低温冷阱的制作方法

本发明涉及一种低温冷阱，特别是，涉及一种适于冻结干燥的技术。

背景技术：

提出了一种具备冷阱的真空干燥装置(例如，专利文献1)，所述冷阱通过将医药品、食品、化妆品或化学品等原料液冻结而进行真空干燥。

根据现有的真空干燥装置，在用于收容被干燥物的干燥室中经由排气路径连接有真空泵，在该排气路径的中途设置有冷阱。通过冷阱使从干燥室内的被干燥物升华出的水蒸气凝结而捕集水蒸气，由此能够使被干燥物干燥。

另外，作为面向医药品的冻结干燥装置的最近趋势，对“抗体医药”或“生物医药”的需求逐渐提高。

由于这些药剂的水分活性高于现有的化学物质的水分活性，因此必须将其制成含水率更低。因此，在非专利文献1中，通过将使用液态氮的热交换器附加到真空冻结干燥机中来制作低温状态，从而使冻结干燥槽内的压力降低并实现药剂的制造。

另外，在这些药剂的情况下，要求在不改变临床试验药的制法的情况下制造药剂。

但是，在非专利文献1所示的技术中，因使用液态氮而导致装置规模非常大，因此要求将装置小型化、省空间化。另外，因使用液态氮而导致维护时间和运转成本增大，因此要求无需消耗这种成本并操作性优良的装置及方法。

因此，一直以来讨论如下技术(专利文献2)：将在半导体或平板显示器(FPD，Flat Panel Display)的制造装置中使用的低温冷阱用于药剂的制造。

专利文献1：日本专利第5574318号公报

专利文献2：日本特开平05-044642号公报

非专利文献1：大阳日酸技报No.33(2014)p1-p2森公哉、米仓正浩“面向生物医药品的液化氮式真空冻结干燥机”互联网(URL；https：//www.tn-sanso-giho.com/pdf/33/tnscgiho33_06.pdf)

但是，低温冷阱原本为在半导体或FPD制造中使用的装置，与半导体或FPD制造中的压力范围相比，在医药品制造中设想的压力范围相差两位数。因此，无法将这种低温冷阱直接应用于面向医药品的装置中。

另外，医药品制造中的压力范围为与在半导体或FPD制造中设想的压力相比更高的压力范围。因此，在将低温冷阱应用于面向医药品的装置中时，作为捕集对象的水分量较多。如果将现有的低温冷阱直接应用于面向医药品的装置中，则存在无法充分发挥低温冷阱的凝集能力的问题。

另外，对于在半导体或FPD制造中设想的温度范围，医药品制造中的温度范围也不同。因此，无法将这种低温冷阱直接应用于面向医药品的装置中。

技术实现要素：

本发明是鉴于上述情况而提出的，其欲达到能够将低温冷阱应用于冻结干燥(真空干燥)装置中的目的。

本发明的一方式的低温冷阱在与作为被脱气空间的腔室连接的箱体内，由机械式冷冻机冷却的低温板被设置为与箱体壁隔开，其中，所述低温板的板面设置为朝向所述腔室内的脱气对象，所述低温冷阱具备被设置于所述板面的前方的孔板。

由此，可设定为相对于孔板而腔室侧的空间和低温板侧的空间的压力在规定范围内。即使在-40℃～-100℃左右的温度范围内，也能使水分子或二氧化碳分子等在低温板中的凝集恒定，能够稳定地进行该凝集。

具体而言，在将与孔板相比更靠近腔室侧的空间中的压力设为P1，将与孔板相比更靠近低温板侧的空间中的压力设为P2时，通过设定满足以下条件的临界压力比，能够实现恒定的排气速度。

P2/P1≤0.1

此外，其中压力P2与压力P1的关系满足以下条件：

P1＞P2。

在本发明的一方式的低温冷阱中，也可以在所述孔板与所述板面之间设置有不会使所述板面中的凝集量下降的间隔。

由此，能够凝集作为初始条件设定的凝集量。

本发明的一方式的低温冷阱也可以具有被设置于所述孔板的多个开口。如此，由于在孔板上设置有多个开口，因此只根据被设置于孔板的开口的小孔流导来考虑凝集物对低温板面的入射量。因此，能够实现上述临界压力比，能够在低温板的整面上使被凝集物在面内均匀地凝集。

在本发明的一方式的低温冷阱中，所述开口在所述孔板中的开口率也可以在0.8～0.85的范围内。

由此，能够使作为初始条件设定的凝集量稳定，可使被凝集物在低温板的面内均匀地凝集。

在本发明的一方式的低温冷阱中，所述开口在所述孔板的周边部中的开口率也可以等于或大于所述开口在所述孔板的中心部中的开口率。

由此，能够在低温板的整面上使被凝集物在面内均匀地凝集。

在本发明的一方式的低温冷阱中，所述开口在所述孔板中的形状也可以是选自圆形形状、多边形形状和狭缝状中的形状。

由此，能够实现上述临界压力比。

在本发明的一方式的低温冷阱中，所述开口在所述孔板的周边部中的形状也可以等于或大于所述开口在所述孔板的中心部中的形状。

由此，能够在低温板的整面上使被凝集物在面内均匀地凝集。

在本发明的一方式的低温冷阱中，所述被脱气空间也可以与作为收容被干燥物的干燥室的真空干燥装置连接。

由此，能够充分降低被干燥物在真空干燥装置中的含水率。

根据本发明，能够实现如下效果：能够将低温冷阱用于真空干燥中，能够充分降低被干燥物在真空干燥中的含水率。

附图说明

图1是表示设置有本发明的一实施方式的低温冷阱的真空干燥装置的示意图。

图2是表示本发明的一实施方式的低温冷阱的剖视图。

图3是表示本发明的一实施方式的低温冷阱中的孔板的主视图。

图4是表示本发明的一实施方式的低温冷阱中的孔板的示意性主视图。

图5是表示使用本发明的一实施方式的低温冷阱的真空干燥工序的流程图。

图6是表示本发明的一实施方式的低温冷阱中的凝缩率分布的图表。

具体实施方式

下面，基于附图对本发明的一实施方式的低温冷阱进行说明。

图1是表示设置有本实施方式的低温冷阱的真空干燥装置的示意图，在图1中，附图标记10为真空干燥装置。

本实施方式的真空干燥装置10为了制造例如医药品、医药制剂以及医药品和医药制剂的原材料等，通过将该原料液冻结而进行真空干燥。被干燥物F1为医药制剂或医药制剂材料。被干燥物F1的状态也可以是将上述原料液收容在容器中的液体状态，并且还可以是在使用真空干燥装置10的处理前工序中使所述原料液真空冻结的固体状态(例如，块状、粉末状)。在本实施方式中，对被干燥物F1为医药制剂或医药制剂材料的情况进行说明。

如图1所示，本实施方式的真空干燥装置10具有：用于收容被干燥物的干燥室11、与干燥室11连接的第一脱水部12、与第一脱水部12独立地与干燥室11连接的第二脱水部30、第一分隔部21、第二分隔部23和控制单元14(控制部)。

第一脱水部12具有第一捕集装置17(第一捕集机构)，所述第一捕集装置17可通过使从被干燥物F1升华出的水分凝结来捕集水分且能够被冷却至第一温度。

第二脱水部30具有捕集装置38(捕集机构)，所述捕集装置38能够被冷却至低于第一温度的第二温度。

第一分隔部21作为切换机构来发挥功能，能够使干燥室11和第一脱水部12选择性地连通或彼此脱离。

与第一分隔部21相同，第二分隔部23作为切换机构来发挥功能，能够使干燥室11和第二脱水部30选择性地连通或彼此脱离。

干燥室11为用于使作为被干燥物的原料F1进行真空干燥的空间。干燥室11内的真空度在例如5～300Pa的范围内能够调整。干燥室11以多级具有用于支撑放置有试料F1的托盘(图略)的多个搁板11a。

在干燥室11中的多个搁板11a的每一个中设置有加热器(调温机构)11b。加热器11b被控制单元(控制部)14控制，能够加热及能够冷却放置在搁板11a上的试料F1。作为加热器11b，例如可由使热媒在搁板11a的内部循环的机构构造，并且，可由护套加热器等电阻加热式加热器等构造。加热器11b在加热时的设定温度并不特别限定，例如可设为20℃。

在至少任一个搁板11a上设置有温度传感器11c。温度传感器11c检测放置在被加热器11b加热的搁板3上的试料F1的温度，并将检测出的温度作为检测信号输出到控制单元14中。优选温度传感器11c能在搁板11a上侧测量温度，并设置在多个搁板11a的每一个中。

干燥室11与分别独立的第一脱水部12和第二脱水部30连接，干燥室11经由该第一脱水部12和第二脱水部30与真空泵(第一排气机构)15和泵(第二排气机构)16连通。真空泵15为通过排除干燥室11内的气体而使干燥室11内成为规定真空度的泵。作为真空泵15，可采用旋转泵和干式泵等各种真空泵。

如后述，在干燥室11中设置有用于对干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30内进行清洗及灭菌的清洗及灭菌装置19(清洗及灭菌机构)。清洗及灭菌装置19被控制单元14控制。清洗及灭菌装置19可将用于灭菌工序的122℃左右的蒸汽或用于清洗工序的符合规定标准的纯水供给到干燥室11、第一脱水部12及第二脱水部30内部。

在干燥室11中设置有用于测量干燥室11内部的压力的压力计26、27。压力计26为不受因测量气体的种类而导致的测量指示值的影响且能够测量总压的第一真空计，例如为作为薄膜真空计、隔膜压力计的电容压力计。压力计27为利用热传导的能够测量总压的真空计，并且为因测量气体的种类而导致测量指示值产生差异的第二真空计，例如为皮拉尼真空计。

在由第一脱水部12进行的第一干燥工序或加热干燥工序中，对由所述第一真空计26测量的干燥室11中的测量指示值和由第二真空计27测量的干燥室11中的测量指示值进行比较，并将测量指示值之差收敛到极小的时间判断为第一干燥工序或加热干燥工序的终点时间。该判断为后述的判别工序。

即，当从压力计26、27的测量值分离的状态变化为压力计26、27的测量值一致的状态时，可判断为干燥室11内部的水分被去除至第一脱水部12的能力界限，并切换到由第二脱水部30进行的第二干燥工序。压力计26、27的计测值被输出到控制单元14中。

第一脱水部12作为用于使干燥室11和真空泵(第一排气机构)15连通的一个排气路径(第一排气路径)来发挥功能。在第一脱水部12中设置有第一冷阱17。第一冷阱17构造可通过使水蒸气凝结而捕集水蒸气的捕集面(第一捕集面)。与后述的第二冷阱38相比，第一冷阱17例如为大型的冷阱，作为能够捕集更大量的水蒸气的主干燥用冷阱来使用。

第一脱水部12中的第一冷阱17被构造为供冷却介质流通的管以螺旋状卷绕。作为除此以外的结构，第一冷阱17也可以被构造为平板(板)状。第一冷阱17在管的两端具有冷媒的导入部17a和导出部17b。这些冷媒的导入部17a和导出部17b与第一冷却单元17c连接，所述第一冷却单元17c向第一冷阱17内供给冷媒并使其流通。

第一冷却单元17c被控制单元14控制，从而使冷媒在第一冷阱17内流通。第一冷却单元17c具有用于压缩冷媒的压缩机、对压缩后的高温高压冷媒进行液化的凝缩器、用于使液体冷媒绝热膨胀的膨胀阀和对液体冷媒进行气化的蒸发器。第一冷阱17相当于上述蒸发器。冷媒从导入部17a导入到第一冷阱17内，并在第一冷阱17内流通后从导出部17b导出，由此冷媒进行循环。此外，作为冷媒，例如可使用氟利昂R404A、硅油等。

第一冷却单元17c将第一冷阱17的表面(第一捕集面)冷却至第一温度。第一温度是指第一冷阱17可通过使从干燥室11内的试料F1升华出的大部分水蒸气凝结而捕集水蒸气的温度。第一温度值根据作为干燥对象物的试料F1的种类、干燥室所达到的压力等来设定，在本实施方式中，第一温度值在-40℃左右、-20℃～-60℃左右的范围内。

对第一脱水部12来说，在干燥室11与第一冷阱17之间设置有作为切换阀来发挥功能的第一分隔部21，在第一冷阱17与真空泵(第一排气机构)15之间设置有作为切换机构的第一切换阀22。第一分隔部21和第一切换阀22的开闭被控制单元14控制。

第一分隔部21具有：分隔体21a，能够封闭在干燥室11的壁面上开口的部分；未图示的驱动部，用于使分隔体21a移动；和未图示的驱动源，用于对该驱动部进行驱动。驱动部对分隔体21a与壁面接触的封闭状态和分隔体21a从壁面脱离的开放状态进行切换。驱动源的驱动被控制单元14控制，由此进行第一分隔部21的开闭控制。如后所述，分隔体21a和驱动部被设定为当对第一脱水部12和干燥室11进行清洗及灭菌时能够进行清洗的结构。

通过开放第一分隔部21，可使干燥室11和第一脱水部12彼此连通。通过同时开放第一分隔部21和第一切换阀22，可使干燥室11和真空泵15彼此连通。通过封闭第一分隔部21并开放第一切换阀22，可排除第一脱水部12内的气体。通过同时封闭第一分隔部21和第一切换阀22，可限制经由第一脱水部12进行的干燥室11内的气体排除。真空泵15和第一切换阀22构造第一排气机构。

在本实施方式中，在作为与干燥室11连通的另一个排气路径(第二排气路径)来发挥功能的第二脱水部30中设置有第二冷阱38。第二冷阱38构造可通过使水蒸气凝结而捕集水蒸气的捕集面(第二捕集面)。第二冷阱38被构造为能够被冷却至与第一冷阱17中的第一捕集面相比更低的第二温度。

图2是表示本实施方式的低温冷阱的剖视图，图3是表示本实施方式的低温冷阱的孔板的主视图，图4是表示本实施方式的低温冷阱的孔板的示意性主视图。

本实施方式的低温冷阱作为用于精加工干燥的第二脱水部30而被设置于真空干燥装置10，并与作为被脱气空间的干燥室(腔室)11连接。

在本实施方式中，对第一冷阱17的冷冻机17c要求的能力为如下：实现-50℃～-60℃附近的温度调整，并具有较大的热容量。与此相对地，第二冷阱38用于二次干燥，并且为进行由一次干燥吸附水分后的处理的阱。因此，作为对第二冷阱38要求的能力，要求实现更低温(例如-80℃～-100℃)的温度调整，但热容量也可以较小。因此，与第一冷阱17相比，第二冷阱38为更小型的阱。与第一冷阱17相比，可由第二冷阱38捕集的水蒸气量为更少量。第二冷阱38被用作精加工干燥用冷阱。例如，在被干燥物中含有500kg左右的水分的情况下，第一冷阱17使被干燥物中的大部分水分干燥，为了使被干燥物中的剩余的1％水分干燥而使用第二冷阱38。

第二冷阱38被控制单元14控制，具备由机械式冷冻机38b冷却的低温板38a。低温板38a作为低温冷阱来发挥功能。

如图2、图3所示，在构造第二脱水部30的箱体31内，设置有由机械式冷冻机38b冷冻的低温板38a。通过在第二脱水部30内将水分子或二氧化碳分子等凝缩到低温板38a上，从而在第二脱水部30内维持这些分子等。即，第二冷阱38被构造为使干燥室11内部的水分子或二氧化碳分子等减少。

低温板38a以与作为第二脱水部30的壁面的箱体31隔开的方式被配置在第二脱水部30内。低温板38a的板面被设置为朝向干燥室11(腔室)内的脱气对象(被干燥物)F1。在低温板38a的板面前方(被干燥物F1侧)设置有孔板33。换言之，孔板33以位于干燥室11与低温板38a之间的方式被配置在第二脱水部30内。

从由被干燥物F1朝向孔板33的方向观察时，孔板33被配置为覆盖低温板38a的整面。具体而言，可以以几乎覆盖位于圆筒状箱体31的干燥室11侧的开口整体的方式设置孔板33。此时，孔板33被配置为与箱体31不接触，例如在四个部位通过被设置为从箱体31向内侧突出的销31a而固定。

孔板33与低温板38a之间的距离d(表面之间的距离、间隔)被设定为不会使由低温板38a凝集的水分子或二氧化碳分子等的凝集量下降的间隔。

具体而言，距离d被设定为水分子对压力P2的平均自由行程以内，该压力P2为与孔板33相比更靠近低温板38a侧的空间中的压力。例如，与上述凝集量即必要的捕捉水分量对应地，以低温板38a具有能够捕集该必要的捕捉水分量的能力的方式设定距离d。

具体而言，在低温板38a附近的温度为-100℃左右及压力为1～10^-3Pa的装置工作条件的情况下，可将距离d设定为1～100mm左右。

如图2、图3所示，在孔板33上设置有多个开口34。

该开口34在孔板33整面的平均开口率被设定为0.8～0.85的范围。

另外，如图4所示，关于开口34的配置和开口率，对作为在孔板33中具有半径r1的区域的中心部33c和作为在孔板33中从半径r1至半径r2的区域的周边部33r来说，开口34的开口率不同。具体而言，可以以周边部33r中的开口率等于或大于中心部33c中的开口率的方式，设定孔板33的开口34的开口率。由此，能够将水分子或二氧化碳分子等在低温板38a的板面中的凝集量设定为在低温板38a的面内均匀。因此，能够在低温板38a的侧面或背面侧使水分子或二氧化碳分子等有效地凝集，能够有效地进行这种凝集。

如图3所示，开口34在孔板33中的轮廓形状可以是圆形形状，但也可以是选自多边形形状、狭缝状和网眼状中的形状。

另外，如图4所示，作为开口34的配置，可设定为开口34在周边部33r中的形状等于或大于开口34在中心部33c中的形状。此时，开口34在中心部33c中的形状和开口34在周边部33r中的形状也可以相似。

即，例如在开口34的轮廓形状为圆形的情况下，可设定为开口34在周边部33r中的直径尺寸等于或大于开口34在中心部33c中的直径尺寸。

由此，水分子或二氧化碳分子等在低温板38a的板面中的凝集可被设定为在低温板38a的面内方向上均匀。因此，能够在低温板38a的侧面或背面侧使水分子或二氧化碳分子等有效地凝集，能够有效地进行这种凝集。

关于开口34在孔板33中的形状或配置等，在将与孔板33相比更靠近干燥室(腔室)11侧的空间中的压力设为P1，将与孔板33相比更靠近低温板38a侧的空间中的压力设为P2时，可设定满足以下条件的临界压力比。

P2/P1≤0.1

由此，能够实现恒定的排气速度。此外，其中压力P2与压力P1的关系满足以下条件：

P1＞P2。

低温板38a可通过机械式冷冻机38b使氦气进行西蒙(Simon)膨胀而被冷却至例如80K的超低温。通过在低温板38a上凝缩气体分子，可将干燥室11内的真空度提高至排气泵16等无法达到的高真空。

排气泵16具有对第二脱水部30内进行真空排气的功能，作为排气泵16可使用涡轮分子泵。

第二冷阱38将低温板38a的表面(第二捕集面)冷却至低于第一冷阱17的表面温度的、例如约-70℃～-100℃、-85℃左右。如果将低温板38a的表面温度设定为过低，则必要的机械式冷冻机38b的能力过大，因此不优选。另外，如果将低温板38a的表面温度设定为过高，则无法将被干燥物F1的含水率降低至所需水平，因此不优选。

此外，如上所述，第二冷阱38原本使用可应用于半导体或FPD制造的高性能低温冷阱，但在与通常使用的条件极其不同的条件下也可以使用第二冷阱38。

对第二脱水部30来说，在干燥室11与第二冷阱38之间设置有作为切换阀来发挥功能的第二分隔部23。在第二冷阱38与排气泵(第二排气机构)16之间设置有作为切换机构的第二切换阀24。第二分隔部23和第二切换阀24的开闭被控制单元14控制。

第二分隔部23具有：分隔体23a，能够封闭在干燥室11的壁面上开口的部分；未图示的驱动部，用于使分隔体23a移动；和未图示的驱动源，用于对该驱动部进行驱动。驱动部对分隔体23a与壁面接触的封闭状态和分隔体23a从壁面脱离的开放状态进行切换。驱动源的驱动被控制单元14控制，由此进行第二分隔部23的开闭控制。如后所述，分隔体23a和驱动部被设定为当对第二脱水部30和干燥室11进行清洗及灭菌时能够进行清洗的结构。

分隔体23a被配置在与孔板33相比更靠近干燥室11中的被干燥物F1的位置。

通过开放第二分隔部23，可使干燥室11和第二脱水部30彼此连通。通过同时开放第二分隔部23和第二切换阀24，可使干燥室11和排气泵(第二排气机构)16彼此连通。通过封闭第二分隔部23并开放第二切换阀24，可排除第二脱水部30内的气体。通过同时封闭第二分隔部23和第二切换阀24，可独立封闭第二脱水部30和干燥室11内。排气泵16和第二切换阀24构造第二排气机构。

本实施方式的真空干燥装置10在对干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30进行清洗之后，连通干燥室11和第一脱水部12的同时，封闭第二脱水部30，从而进行第一冻结干燥工序。之后，连通干燥室11和第二脱水部30的同时，封闭第一脱水部12，从而进行第二冻结干燥工序。

因此，在本实施方式的真空干燥装置10中，干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30分别能够被清洗且能够被密闭。

具体而言，对第一脱水部12和第二脱水部30来说，作为灭菌时的热对策、医药制剂制造用对策，可设定分隔体21a、分隔体21a的驱动部、分隔体23a、分隔体23a的驱动部和低温板38a(低温冷阱)的表面被SUS、SUS316、Au、Pt等金属覆盖的结构。此外，未被清洗的表面即与脱水部12、30的内侧表面不相接的部分也可以使用电热良好的Cu。

第一切换阀22及与第一切换阀22相比更靠近真空泵15侧为气体不会从第一脱水部12向干燥室11逆流的结构。同样，第二切换阀24及与第二切换阀24相比更靠近排气泵16侧为气体不会从第二脱水部30向干燥室11逆流的结构。

关于低温冷阱，通常为了对冷冻机与阱板的连接部提高传热性而在该部分夹着In箔，但也可以将该In箔从In箔变更为镀金、金箔等。

另外，在第二脱水部30中，对后述的本实施方式的真空干燥方法来说，在灭菌工序、清洗工序、收容工序、第一干燥工序中，与第二排气机构的第二切换阀24相比更靠近排气泵16侧为封闭的状态。

下面，对使用本实施方式的低温冷阱的真空干燥方法进行说明。

图5是表示使用本实施方式的低温冷阱的真空干燥方法的流程图。

如图5所示，使用本实施方式的低温冷阱的真空干燥方法具有准备工序S01、开闭工序S02、灭菌工序S03、清洗工序S04、预干燥工序S05、开闭工序S06、收容工序S07、开闭工序S08、第一干燥工序S09、加热干燥工序S10、第二排气工序S11、判别工序S12、开闭工序S13、第二干燥工序S14、第一排气工序S15、密闭工序S16、开闭工序S17和取出工序S18。

关于本实施方式的真空干燥方法，作为图5所示的准备工序S01，预先准备成能够将必要的被干燥物F1搬入到搁板11a上。另外，控制单元14准备必要的制造条件信息。

接着，作为图5所示的开闭工序S02，通过控制单元14的控制，以如下方式开闭各分隔部和阀。

干燥室11：打开

第一分隔部21：打开

第二分隔部23：打开

第一切换阀22：关闭

第二切换阀24：关闭

接着，作为图5所示的灭菌工序S03，在由开闭工序S02设定的状态下，即在开放第一分隔部21和第二分隔部23以使干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30连通的状态下，通过控制单元14的控制，从清洗及灭菌机构19供给蒸汽。由此，对干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30的内部进行灭菌。

对于作为被干燥物F1的医药制剂所暴露的部分，必须确保完全无菌。因此，每当开始药剂生产工序时，作为药剂生产工序的前工序，进行蒸气灭菌工序S03。面向医药品的冻结干燥装置所需要的灭菌是指通过在122℃以上的蒸汽中暴露20分钟以上而消灭细菌。

该蒸气灭菌工序中的压力为210kPa左右、220kpa～240kpa左右。实际上，作为蒸气灭菌工序S03，将装置内部在高温下维持三小时左右。

此时，为了耐受该温度，第一冷阱17的供冷却介质流通的管被构造为通过使冷却单元17c驱动运转而保持70℃以下。

同样，为了耐受该温度，第二冷阱38的低温板38a被构造为在加热时通过使机械式冷冻机38b驱动运转而机械式冷冻机38b保持70℃以下。以往，当所使用的低温冷阱受到来自低温板38a的传热时，机械式冷冻机38b的耐热温度为70℃，由此所述低温冷阱保持在机械式冷冻机38b的耐热温度以下。另外，也提高机械式冷冻机38b的耐热性。

接着，作为图5所示的清洗工序S04，在由开闭工序S02设定的状态下，即在开放第一分隔部21和第二分隔部23以使干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30连通的状态下，通过控制单元14的控制，从清洗及灭菌机构19供给用于清洗且符合规定标准的纯水。由此，对干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30的内部进行清洗。与半导体等其它制造领域的真空装置不同，通过向装置内部浇水来清洗。因此，优选干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30的内部为尽量不积存水的结构。

接着，作为图5所示的预干燥工序S05，在由开闭工序S02设定的状态下，即在开放第一分隔部21和第二分隔部23以使干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30连通的状态下，通过控制单元14的控制而驱动第一冷阱17，以对干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30进行预干燥，从而去除清洗水。此时，可通过搁板11a的调温装置(调温机构)，对干燥室11内进行加温。

在预干燥工序S05中，控制单元14通过驱动第一冷却单元17c而使冷媒在第一冷阱17中流通，并且打开第一分隔部21、第二分隔部23和第一切换阀22并关闭第二切换阀24，通过驱动真空泵15而经由作为第一排气路径的第一脱水部12排除干燥室11内的气体。由此，因干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30的压力下降而内部的水分蒸发。真空泵15经由第一排气路径抽吸含有水蒸气的干燥室11、第一脱水部12和第二脱水部30的内部的气体。水蒸气被第一冷阱17捕集。

此外，在预干燥工序S05中，优选不驱动第二冷阱38，但在因后述的第二排气工序S11而在后续工序中排除第二脱水部30内部的水分的情况等中，并不限于此。

接着，作为图5所示的开闭工序S06，通过控制单元14的控制，以如下方式开闭各分隔部和阀。

干燥室11：打开

第一分隔部21：打开

第二分隔部23：关闭

第一切换阀22：关闭

第二切换阀24：关闭

接着，作为图5所示的收容工序S07，在由开闭工序S06设定的状态下，即在开放第一分隔部21以使干燥室11和第一脱水部12连通的同时，封闭第二分隔部23以使第二脱水部30独立的状态下，将被干燥物F1搬入到干燥室11中。

接着，作为图5所示的开闭工序S08，通过控制单元14的控制，以如下方式开闭各分隔部和阀。

干燥室11：关闭

第一分隔部21：打开

第二分隔部23：关闭

第一切换阀22：打开

第二切换阀24：关闭

接着，作为图5所示的第一干燥工序S09，在由开闭工序S08设定的状态下，即在开放第一分隔部21以使干燥室11和第一脱水部12连通的同时，封闭第二分隔部23以使第二脱水部30独立的状态下，通过控制单元14的控制而驱动第一冷阱17，以对干燥室11和第一脱水部12的内部特别是干燥室11进行冻结干燥。由此，因干燥室11和第一脱水部12的压力下降而内部的水分蒸发。真空泵15经由第一排气路径抽吸含有水蒸气的干燥室11内的气体。水蒸气被第一冷阱17捕集。

从干燥室11抽吸的气体中的氮等非凝结气体被真空泵15抽吸而不会在第一冷阱17中凝结。通过从水分剥夺蒸发潜热而冻结放置在搁板11a上的试料F1。

第一干燥工序S09中的第一冷阱17的温度被设定为-40℃左右。

接着，作为图5所示的加热干燥工序S10，在由开闭工序S08设定的状态下，即在开放第一分隔部21以使干燥室11和第一脱水部12连通的同时，封闭第二分隔部23以使第二脱水部30独立的状态下，通过控制单元14的控制而驱动被设置于各搁板11a的调温装置11b(调温机构)。

加热器(调温机构)11b通过将干燥室11内的搁板11a加热至20℃而对放置在搁板11a上的试料F1进行加热，由此促进试料F1的干燥。经加热的试料F1中所含有的冰从该试料F1中获取潜热，并通过升华而变成水蒸气。

真空泵15经由第一排气路径抽吸含有该水蒸气的干燥室11内的气体。被真空泵15抽吸的气体中的水蒸气在第一冷阱17的表面释放潜热，并通过凝结而变成冰，由此水蒸气被第一冷阱17捕集。从干燥室11抽吸的气体中的氮等非凝结气体被真空泵15抽吸而不会在第一冷阱17中凝结。

通过继续进行由真空泵15进行的干燥室11的排气操作，从而干燥室11达到真空泵15所具有的达到压力。另外，因水蒸气在干燥室11内的凝结点下降而第一冷阱17的捕集能力变差，从而干燥室11内的真空度上升停止。如果干燥室11内的真空度上升停止，则试料F1中所含有的冰无法升华。其结果，由于在不进行升华的情况下试料F1中所含有的冰不会从固体原料中获取潜热，因此通过加热器11b的加热作用而试料F1的温度上升。设置在搁板11a上的温度传感器11c检测被加热器11b加热的试料F1的表面温度，并将检测出的温度作为检测信号输出到控制单元14中。

同时，通过继续进行由真空泵15进行的干燥室11的排气操作，从而干燥室11内的真空度上升停止。此时，将压力计26的测量指示值和压力计27的测量指示值输出到控制单元14中，其中，所述压力计26为不受由测量气体的种类引起的测量指示值的影响的能够测量总压的第一真空计，所述压力计27为利用热传导的能够测量总压的真空计且为因测量气体的种类而测量指示值产生差异的第二真空计。

控制单元14对由所述第一真空计26测量的干燥室11中的测量指示值和由第二真空计27测量的干燥室11中的测量指示值进行比较，并检测测量指示值之差收敛到极小的时间。通过对这些第一真空计和第二真空计中的测量指示值之差进行比较，将该测量指示值之差收敛到极小的时间判断为干燥终点确认时间，从而将第二真空计测量指示曲线中的下降曲线的拐点时间检测为干燥终点确认时间。

同时，控制单元14基于来自温度传感器11c的检测信号，检测出试料F1的表面温度与加热器11b的加热温度相等并达到上限。

接着，作为图5所示的判别工序S12，在判断为达到干燥终点确认时间和/或上限时间的情况下，控制单元14判断为该时间为加热干燥工序S10的终点时间，其中，所述干燥终点确认时间为通过对来自压力计26、27的测量指示值进行比较而检测出的时间，所述上限时间为基于来自温度传感器11c的检测信号而检测出的试料F1的表面温度和加热器11b的温度相等的时间。此时，首先，封闭第一分隔部21之后，停止第一冷阱17的驱动。此外，如果已封闭第一分隔部21，则第一切换阀22的开闭状态可以是任何状态。

接着，作为图5所示的开闭工序S13，通过控制单元14的控制，以如下方式开闭各分隔部和阀。

干燥室11：关闭

第一分隔部21：关闭

第二分隔部23：打开

第一切换阀22：关闭

第二切换阀24：打开

接着，作为图5所示的第二干燥工序S14，在由开闭工序S13设定的状态下，即在开放第二分隔部23以使干燥室11和第二脱水部30连通的同时，封闭第一分隔部21以使第一脱水部12独立的状态下，通过控制单元14的控制而驱动第二冷阱38，以对干燥室11和第二脱水部30的内部特别是干燥室11进行冻结干燥。

由此，因干燥室11和第二脱水部30的压力下降而内部的水分蒸发。涡轮分子泵16经由第二排气路径抽吸含有水蒸气的干燥室11内的气体。水蒸气被作为第二冷阱的低温冷阱38捕集。

同时，通过孔板33实现干燥室11侧空间中的压力P1与低温板38a侧空间中的压力P2的压力比满足

P2(低温板38a侧的压力)/P1(干燥室11侧的压力)≤0.1

P1＞P2

的条件的临界压力比，由此能够通过低温冷阱38实现稳定且恒定的排气速度。

此时，对低温板38a的位于干燥室11侧的表面来说，水(水分子)能够在低温板38a的面内被均匀地凝集，并且使冰在低温板38a的表面上凝集，以填补孔板33与低温板38a之间的距离d的空间。同样，也能够使冰在低温板38a的背面凝集。此外，孔板33无需被冷却至与低温板38a相同的程度，但也能成为冷却后的状态。

此外，加热器11b和涡轮分子泵16被设为从加热干燥工序S10起持续驱动状态。另外，也可以在第二分隔部23开放之前，开始低温冷阱38的驱动。

低温冷阱38的温度低于第一冷阱17的温度，例如被设定为-100℃左右。

被冷却至-100℃的第二冷阱38对未被第一冷阱17捕集的水蒸气进行捕集。伴随此，干燥室11的压力下降。由此，重新开始残留在试料F1中的冰的升华。残留在试料F1中的冰通过从试料F1中获取潜热而升华，产生的水蒸气在第二冷阱38的低温板38a的表面释放潜热并凝结而变成冰，从而被第二冷阱38捕集。通过该精加工干燥，能够使被加热干燥工序S10干燥后的试料F1进一步进行干燥，并提高试料F1的最终干燥度，从而使含水率下降两位数。此外，相对于在使用第一脱水部12的第一干燥工序S09和加热干燥工序S10中去除的水分，在使用第二脱水部30的第二干燥工序S14中去除的水分为1％左右即5kg左右。

接着，作为图5所示的密闭工序S16，在由开闭工序S13设定的状态下，即在开放第二分隔部23以使干燥室11和第二脱水部30连通的同时，封闭第一分隔部21以使第一脱水部12独立的状态下，通过控制单元14的控制，使用未图示的密闭装置(密闭机构)对被干燥物F1实施铝密闭等来进行密闭。

接着，作为图5所示的开闭工序S17，通过控制单元14的控制，以如下方式开闭各分隔部和阀。

干燥室11：打开

第一分隔部21：关闭

第二分隔部23：关闭

第一切换阀22：关闭

第二切换阀24：关闭

接着，作为图5所示的取出工序S18，从干燥室11中取出含水率降低至期望状态并干燥处理结束的被干燥物F1，从而结束该批次中的干燥处理。

此外，如图5所示，在第一干燥工序S09和加热干燥工序S10的一部分或全部中，作为第二排气工序S11，在由开闭工序S08设定的状态下，即在开放第一分隔部21以使干燥室11和第一脱水部12连通的同时，封闭第二分隔部23以使第二脱水部30独立的状态下，通过打开第二切换阀24，排除成为该独立状态的第二脱水部30内的气体，从而将由第二冷阱38捕集的水分排除到外部。由此，能够立即开始下一批次的冻结干燥工序。

同样，在图5所示的第二干燥工序S14的一部分或全部中，作为第一排气工序S15，在由开闭工序S13设定的状态下，即在开放第二分隔部23以使干燥室11和第二脱水部30连通的同时，封闭第一分隔部21以使第一脱水部12独立的状态下，通过打开第一切换阀22，排除成为该独立状态的第一脱水部12内的气体，从而将由第一冷阱17捕集的水分排除到外部。由此，能够立即开始下一批次的冻结干燥工序。

在本实施方式中，使两个能够切换的冷阱17、38中的一个成为独立的低温冷阱38，并且通过设置孔板33，从而可对被干燥物进行冻结干燥直至含水率成为以往无法达到的下降两位数的含水率。

另外，由于与以往所提出的通过液态氮得到更低温度的方法相比，运营成本便宜且也可以改变温度条件，因此能够应对各种干燥条件。

当启动低温冷阱38时，通过使第一分隔部21或第二分隔部23成为封闭状态，从而可防止附着于第一冷阱17的冰吸附在与第一冷阱17相比处理温度更低的低温冷阱38上的可能性。

此外，也可以在低温冷阱38与干燥室11之间安装除第二分隔部23以外的其它分隔阀，使得不破坏孔板33的功能。

或者，也可以根据被干燥物F1的种类或因被干燥物F1而导致的限制，维持能够维持上述临界压力比的规定位置关系的同时，将低温冷阱38中的低温板38a和孔板33直接设置在干燥室11中。该结构可应用于如下情况：例如被干燥物F1为经密闭后被取出的产品的情况等及附着于低温冷阱38的冰在产品出库时不会引起问题的情况。

另外，与第一冷阱17相同，也可以对已有的冻结干燥装置开孔而附加阀，并且附加低温冷阱38。此时，需要设置为上述的规格或设置为依照该规格的结构，使得可应用于清洗及灭菌工序。

在干燥处理中，被干燥物F1暴露的干燥室11的内部、第一脱水部12的内部、第二脱水部30的内部必须确保完全无菌。因此，每当开始药剂生产工序时，作为药剂生产工序的前工序，必须进行蒸气灭菌工序和清洗工序。在面向医药品特别是在应用于注射用水(WFI：water for injection)制造等的冻结干燥装置中所必要的灭菌处理是指通过在122℃以上的蒸汽中暴露20分钟以上而消灭细菌。

干燥室11内部在该蒸气灭菌工序中的压力为210kPa左右、220kpa～240kpa左右。实际上，作为蒸气灭菌工序，将装置内部维持高温三小时左右。此时，在第一冷阱17中，为了耐受该温度，通过使冷却单元17c运转而保持70℃以下的温度。另外，在低温冷阱38这一阱中，为了耐受该温度，通过在蒸汽加热时开动机械式冷冻机38b的压缩机使其运转，从而保持70℃以下的温度。

由于在低温冷阱38中，机械式冷冻机38b无法在超过70℃的环境下保持长时间，因此优选在灭菌工序S03中将机械式冷冻机38b设为运转状态并进行冷却的同时进行灭菌处理。此时，需要进行机械式冷冻机38b的输出设定，使得机械式冷冻机38b的冷却能力较高且阱板38a的温度达到足以灭菌的温度。

另外，在如本实施方式的面向医药制剂制造的装置的情况下，作为用于对机械式冷冻机38b和低温板38a的连接部提高传热的箔体，可使用镀金、金箔等。

在第一冷阱17在-50℃～-70℃下捕集水的第一干燥工序S09和加热干燥工序S10结束之后，进一步进行作为总精加工的第二干燥工序S14，该工序中，低温冷阱38在-90℃～-100℃下汲取残余水分。因此，优选第一冷阱17和低温冷阱38设置在隔开的房间(空间)。另外，优选对于低温板38a中的融冰不使用加热器11b。

对低温冷阱38来说，机械式冷冻机38b的缸体部的材质为SUS316。另外，低温板(阱板)38a部分的材质为SUS316，传热部由金箔等耐腐蚀性较高的金属形成。

通过在极低的温度下捕集水分而降低被干燥物F1的含水率的第二干燥工序S14为在常规运转下进行冻结干燥的第一干燥工序S09之后的精加工工序，吸附残余的一点水分。因此，在本实施方式的真空干燥装置中，其目的在于在无需使处理速度上升而缩短处理时间的情况下，将含水率的达到程度改善两位数左右。以往，选择用于半导体或平板显示器(FPD，Flat Panel Display)的制造装置中的低温冷阱38，低温冷阱38可用于本实施方式的真空干燥装置。

此外，在本实施方式中，将孔板33和低温板38a的表面配置为朝向被干燥物F1，但本发明并不限定这种配置。如果能够以将孔板33和低温板38a配置为朝向被干燥物F1并满足上述临界压力比P1/P2的方式配置孔板33，则第二脱水部30可以被连接到干燥室11的下方，并且还可以更换图1所示的第一脱水部12的位置和第二脱水部30的位置。

[实施例]

下面，对本发明的实施例进行说明。

此外，对本发明的具体例进行说明。

图6是表示本实施方式的低温冷阱中的凝缩率分布的图表。

以下示出本实施方式的具体例中的具有孔板33的低温冷阱38的各个参数。

直径r0：φ400mm

厚度：2mm

材质：SUS316L

压力P1：1Pa(-100℃)

压力P2：10^-3Pa(-100℃)

机械式冷冻机18c的方式：使用He的G-M(Gifford-McMahon，吉福德-麦克马洪)冷冻机

箱体31内的压力变化：在30分钟以内从大气压变化至13Pa(-100℃)

切换为低温冷阱38时的干燥室11内的压力：约1Pa

孔板33与低温板38a之间的距离d(表面之间距离)值：100mm

开口34在半径r1内中心部33c中的直径：φ20mm

开口34在从半径r1至半径r2的周边部33r中的直径：φ20～40mm

开口34的轮廓形状：圈形(圆形)

对这种低温冷阱38来说，通过使开口34的直径尺寸沿孔板33的直径方向(半径方向位置)变化，来按图4所示的区域rA、区域rB、区域rC、区域rD测量相对于孔板33的流导的低温板38a各位置上的凝缩率。

在此，凝缩率是指当吸附率为1时入射到各位置上的气体分子数除以各位置的面积的值。

<实验例1>

将以下孔板作为实验例1：开口34在中心部33c中的半径被设定为φ20mm，开口34在周边部33r中的半径被设定为φ40mm，中心部33c中的开口率被设定为0.8，周边部33r中的开口率被设定为0.813。

<实验例2>

将以下孔板作为实验例2：开口34在中心部33c及周边部33r中的半径被设定为φ20mm，中心部33c中的开口率被设定为0.8，周边部33r中的开口率被设定为0.765。

图6示出实验例1、实验例2的结果。

在此，图4所示的区域rA、区域rB、区域rC、区域rD的各直径分别为φ100mm、φ200mm、φ300mm、φ400mm。

另外，在图6中，以区域rA的凝缩率为1，对各区域rA～rD中的凝缩率进行归一化。

由该结果可知，在实验例1中，低温板38a的凝缩率38a分布大致均匀，在面内整个区域，中心的凝缩率保持在0.8以上。并且可知，与实验例1相比，在实验例2中区域D中的凝缩率为0.57，破坏了均匀性。此外，即使在将实验例1的周边部33r的开口率设为0.8的实验例中，也能够改善低温板38a的凝缩率分布。

产业上的可利用性

作为本发明的应用例，可列举针对要求将生物医药和抗体医药等的含水率抑制为较低的冻结干燥的应用或针对微生物(细菌、病毒)、活细胞(原生动物及哺乳类细胞的血液及精子)的保存、食品关系的应用。

附图标记说明

10…真空干燥装置

11…干燥室(腔室)

11a…搁板

11b…加热器(调温机构)

11c…温度传感器

12…第一脱水部

14…控制部(控制单元)

15…真空泵(第一排气机构)

16…排气泵(第二排气机构)

17…第一捕集机构(第一冷阱)

17a…导入部

17b…导出部

17c…冷却单元

19…清洗及灭菌装置(清洗及灭菌机构)

21…第一分隔部

21a…分隔体

22…第一切换阀(第一排气机构)

23…第二分隔部

23a…分隔体

24…第二切换阀(第二排气机构)

26…压力计

27…压力计

F1…被干燥物(脱气对象)

30…第二脱水部(低温冷阱)

31…箱体

31a…销

33…孔板

34…开口

38…第二捕集机构(冷阱)

38a…低温板

38b…机械式冷冻机