实现可调控降解性，实现植入介入类医疗器械的降解速率与治疗目的诸如成骨过程相匹配。

32、上述研究发现，尤其是基于生物体内降解速率的测试发现，指向于zif-8在生物体内通过化学催化作用实现plga/pcl体系材料的降解增速。

33、沸石咪唑框架-8(zif-8)，是一种金属有机框架材料(metal organicframeworks，下简称mof)，是利用金属离子与有机配体间络合作用，组装形成具有高比表面积、规整的孔道结构的多孔材料。近年来，由于其优良的理化性能，越来越多的mof材料应用于骨组织工程领域。zif-8因其具有骨诱导性，因此多见于近期植入介入类医疗器械的研究报道中。

34、但是，经检索后发现，关于zif-8的催化作用，在当前文献中集中于其光催化性、电催化性报道。显然地，将其添加入plga/pcl共混体系并作为植入介入类医疗器械制品放置在生物体内时，是无法发挥其光催化性和电催化性的。也有文献报道zif-8在酸性环境下发生降解，并因降解后在基体中产生的孔洞可以加速水分子的侵入，进而加速有机材料的降解。但显然地，在本发明技术方案中，通过微型注塑工艺制备得到plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品，为提高其力学性能，其结构更为致密，其中共混的zif-8难以接触到酸性环境进行降解，且经过后续热重-红外-气质色谱分析测试，可推理其为一种化学催化。经上述分析测试及模拟实验，推测其主要原理是因为zif-8作为一种金属有机框架化合物，其结构中含有低配位的zn基配合物，这些低配位的zn基配合物中zn会暴露出来，通过homo-lumo理论分析，lumos主要位于zn上，产生了反应位点，同时plga由于其本身的分子量较大，空间位阻较强，难以与zif-8形成共价键作用。因此，暴露出的zn2+离子能够与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)中酯键进行接触，zn2+离子能够发挥路易斯酸的作用，作为进攻位点进攻聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)中的酯键，从而掠夺其电子进行反应，进而促进其降解。

35、经对比实验发现，当zif-8的添加量为0.1～0.12wt％时，制备所得plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品的热解温度相较于未添加zif-8的对比样品降低20～50℃。

36、经对比实验发现，当zif-8的添加量为0.48～0.52wt％时，制备所得plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品的热解温度相较于未添加zif-8的对比样品降低40～80℃。

37、经对比实验发现，当zif-8的添加量为0.98～1.02wt％时，制备所得plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品的热解温度相较于未添加zif-8的对比样品降低150～200℃。

38、需说明的是，之所以测量样品的热解温度，是因为其本质是热解温度的高低通常能够反应在室温条件下降解速率的慢快，因此通过比较样品的热解温度，能够有效说明不同样品之间降解速率的变化。

39、此外，基于下述小鼠股骨单侧骨皮质缺损模型的体内试验表明，相较于对照组和未添加zif-8的plga/pcl组，添加有zif-8的plga/pcl@0.5z组具有良好的促成血管-成骨耦联，从而促进骨愈合的作用。且通过实验证明了，相较于plga/pcl组，plga/pcl@0.5z组的材料降解更为完全。

40、本发明具有如下有益效果：

41、(1)本发明所提供的plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品，具有可调控降解速率的显著优势特点，能够与不同天然骨组织的愈合时间特性相匹配，既能在初始骨愈合阶段提供足够的机械强度以防止骨块移位，又能在后期及时降解完毕，不产生占位效应，以尽量减少并发症并促进骨愈合，有望作为一种新型植入介入类医疗器械实施转化应用。

42、(2)本发明所提供的plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品，作为可选应用之一的骨钉等骨折固定制品时，弥补了国内外可降解吸收材料用于股骨骨折固定的不足，能取得制作工艺简单、避免二次手术、固定效果好、能促进骨折恢复、成本低的技术效果。

43、(3)本发明所提供的plga/pcl微型注塑植入介入类医疗器械制品，具有更高的生物相容性，避免了降解产物造成的局部免疫反应加重，不影响成骨；同时具有促成血管-成骨性能，可加速骨愈合，并避免了应力遮挡、植入物移位等并发症。