循环反应器的制作方法

专利名称：循环反应器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种循环反应器以及该反应器的使用方法。
背景技术：
大多数不对称反应通常涉及分批处理。流动型反应器具有许多优 点，包括更长的连续开工期限，较少的维护，较少的催化剂磨损和损 失，更多的相容产物流和较少的溶剂浪费。尽管其具有这些益处，但 存在少量使用固定化催化剂的连续催化体系。
一些催化反应非常难以
应用于连续流动型系统，这是由于反应受副产物(side-products)或气 态副产物(gaseous by-products)的抑制。特别地，制气催化反应不能 很好地适用于连续流动反应器，因为气体引起其中的扰动和催化剂的 失活。对于生成抑制反应动力学的副产物的反应而言，连续流动反应 器也不能很好运行，其引起较低的产率和催化剂失活。应该将这些副 产物和气体从反应器中快速除去，以获得有效的反应过程。 本发明的目的
本发明的目的是基本克服或者至少改善上述缺点中的一个或多个。

发明内容
在本发明的第一个方面，提供一种循环反应器，其包括
-容纳催化剂的反应室，所述反应室每括室身、室入口和室出口；
以及
-将液体从室出口循环至室入口的循环系统； 其中所述循环系统包括用于从液体中分离副产物的分离器。 催化剂的形式可以为其能够被保留在反应室中的形式。反应室可 以包括在反应室中(例如在室身中)保留催化剂的装置。催化剂可以 是固体催化剂或者是以其他某种形式的催化剂。催化剂可以包括负载的催化剂。催化剂可以是非均相催化剂。其可以包括颗粒催化剂，例 如微粒或纳米粒子催化剂。催化剂可以不溶于在循环反应器中所用的 液体中。催化剂能够催化底物的反应以制得产物和副产物。反应可以 任选包括底物与试剂的反应。副产物能抑制底物反应至产物。例如， 副产物能使催化剂中毒或者失活或者能降低催化剂制得产物的能力。 副产物可以是气态副产物。可以使分离器适合从液体中分离气体副产 物。液体可以包括溶剂或者载液，或者其可以包括用于反应的试剂或 底物。其可以包括底物在溶剂或载液中的溶液、悬浮液、乳状液或分 散体。 一旦液体经过反应室至少一次，其可能包含产物，还可能包含 一种或多种未反应的底物、未反应的试剂和副产物。
循环系统可以包括合适的管道(piping)、管材(tubing)等以将液
体从室出口传送至室入口。其可以包括用于将液体循环经过反应室的 泵。所述泵能够在液体进入反应室前对液体加压。其能够使得液体以 充分的速率经过反应室以抑制、降低或者最小化催化剂由于副产物引 起的失活。
如果副产物是气体的话，分离器可以包括脱气装置。可替换地， 如果副产物是固体，分离器可以包括沉淀器，或者其可以包括选择性 吸收器、蒸发器或者其他某种类型的适合除去副产物的装置。分离器 可以包括这些装置中的一种或多种。
反应器可以包括出料口 (outlet port)以从反应器中除去至少部分
产物，或者从反应器中除去至少部分液体从而获得产物。反应器还可 以包括用于向反应器中加入诸如底物、液体、试剂和/或其他物质的物
质的进料口 (additionport)。
在一个具体实施方案中，提供一种循环反应器，其包括 -容纳固体催化剂的反应室，所述反应室包括室身、室入口和室出 口；以及
-将液体从室出口循环至室入口的循环系统，所述循环系统包括脱 气装置；
其中所述固体催化剂能够催化底物的反应以生成产物和气体。
在另一具体实施方案中，提供一种循环反应器，其包括
-容纳负载的二氧化硅催化剂的反应室，所述反应室包括室身、室
6入口和室出口；以及
-将液体从室出口循环至室入口的循环系统，所述循环系统包括脱 气装置；
其中所述负载的二氧化硅催化剂能够催化底物的反应以生成产物 和气体。
在另一具体实施方案中，提供一种循环反应器，其包括 -用于向反应器中加入底物和任选的一种或多种液体、试剂及其他 物质的进料口；
-容纳负载的二氧化硅催化剂的反应室，所述反应室包括室身、室 入口和室出口，所述负载的二氧化硅催化剂能够催化底物的反应以生 成产物和气体；
-用于从反应器中除去产物的出料口；以及
-将液体从室出口循环至室入口的循环系统，所述循环系统包括用 于从液体中至少部分地除去气体的脱气装置。
本发明的第二个方面提供了一种将底物转化为产物的方法，该方 法包括
-提供包括容纳催化剂的反应室的循环反应器，所述反应室包括室 身、室入口和室出口；和用于将液体从室出口循环至室入口的循环系 统，所述循环系统包括用于从液体中分离副产物的分离器，，
-向反应器的液体中加入底物；
-使含底物的液体经过反应室，由此使底物与催化剂接触从而将至 少部分底物转化为产物和副产物；
-利用分离器从液体中除去至少部分副产物；以及 -使液体循环经过反应室。
循环反应器可以是根据本发明第一个方面所述的循环反应器。可 以以分批或连续方式进行该方法。该方法可以包括从循环反应器中除 去产物(任选包含产物的液体)的步骤。由此可以从反应器中连续除 去产物，或者可以使液体再循环经过反应器固定的时期，然后从中除 去液体。向液体中加入底物的歩骤可以包括溶解、悬浮、乳化或者相 反地将底物分散在液体中。可以分批或者连续加入底物。该方法也可 以包括加入一种或多种用于将底物转化为产物所必须的物质，例如试剂。可以在高于大气压下(例如大约0.5至大约IO兆帕)使底物经过 反应室。系统中的流动速率可以足够高使得在适用反应室的温度和压 力条件下在单次通过时，不是所有的底物都被转化为产物。流动速率 可以足够高，使得底物至产物的转化率大于最大单次通过转化率，其 中最大单次通过转化率被定义为在相同的温度和压力条件下，单次通 过相同的反应室最大可获得的转化率。在上下文中，底物的转化率被 取作当产物从循环反应器中除去时的转化率。在分批操作中，转化率 是从反应器中除去的产物的量除以向反应器中加入的底物的量。在连 续操作中，转化率是从反应器中除去产物的速率除以向反应器中加入 底物的速率。通常以百分比或者分数表示转化率。转化率可以表示为 摩尔转化率(即例如除去的产物摩尔数除以加入的底物摩尔数)或者 重量转化率。流动速率可以足够高，使得底物至产物的转化率比单次 通过转化率(以单次通过转化率的百分比表示)高出至少5%。流动速 率可以足够高，使得副产物不显著降低催化剂的活性。在上下文中，"显 著"降低是指降低不大于大约5%，或者不大于大约10%。
循环足够的时间，使得至少两个室体积经过反应室。在上下文中， 室体积被定义为容纳催化剂的反应室的自由体积(即当室容纳催化剂 时，能纳入反应室的液体体积)。
该方法还可以包括从反应器中除去至少部分产物，任选地包含产 物的液体的步骤。其可以包括调节循环系统中的阀以从循环系统中除 去至少部分液体，所述除去的液体包括产物。该除去可以是分批的或 者是连续的。因此阀可以完全打开，以从反应器中除去基本上所有液 体，或者阀可以部分打开，以从反应器中除去进入阀的一定比例的液 体并循环一定比例。在上下文中，"基本上所有"是指与便于被除去的 一样多。应该理解的是，在除去"基本上所有"的液体之后，反应器的
内表面可以用剩余的液体保持湿润，该设计可以使得"盲管段(dead legs)"、催化剂等仍保留一些液体，因此不是绝对地从反应器中除去 所有液体。取决于该系统的设计，"基本上所有"的液体是指大于大约 80%,或大于85、 90、 95、 96、 97、 98或99%的液体。可以调整该比 例以获得可接受的产物转化率。可以调整该比例使得液体从反应器中 的除去速率匹配通过进料口向反应器中加入物质(底物、试剂、液体
8等)的速率。该方法还可以包括从如此除去的液体中分离产物。该过 程可以包括纯化产物。
在一个具体实施方案中，提供一种将底物转化为产物的方法，该 方法包括
-提供包括容纳固体催化剂的反应室的循环反应器，所述反应室包 括室身、室入口和室出口；和用于将液体从室出口循环至室入口的循 环系统，所述循环系统包括用于从液体中分离副产物的分离器；
-向液体中加入底物；
-使含底物的液体经过反应室，由此使底物与固体催化剂接触从而 将至少部分底物转化为产物和副产物；
-利用分离器从液体中除去至少部分副产物； -使液体循环经过反应室；以及
-从反应器中除去至少部分产物，任选包含产物的液体。 在另一具体实施方案中，提供一种将底物转化为产物的方法，该 方法包括
-提供包括容纳固体催化剂的反应室的循环反应器，所述反应室包 括室身、室入口和室出口；和用于将液体从室出口循环至室入口的循 环系统，所述循环系统包括用于从液体中分离副产物的分离器；
-向液体中加入底物；
-使含底物的液体经过反应室，由此使底物与固体催化剂接触从而 将至少部分底物转化为产物和副产物；
-利用分离器从液体中除去至少部分副产物； -使液体循环经过反应室；
-从反应器中除去至少部分产物，任选包含产物的液体；
-从如此除去的液体中分离产物；以及
-纯化产物。
在另一具体实施方案中，提供一种将底物转化为产物的方法，该 方法包括
-提供包括容纳负载的二氧化硅催化剂的反应室的循环反应器，所 述反应室包括室身、室入口和室出口；和用于将液体从室出口循环至 室入口的循环系统，所述循环系统包括用于从液体中分离气体的脱气
9装置；
-向液体中加入底物；
-使含底物的液体经过反应室，由此使底物与固体催化剂接触从而
将至少部分底物转化为产物和气体；
-利用脱气装置从液体中除去至少部分气体； -使液体循环经过反应室；
-从反应器中除去至少部分产物，任选包含产物的液体； -从如此除去的液体中分离产物；以及 -纯化产物。
本发明还提供了当采用本发明的方法制备时的产物。


以下将仅通过实施例，并参考其中的附图描述本发明优选的具体 实施方案，在附图中
图1显示的是使用HPLC泵系统的具有入口的循环流动型反应器 的实验装置图，并显示了球形含硅中孔泡沫(MCF)粒子的高放大倍 数SEM (扫描电子显微镜)显微图。
图2显示的是反式异构体(▲)的。/。ee (对映体过量)，顺式异构 体(T)的。/。ee，反式/顺式比( )，以及在循环流动型反应器中苯乙 烯的不对称环丙烷化的收率(■)，其中循环流动型反应器在尺度50毫 米x4.6毫米I.D.的填充床中使用1: Cu (1)，催化剂为230毫克且反应 介质总量对于运行#1-10为18毫升、对于运行#11-20为14毫升。
图3显示的是使用HPLC泵系统的包含MCF-负载的 Grubbs-Hoveyda催化剂的循环流动型反应器的实验装置图；以及
图4显示的是在循环流动型填充床反应器中二烯丙基丙二酸二乙 酯的RCM (环合复分解反应)转化率图，其中循环流动型填充床反应 器在尺度50毫米x4.6毫米I.D.的填充床中使用MCF负载的 Grubbs-Hoveyda催化剂，催化剂为200毫克，反应条件为对于每个运 行在室温下2小时，且底物浓度对于运行#2-4和6为0.05M，对于运 行#1、 5和7为0.075M，对于运行#8-11为0.15M。
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具体实施例方式
本发明提供了用于将底物转化为产物的循环反应器。该反应器可 以特别用于进行在其中将底物催化转化为产物和副产物的反应，其中 所述副产物能够使得用于反应的催化剂失活。反应器包括反应室、循 环系统和分离器。
反应室容纳催化剂，并包括室身、室入口和室出口。催化剂的形 式可以为其能够被保留在反应室中的形式。其可以为固体、多孔固体、 颗粒固体、微粒固体或凝胶或者他们的两种或多种的混合物的形式。 其可以是封装的催化剂(例如封装的固体催化剂或者封装的液体催化 剂)，在载体上(例如在颗粒固体或在高表面积底物上)的催化剂层或 者涂层，在基体中和/或上的催化物种，或者其可以是其他一些合适的 形式。催化剂、载体和基体可以各自独立地为结晶的、部分结晶的或 无定形的。催化剂可以包括负载的催化剂。其可以包括颗粒催化剂， 例如微粒或纳米粒子催化剂。其可以包括催化表面。催化剂可以包括 负载在催化剂载体上和/或中的催化基团，或者依附于或者键合于催化 剂载体的催化基团。催化剂载体可以是无机载体或者有机载体。其可 以是陶瓷载体。其可以是多孔载体，例如中孔和域微孔和/或纳米孔载
体。其可以包括含硅中孔泡沬。其平均孔径为大约2至大约50纳米或 者大约10至40、 10至30、 10至20、 20至50、 30至50、 40至50、 20至40或者20至30纳米，可以具有大约IO、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45或50纳米的平均孔径。催化剂载体可以包括二氧化硅、金属、 金属氧化物或者混合的金属氧化物。金属可以为例如铁、钛、锆或者 铝。载体可以是泡沫，例如开孔泡沫，或者可以是烧结的或其他的多 孔泡沬。例如，其可以是含硅中孔泡沫(MCF)或者FDU-12，如Schmidt-Winkel等人，Science, 1999， 548， Lettow等人，Langmuir， 2000， 16， 8291禾卩Fan等人，Angew. Chem. Int. Ed.， 2003， 42， 3146中所述。 其可以是根据PCT/SG2005/000194 ("中孔泡沫粒子")的二氧化硅泡 沫，其内容在此引入作为参考。催化剂载体可以是颗粒，例如微米颗 粒或纳米颗粒，其平均或最大粒径可以为大约100纳米至大约200微 米。粒径可以为大约500纳米至200微米，或者大约1至200， 10至 200， 50至200， 100至200， 1至100， 1至50或1至10微米，或者大约100纳米至100微米，100纳米至10微米，100纳米至1微米或 者500纳米至1微米，可以为大约100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900纳米，或者大约1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 20、 30、 40、 50、 60、 70、 80、 90、 100、 110、 120、 130、 140、 150、 160、 170、 180、 190或者200微米。催化剂载体可以具有窄的粒径分 布。存在少于大约50%的粒子具有不同于(大于或小于)平均粒径大 于10%的粒径，或者存在少于大约45、 40、 35、 30、 25、 20、 15、 10 或5%的粒子具有不同于平均粒径大于10%的粒径，可以是存在大约1、 2、 3、 4、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45或50%的粒子具有不 同于平均粒径大于10%的粒径。催化剂载体的粒子例如可以包括通过 较小尺寸的窗口相连的孔状中孔。中孔尺寸和窗口尺寸的比例可以是
大约10: 1至大约1.5: 1，或者大约10: 1至2: 1， 10: 1至5: 1， 5: 1至1.5: 1， 3: 1至1.5: 1， 5: l至3: 1或者8: 1至4: 1，可以是 大约10: 1， 9: 1， 8: 1， 7: 1， 6: 1， 5: 1， 4.5: 1， 4: 1， 3.5: 1， 3: 1， 2.5: 1， 2: 1或者1.5: 1，或者可以是其他一些比例。催化剂 载体的粒子可以具有一些其他结构。应该理解的是，当提及这种材料 的"孔径"时，其是指有效孔径，即贯穿材料的流动通道的最窄部分的 尺寸。因此在包括由较小尺寸的窗口相连的孔状中孔的结构中，"孔径" 是指窗口的尺寸，而不是中孔的尺寸。粒子的孔体积可以为大约0.5
至大约5立方厘米/克，孔体积可以为大约0.5至2， 0.5至l， l至5， 3至5或l至3立方厘米/克，孔体积可以为大约0.5， 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5或5立方厘米/克。它们的空隙体积可以为大约50至大 约90%，或者为大约50至70， 60至70， 70至80， 80至90或者75 至85%，空隙体积可以为大约50， 55， 60， 65， 70， 75， 80， 85或90%。 它们的堆密度可以为大约0.2至大约1克/毫升，或者为大约0.5至1， 0.2至0.5， 0.2至0.4， 0.2至0.3， 0.3至0.4或0.25至0.35克/毫升， 堆密度可以为大约0.2， 0.25， 0.3， 0.35， 0.4， 0.45， 0.5， 0.55， 0.6， 0.65， 0.7， 0.75， 0.8， 0.85， 0.9， 0.95或1克/毫升。催化剂载体可以 是疏水性载体，例如疏水载体。其可以在表面上包括疏水基团，例如 三甲基甲硅垸基。催化剂和/或催化剂载体可以不溶于在循环反应器中 所用的液体中。催化剂能够催化底物的反应以制得产物和副产物。催化剂可以是任选地在试剂或者多于一种试剂的存在下，任何能够将底 物催化转化为产物的催化剂。相似地，在反应器中进行的反应可以是 能够被催化剂催化的任何合适的反应。就反应而言，其可以是制备能 够至少部分使催化剂失活的副产物的反应。
在反应器中所用液体可以包括溶剂或载液。其可以包括用于反应 的试剂和/或底物。其可以是含水的或者不含水的。其可以是极性的， 非极性的或者具有中等极性的。其可以包括有机溶剂，例如烃(芳族 或脂族或脂环族)，酉旨，醚，酮或其他一些有机溶剂，或者溶剂的混合 物。其可以包括用于底物和/或用于产物的溶剂。其可以包括多于一种 物质。其可以包括底物在溶剂或载液中的溶液、悬浮液、乳状液或分 散体。 一旦液体经过反应室至少一次，其可能包含含产物的溶液、悬 浮液、乳状液或其他在其中分散的产物，还可能包含未反应的底物， 任选的还包含未反应的试剂等。
室身能够承受在反应器中所用的内部压力。其能够承受的内部压
力为至少大约l个大气压，或者至少大约2， 3， 4， 5， 10， 20， 50或 100个大气压。其能够承受的内部压力为大约0.5至大约10兆帕，或 者为大约0.5至5， 0.5至2， 0.5至1， 1至10， 2至10， 5至10， 1 至5或者1至3兆帕，例如压力为大约0.5， 0.6， 0.7， 0.8， 0.9， 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 6， 7， 8， 9或10兆帕。其可以由能 够承受如此压力的材料制得，所述材料对于在反应器中所用的物质(液 体、底物、试剂等)是惰性的。例如，其可以由不锈钢或其他一些金 属制得，或者可以由合适的工程塑料制得，这取决于在反应器中所用 物质的性质。可调节通往反应室的入口和出口尺寸以允许所需的流动 速率经过反应室。
反应器(例如反应室)可以包括或安装用于使催化剂保留在反应 室中的保留装置(retaining device)。该装置可以定位于、位置靠近或 者安装至反应室的出口，和/或(取决于设备和催化剂的性质)反应室 的入口。保留装置的性质取决于催化剂的物理性质。其可以包括过滤 器，或者玻璃料或者多孔材料或者烧结材料或者其他一些装置以阻止 催化剂离开反应室。保留装置可以包括污水槽。催化剂可以是以在循 环液体的步骤中阻止其离开反应室的形式。例如，催化剂可以包括足够大至不能经过室出口的多孔催化块，或者其可以与载体(任选多于 一种载体)结合(例如依附于载体，键合至载体，涂布在载体上或者 被载体保留)，或者引入足够大至不能经过室出口的多孔基体或者太重 以至于不能被循环液体移动的多孔基体。保留装置可以是室出口。反 应器可以是流动反应器，例如非流化床。反应室可以是流动反应室， 例如非流化床。反应器可以包括流化床。反应室可以包括流化床。
反应室可以为水平定向或垂直定向，或者以其他一些角度，例如
与水平成大约15， 30， 45， 60或75°，或者与水平成大约0至大约60°， 或者与水平成大约30至90， 30至60， 45至60或者30至45。。如果 反应室不是水平的，则液体可以从反应室的较低端流动至较高端或者 从较高端流动至较低端。
反应室可以安装有温度控制器，例如加热器或者冷却器，从而将 反应室内的温度控制至所需温度。所需温度可以是适合将底物转化为 产物的合适反应，例如大约0至100。C，或者大约0至80， 0至60， 0 至40， 0至20， O至IO， 10至100， 30至100， 50至100， 10至50， 10至30， 30至80或者30至5(TC,例如大约0， 5， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45， 50， 55， 60， 65， 70， 75， 80， 85， 90， 95或100。C， 或者其他一些合适的温度，这取决于反应的性质和催化剂由于副产物 引起的失活的性质。所需温度可以是使得底物至产物的转化率为可接 受地高且底物由于副产物引起的失活为可接受地低(优选可忽略)的 温度。反应室可以是合适的形状以承受以上列出的压力。例如其可以
为圆柱形。其可以是伸长的。其长径比为大约1: 1至大约100: l,或 大约l: l至50: 1， 1: 1至大约20: 1， 1: 1至大约10: 1， 1: l至 大约2: 1， 10: 1至100: 1， 20: 1至100: 1， 10: 1至50: 1或10: l至20: 1，例如大约l: 1， 1.5: 1， 2: 1， 3: 1， 4: 1, 5: 1， 6: 1， 7: 1， 8: 1， 9: 1， 10: 1， 11: 1， 12: 1， 13: 1， 14: 1， 15: 1， 20: 1， 25: 1， 30: 1， 35: 1， 50: 1， 45: 1， 50: 1， 60: 1， 70: 1， 80: 1， 90: 1或100: 1。反应室的体积取决于其中所需的流动速率， 该流动速率部分取决于底物至产物的所需转化率。例如，体积可以为
大约100立方毫米至大约10立方米，或者为大约100立方毫米至1立 方米，100立方毫米至10升，100立方毫米至1升，100立方毫米至100立方厘米，100立方毫米至1立方厘米，1立方厘米至10立方米，
1升至10立方米，1至10立方米，1升至1立方米，1至100升或者 10升至1立方米，例如大约100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900立方毫米，i， 5， i0， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900立方厘米，1， 2, 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 200， 300， 400， 500， 600， 700， 800或900升或者1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9或10立方米，或者可以为所需的其他一些体积。所需的流 动速率通常为大约2至20室体积/分钟，或者为大约2至10， 2至5， 5至20， 10至20或3至6室体积/分钟，例如大约2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6， 6,5， 7， 7.5， 8， 8.5， 9， 9.5， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17， 18， 19或20室体积/分钟。
反应室可以任选具有气体入口和气体出口以向反应室提供所需气 氛，例如惰性气氛。在催化剂、反应或者产物(或者多于这些中的一 种)对空气或者氧气敏感的情况下，这是有用的。所需气氛可以是例 如二氧化碳、氮气、氦气、氖气、氩气或者这些中的两种或多种的混 合物。在一些情况下，反应性气氛可用于例如当反应涉及气体与底物 的反应时。在这种情况下的合适的气体可以包括例如氧气或者其他一 些气体，这取决于反应的性质。
使循环系统适合将液体从室出口循环至室入口 。循环系统可以包 括合适的管道、管材等以将液体从室出口传送至室入口。可以调节管 道、管材等的尺寸从而能够通过所需流动速率的液体。循环系统可以 包括用于将液体循环经过反应器的泵，且可以由对在反应器中使用或 存在的物质(液体、底物、试剂、副产物等)惰性的材料构造而成。 可布置泵以将液体泵送至管道、管材等。所述泵能够在液体进入反应 室前对液体加压。其能够将液体加压至至少大约2， 3， 4， 5， 10, 20， 50或100大气压(即大约0.2， 0.3， 0.4， 0.5， 1， 2， 5或10兆帕)， 或者为大约0.5至大约IO兆帕，或者为大约0.5至5， 0.5至2， 0.5至 1， 1至10， 2至10， 5至10， 1至5或者1至3兆帕，例如压力为大 约0.2， 0.3， 0.4， 0.5， 0.6， 0.7， 0.8， 0.9, 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 6， 7， 8， 9或10兆帕。泵能够使液体以足够的速率经过
15反应室从而抑制催化剂由于副产物引起的失活，或者以足够的速率经 过反应室从而使得底物至产物的转化率大于最大单次通过转化率。流 动速率可以足够高，使得底物至产物的转化率比单次通过转化率高出 至少5% (以单次通过转化率的百分数表示)，或者高出至少6， 7， 8，
9， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45或50%。应该理解的是，该速率 取决于失活反应的性质，副产物的性质，催化剂的性质，反应室的尺 度及可能的其他因素。
循环系统可以包括敞口容器，该敞口容器通过允许气体或挥发性 副产物从反应器中的液体中至少部分逃逸而用作分离器。该敞口容器 还可以用作进料口，使得诸如液体、底物、试剂等的物质能够被加入 反应器。该循环系统可以另外地或者可替代地包括单独的分离器以从 反应器中除去副产物。如果底物的反应制得了多于一种副产物，则有 单独的分离器用于除去每种副产物或者一个分离器可以除去多于一种 副产物。通过分离器，至少其中一种副产物应该可以从反应器中除去。
使分离器适合从液体中分离副产物。分离器用于从液体中至少部 分除去副产物，使得当向反应室循环液体时，与不除去副产物的情况 相比，在反应室中催化剂的抑制、中毒等得以降低。这可延长催化剂 的寿命。其可用于提高产物的总体产率。其可延长催化剂的寿命至少 大约20%，或者至少大约30， 40， 50， 60， 70， 80， 90或100% (例 如大约20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 150或200%)。在上 下文中，催化剂的寿命被定义为使催化剂活性降低大约50%所需的时 间。分离器的性质取决于副产物的性质。分离器可以包括脱气装置以 除去气体副产物。脱气装置可以是真空脱气装置，膜脱气装置或者其 他一些类型的脱气装置。分离器可以包括沉淀器或过滤器或者膜分离 器或者离心器以分离固体副产物。其可以包括喷雾器(sparge)(任选 含有在液体中具有低或非常低溶解度的气体，或者不使催化剂失活的 气体)。其可以包括选择性吸收器，例如吸收柱，亲合膜或者离子交换 器以除去溶解的副产物。其可以包括蒸发器或者蒸馏柱(任选分馏柱) 以除去挥发性副产物。其可以包括其他一些类型的适合除去副产物的 设备。分离器可以包括一种或多种适合从液体中除去副产物的设备。 分离器可以能够从液体中分离仅部分副产物。其可以能够从液体中分得催化剂不显著地由于副产物而引起失活。取
决于失活的性质，充足比例可以是至少大约80%或至少大约90， 95或 99%，例如大约80， 85， 90， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9%。
分离器应该能够从液体中除去副产物，且不从液体中除去产物。在某 些具体实施方案中，副产物对于产物和/或底物和/或试剂(如果存在) 来说是不同的物理形式。在这样的具体实施方案中，副产物可以通过 物理方法去除，例如脱气(如果副产物是气体，产物和/或底物不是气 体)、沉淀、过滤、离心等(如果副产物是不溶于液体的固体，产物和 /或底物不是在液体中不溶的固体)或者通过其他一些物理方法。如果 产物和/或底物与副产物的物理形式相似，则需要使用化学或物理-化学 方法除去副产物。这些方法可以包括例如选择性吸附(例如亲和色谱 法)或者衍生化(例如使用去除试剂)从而例如沉淀副产物的衍生物， 然后其可以通过如上所述的物理方法加以去除。
将底物转化为产物的反应可以制得一种产物或者多于一种产物， 例如2、 3、 4或多于4种产物。其可以制得一种副产物或者多于一种 副产物，例如2、 3、 4或多于4种副产物。副产物或者至少其中一种 副产物能够抑制底物至产物的反应。例如，其能够使催化剂中毒或者 失活，或者其能够物理地抑制催化剂催化反应。能够抑制反应的副产 物可以从循环反应器中所用的液体中分离。利用分离器其可以从液体 中分离。合适的反应的例子是在MCF负载的氮杂双噁唑啉 (azabisoxazoline) Cu (I)(催化剂)的存在下，通过反应重氮乙酸乙 酯(试剂)的反应将苯乙烯(底物)转化为2-苯基环丙烷羧酸乙酯(产 物)。在该例中，副产物是氮气，可以使用脱气装置除去。在该例中， 对于脱气装置而言，包括氮气能从中逃逸的敞口容器或储存器是足够 的。另一例子是在MCF负载的Grubbs-Hoveyda催化剂存在下将二烯 丙基丙二酸二乙酯(底物)转化为二乙基环戊-3-烯-l,l-二羧酸酯(底 物)。在该例中，不使用加入的试剂，副产物是乙烯，可以使用脱气装 置除去。因此在使用时，本发明的反应器能够足够快地从催化剂中清 扫出副产物使得发生较少的催化剂失活或者没有失活发生，且本发明 的反应器能够除去足够的副产物使得当循环流返回至反应室时，循环 流包含足够少的副产物，且由于副产物的循环发生较少的催化剂失活
17或不发生失活。
反应可以是立体有择反应或者可以不是立体有择反应，这取决于 催化剂的性质，底物的性质和任选试剂的性质(如果存在)。
反应器可以包括出料口，例如阀(例如三通阀)，龙头，分接点或 其他一些装置以从反应器中除去液体从而获得产物。出料口可以与循 环系统连通或者与反应室连通。因此，在操作中，含产物的液体可以 从反应室中除去或者从循环系统中的一些点除去。定位出料口使得在 除去液体中的副产物之前或者在除去液体中的副产物之后将液体从反 应器中除去。在某些情况下，进料口也可以用作出料口以除去液体。 特别地，如果进料口包括敞口或者能敞开的容器，则液体可以任选地 从中去除。
反应器可以包括用于向反应器中加入诸如底物、液体、试剂和/或 其他物质的物质的进料口 。循环系统可以包括多于一个这样的进料口 。 其可以包括单独的进料口以向反应器中加入不同的物质。在反应器具 有多于一个进料口的情况下，进料口可以独立地与循环系统或者反应 室连通。因此可以通过循环系统将每种物质(液体、底物、试剂等) 独立地加入反应器或者直接加入反应室。进料口可以包括开口或孔， 注入点，阀，隔膜或其他一些合适类型的加入装置。其可以是可闭合 的，任选密封的，或者可以是永久开口的。进料口可以安装在计量设 备上从而控制向反应器中加入物质的速率和/或量。计量设备可以包括 例如蠕动泵，注射泵，重力进料设备或其他一些合适的计量设备。
反应器还可以包括用于将液体与向其中加入的物质(例如底物，
试齐U，溶齐U，载液等)混合的混合器。混合器可以包括搅动器(stirrer), 挡板，搅拌器(agitator)或其他一些形式的混合器，或者可以包括多 于这些中的一种。其可置于循环系统内，例如在其中的管道或管材中 或者在其中的容器中。
在此所述的反应器可以是任何所需的规模。其可以是微型反应器 或者实验室规模反应器或者中型规模反应器，或者生产规模反应器。 其能够以1毫克/小时至大约1吨/小时或更高的速率制备产物。例如以 质量/小时计的生产率可以为大约1毫克至10千克，1毫克至1千克， 1毫克至100克，1毫克至1克，1至100毫克，1克至1吨，100克至l吨，1千克至1吨，100千克至1吨，1克至10千克，1克至1千克，
1至100克，1至IOO千克或者10至IOO千克，例如大约l， 5， 10， 50， 100或500毫克，或1， 5， 10， 50， 100或500克，1， 5， 10， 50，
100或500千克或1吨，或者可以是多于大约1吨。为了获得这些速率， 底物的加入速率，催化剂的量，管材、反应室、室入口和出口、进料 口尺寸和反应器的其他物理性质应该据此设定。易于使用已知的方法 完成合适参数的确定。
本发明还提供了用于将底物转化为产物的方法。该方法包括提供 根据本发明所述的循环反应器，以及向反应器中的液体中加入底物。 然后，使含底物的液体经过反应室，由此使底物与催化剂接触从而将 至少部分底物转化为产物和副产物。在含底物的液体经过反应室之后， 使用分离器从液体中除去至少部分副产物。然后，使液体循环经过反 应室。
向液体中加入底物的步骤可以包括溶解、悬浮、乳化或者将底物 分散在液体中。这要求搅拌、搅动、超声处理或这些方式的某种组合。 可以分批或者连续加入底物。其可以快速或缓慢加入。底物(独立地， 和加入反应器的其他底物)可以单独加入或者以溶液、悬浮液、乳状 液或分散体形式加入。不同的物质可以一起或分别加入。因此，例如， 如果加入试剂和底物，可在向反应器中加入前将它们预混合，任选地 在溶剂中，或者向反应器中分别加入它们。向反应器中加入物质(底 物、液体，例如溶剂，试剂等)的速率可以等于从出料口移出液体的 速率。在连续操作反应器的情况下，这是特别有用的，其中反应器中 的液体量优选处于稳定状态。
该方法可以包括加入一种或多种用于将底物转化为产物所必须的 物质，例如试剂或助催化剂。这取决于反应的性质。因此，在催化剂 的存在下，试剂能够与底物反应以制得产物和副产物。
底物可以在高于大气压下经过反应室。其可以在至少大约1个大 气压，或者至少大约2， 3， 4， 5， 10， 20， 50或100个大气压的压力 下经过反应室。其能够承受的内部压力为大约0.5至大约IO兆帕，或 者为大约0.5至5、 0.5至2、 0.5至1、 1至10、 2至10、 5至10、 1 至5或者1至3兆帕，例如压力为大约0.5、 0.6、 0.7、 0.8、 0.9、 1、1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 6、 7、 8、 9或10兆帕。
系统中的流动速率可以足够高使得在适用反应室的温度和压力条 件下在单次通过时，不是所有的底物都被转化为产物。在单次通过时， 其足以将少于大约80， 70， 60， 50， 40， 30或20%的底物或者大约10 至80， 20至80， 50至80, 10至50， 20至50或10至20。/o的底物(例 如大约l， 2， 3， 4, 5， 6， 7， 8， 9， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45， 50， 60， 70或80%)转化为产物。流动速率可以足够高，使得副 产物不明显降低催化剂的活性。在上下文中，"显著"降低是指降低不 多于大约5%，或者不多于大约6、 7、 8、 9或10%。除去至少部分副 产物的步骤可以包括对液体进行脱气以除去气体副产物，过滤或离心 液体以除去固体副产物，使液体经过选择性吸附器，例如离子交换器， 亲合色谱柱或者其他一些选择性吸收器，或者可以包括其他一些除去 过程，或者可以包括两个或多个这样过程的组合。除去至少部分副产 物的步骤可以除去其中的至少大约80%，或者其中的至少大约85， 90， 91， 92， 93， 94， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9% (或者可以除去 其中的大约80%，或者其中的大约85， 90， 91， 92， 93， 94， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9%)。可以设计反应器以除去合适比例的副产 物，所述合适比例取决于副产物在反应器中的液体中的水平但不基本 上降低催化剂的活性。
循环足够时间以使至少两个室体积经过反应室，或者至少5， 10， 20， 50， 100， 500， 1000或2000个室体积，或者大约2至大约5000 个室体积，或者大约2至2000， 2至1000， 2至500， 2至100， 2至 50， 2至10， 10至5000， 50至5000， 100至5000， 500至5000， 1000 至5000， 500至2000， 500至1000或500至800，例如2， 3， 4， 5， 10， 15， 20， 25， 30， 35， 40， 45， 50， 60， 70， 80， 90， 100， 150， 200， 250， 300， 350， 400， 450， 500， 550， 600， 650， 700， 750， 800， 850， 900， 950， 1000， 1500， 2000， 2500， 3000， 3400， 4000， 4500或5000个室体积。在上下文中，室体积定义为容纳催化剂的反应 室的自由体积(即当室容纳催化剂时，能纳入反应室的液体体积；或 者小于催化剂体积的室的实际体积，其中催化剂体积不包括在催化剂 中的孔的体积，如果存在的话)。该方法还可以包括从反应器中除去至少部分包含产物的液体的步 骤。其可以包括调节循环系统中的出口，例如阀，以从循环系统中除 去至少部分液体，所述除去的液体包括产物。该除去可以是分批的或 者是连续的。在分批操作中，使液体循环经过反应器一段时间而不除 去液体，接着从反应器中除去部分，通常为基本上所有的液体。在连 续操作中，连续除去部分液体，并循环剩余液体。因此阀可以完全打 开，以从反应器中基本上除去所有液体，或者阀可以部分打开，以从 反应器中除去进入阀的部分液体并循环一部分。可以调节循环的比例 以获得可接受的产物转化率。可接受的转化率取决于底物和/或产物分 离的容易程度和其他因素。可接受的转化率可以为至少大约50%，或
者至少大约60， 70， 80， 90， 95或99%，可以为例如大约50， 55， 60， 65， 70， 75， 80， 85， 90， 91， 92, 93， 94， 95， 96， 97， 98， 99， 99.5或99.9%。可以调节循环的比例以使得液体从反应器中的除去速率 匹配通过进料口向反应器中加入物质(底物、试剂、液体等)的速率。 该比例可以是使得循环比例(即循环的量或流动速率除以流出反应室 的量或流动速率)为大约0.5至1或者大约0.5至0.99， 0.5至0.9， 0.5 至0.8, 0.5至0.7， 0.5至0.6， 0.8至l， 0.9至l， 0.95至l， 0.99至l， 0.8至0.95或0.9至0.99，例如大约0.5， 0.55， 0.6， 0.65， 0,7， 0.75， 0.8， 0.85， 0.9， 0.95， 0.96， 0.97， 0.98， 0.99或者1。该方法还可以 包括从如此除去的液体中分离产物。可以使用的分离方法是现有技术 中公知的，包括例如结晶、蒸发、非溶剂沉淀等。该过程可以包括纯 化产物。其再次可以通过公知的方法来完成。这些方法包括再结晶、 蒸馏、分馏、色谱法(gc， hplc，制备tlc，亲和色谱法等)、溶剂萃取
等。该方法可以包括从除去的液体中分离未反应的底物和/或未反应的 试剂。在某些情况下，该方法可以包括将如此分离的未反应的底物和/ 或未反应的试剂返回至反应器。
可替换地或另外地，可以使用产物分离器将产物从液体中除去， 其中所述产物分离器形成循环系统的一部分。产物分离器的性质取决 于产物的性质和底物的性质，可以是例如蒸馏装置，任选分馏装置， 全蒸发装置，过滤装置，亲和分离装置(即选择性吸收器或吸附器) 或其他一些合适类型的分离器。 一个分离器可以从反应器中的液体中
21分离副产物和产物。在这种情况下，在分离副产物和产物后，可以利 用标准分离技术将产物从副产物中分离。
可以使用本发明的反应器或者本发明的方法制得的合适的产物包 括(但不限于)手性产物、肽、药、单体、聚合物、医药中间体、精 细化学品、农用化学品、染料、化学试剂等。
在一个具体实施方案中，本说明书描述了具有多孔二氧化硅负载 催化剂的循环流动型填充床反应器。该反应器对于生成气体和/或副产 物(抑制反应)的催化反应特别有用。循环流动型填充床反应器，如 文中所述，能够经快速循环流动迅速地除去气体和挥发性副产物。这 使得催化反应系统非常有效。该反应器可以被认为是间歇式反应器和 连续流动反应器的复合。其保留了连续流动反应器的一些益处，例如 更长的连续开工期限和较少的催化剂磨损/损失。
大多数不对称反应通常涉及分批处理。与简单的批处理机相比， 循环流动型填充床反应器具有许多优点，包括更长的连续开工期限， 较少的维护，更多的一致产物流，较少的溶剂浪费和较少的催化剂磨 损/损失。循环流动型填充床反应器还能够用于生成气体和/或速率抑制
型(rate-inhibiting)副产物的催化反应。 实施例 实施例1
通过报道的方法(H. Wemer， R. Vicha， A. Gissibl， 0. Reiser， J. Org. Chem. 2003， 68， 10166)以中等产率制备氮杂(双噁唑啉)。其易于 用含氢化钠的四氢呋喃(THF)加以脱质子化，使所得阴离子与亲电 性三烷氧基硅烷反应从而得到T-甲硅垸基官能化的氮杂(双噁唑啉) [(a) S. S. Lee， J. Y. Ying， "Immobilization of Bisoxazolines onto Siliceous Mesocellular Foams for Asymmetric Cyclopropanation，" 1st International SBE Conference on Bioengineering andNanotechnology, Singapore, Sept. 2004; b) S. S. Lee， J. Y. Ying， "Immobilization of Bisoxazolines on Siliceous Mesocelluar Foams (MCF ) for Asymmetric Cyclopropanation," l她North American Catalysis Society Meeting, Cancun， Mexico, June 2003]。通过向悬浮在甲苯中的MCF (1.0克)中加入六甲基二硅胺垸 (HMDS) (0.4毫摩尔)并生成大约0.8毫摩尔TMS/克MCF来合成以
22三甲基甲硅烷基(TMS)基团预封端(precapped)的含硅中孔泡沫 (MCF)。通过在甲苯中加热使得T-甲硅烷基官能化的氮杂(双噁唑啉) 固定在MCF上和部分TMS预封端的MCF上(参见图示1)。
预封端MCF
甲苯，i2(^c
图示l合成MCF负载的氮杂(双噁唑啉)1 使MCF负载的氮杂(双噁唑啉)1与Cu (OTf) 2反应以得到铜 络合物，将所得络合物还原为1: Cu (1)。 1: Cu (I)显示出高的对映 选择性(对于反式异构体为93。/。ee)，高反式/顺式比(72/28)和在苯 乙烯的不对称环丙垸化中极好的循环能力(图示2)。
Cu(OTf)2(1摩尔0/。)
1 (2摩尔％) H ，Et Ph、 C02Et , n个
CH2CI2,室温
图示2苯乙烯的不对称环丙垸化
循环反应器在实施例1中所用的循环反应器示于图1。参照图1，
循环反应器10包括反应室15和循环系统20。反应室15包括MCF负 载的催化剂22，该催化剂包含催化金属配合的双噁唑啉基团。在该实 施例中，反应室15是长50毫米和内径为4.6毫米的填充床反应器(柱)。 催化剂22能够催化苯乙烯(底物)与重氮乙酸乙酯(试剂)的反应以 形成2-苯基环丙垸羧酸乙酯(产物)和氮气(副产物)，如图示2中所
<formula>formula see original document page 23</formula>
汽相反应
<formula>formula see original document page 23</formula>示。插图25显示了催化剂22的电子显微图。反应室15包括室身30， 室入口35和室出口40。循环系统20包括敞口容器(储存器)45，该 容器能够用作分离器(脱气装置)以使氮气能够从反应器中的液体中 逃逸。容器45还用作加料口，能够使溶剂、底物和试剂按照所需加入 反应器。反应器10还包括用于将溶剂、底物和试剂传至反应室15入 口 35的入口管50，安装在反应室15出口 40的出口管55和用于将溶 剂、产物、副产物和未反应的底物和试剂循环至容器45的循环管60。 反应器10还包括阀65，该阀能够指引自反应室15的液体通过循环管 60或者通过出料口70，所述出料口用于将产物移出反应器。还可以调 节阔65以指引自反应室15的所需部分液体通过循环管60并指引剩余 液体通过出料口 70。反应器10还包括泵(未示出)以使液体循环经过 反应器。
比较实施例l:将MCF负载的催化剂应用于连续流动反应器。将 催化剂l: Cu (OTf) 2装入小的空HPLC柱(50毫米x4.6毫米)中， 接着将Cu (II)还原为Cu (1)。连续混合在CH2Cl2中的重氮乙酸乙 酯(EDA)溶液和在CH2Cl2中的苯乙烯溶液，并通过使用HPLC泵系 统使其以0.2毫升/分钟的流动速率缓慢流入填充床反应器中从而获得 完全的转化率。该反应生成很多作为副产物的氮气，所述氮气将在反 应器中停留很长时间。这导致在1个小时内催化剂快速失活，造成低 的转化率(<50%)和对映选择性(对于反式异构体〈70。/。ee)，甚至 造成引入的苯乙烯增加(苯乙烯/EDA:10)。
本发明实施例1:在改进的系统中，使在CH2Cl2中的苯乙烯溶液 以高流动速率(5毫升/分钟)循环通过填充床反应器，然后向循环溶 液中缓慢加入EDA。使用5毫升/分钟的高流动速率快速除去氮气，这 使得背压略微升高(至4.4S兆帕)。循环流动式反应器表现出极好的性 能，并在20次循环中获得了相同的对映选择性(对于反式异构体为93% ee)和高收率(至多80%)(图2)。为获得较高的产率，每次循环的反 应时间极大减少为75分钟其比在间歇式反应器中的通常反应时间 (420分钟)縮短了 5.6倍。当间歇式反应器的反应时间縮短为75分 钟时，也获得了相似的对映选择性(对于反式异构体为93% ee)和产 率(82%)。还可以将循环流动型反应器看作间歇式反应器与连续流动反应器 的复合，其保留了连续流动型反应器的一些优点，例如更长的连续开 工期限和较少的催化剂磨损和损失。MCF的大孔径使得该系统有可能 具有相对较低的背压。可以通过增加粒径和孔径，或者通过使用用于
制备HPLC的商用多孔二氧化硅获得具有降低背压的放大规模。 实施例2
使用MCF负载的Hoveyda配体(其通过氨基甲酸酯连接基团得以 固定)可得到非均相Gmbbs-Hoveyda催化剂，(图示3)。
图示3合成MCF负载的Grubbs-Hoveyda催化剂 循环反应器在实施例2中所用的循环反应器示于图3。参照图3， 循环反应器100包括反应室110和循环系统120。反应室110容纳MCF 负载的催化剂2。在该实施例中，反应室110是长50毫米和内径为4.6 毫米的填充床反应器(柱)。催化剂2能够催化二烯丙基丙二酸二乙酯 (底物)的反应以形成二乙基环戊-3-烯-l,l-二羧酸酯(产物)和乙烯 气体(副产物)，如图示4所示。反应室110包括室身130，室入口 135 和室出口 140。循环系统120包括敞口容器(储存器)145，该容器能 够用作分离器(脱气装置)以使乙烯能够从反应器中的液体中逃逸。 容器145还用作加料口，其能够使溶剂和底物按照所需加入反应器。 循环系统120还包括脱气装置147，用于从所述液体中除去当反应器中 的液体经过容器145时未除去的乙烯。反应器100还包括入口管150， 用于将溶剂和底物指引入反应室110的入口 135。安装脱气装置147至 入口管150。另外，反应器IOO包括安装至反应室110的出口 140的出 口管155和用于将溶剂、产物、副产物和未反应底物循环至容器145的循环管160。反应器100还包括阔165，该阀能够指引自反应室110 的液体通过循环管160或者通过出料口 170，所述出料口用于将产物移 出反应器。还可以调节阀165以指引自反应室110的所需部分液体通 过循环管160并指引剩余液体通过出料口 170。反应器100还包括泵(未 示出)以使液体循环通过反应器。
MCF负载的Gmbbs-Hoveyda催化剂2在二烯丙基丙二酸二乙酯的 环合复分解反应(RCM)上显示出良好的循环性(图示4)。为了更有 效的不可逆反应和最小化催化剂分解，非常重要的是从反应器中快速 除去作为副产物的乙烯。由于乙烯引起的反应抑制使得催化剂很难应 用于连续流动系统。乙烯在反应器中的长时间停留降低了 RCM产物转 化率并使得催化剂更快速地失活。
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图示4 二烯丙基丙二酸二乙酯的RCM 通过使用在储存器和填充床反应器之间的脱气装置，循环流动型 填充床反应器能够快速除去乙烯(图3)。在获得高转化率之后，很容 易在反应器末端收集产物。当底物浓度升高时，改进了循环能力且不 形成其他副产物(通过核磁共振(NMR)谱确认)。在11次循环过程 中反应器系统获得高转化率(图4)。不存在循环时，以0.02毫升/分钟 的流动速率在90分钟内获得9%的产物转化率。存在循环时，如本发 明所述，以5毫升/分钟的流动速率在90分钟内获得96%的转化率。 结论
可将循环流动型填充床反应器成功应用于气体发生反应(例如不 对称环丙垸化)和受副产物抑制的反应(例如RCM)。通过使反应介 质以高流动速率循环通过填充床反应器而快速除去气体副产物和挥发 性副产物。
实验
一般合成通过改进文献中的程序(Schmidt-Winkel， P.; Lukens， W. W.， Jr.; Zhao， D.; Yang， P.; Chmelka， B. F.; Stucky， G. D. J. Am. Chem. Soc. 1999， 121， 254)来合成球形MCF。在使用前将其在真空、12(TC下过夜干燥。 其他化学品可购自商业提供商，使用它们而无需进一步的纯化。L-叔 亮氨酸、无水THF、甲苯、无水CH2Cl2、苯乙烯、苯肼和EDA购自 Aldrich。根据文献制备氮杂双噁唑啉。(对氯甲基)苯基三甲氧基硅烷 和异氰酸基丙基三乙氧基-硅垸购自Gelest Inc。在配有MTEC Model 200光声池的Bio-rad FTS-60A谱仪上记录光声傅立叶转换红外 (PA-FTIR)谱。在环境温度下在400兆赫Bruker谱仪上记录&和13C NMR谱。在400兆赫Brucker谱仪上记录13C和29Si交叉极化的魔角 旋转(CPMAS) NMR谱。采用CE440 CHN Analyzer (Exeter Analytical) 进行元素分析。
MCF的预封端
将MCF (5.0克)较好分散在甲苯(60毫升)中。将HMDS (2.0 毫摩尔)缓慢加入悬浮液中。将混合物在室温下搅动1小时，并在60°C 下加热过夜。过滤悬浮液、用甲苯洗涤并在真空下干燥。
预封端MCF的元素分析C: 2.86%; H: 0.94%。
TMS基团的加载0.794毫摩尔/克。
制备l
向NaH (22毫克，0.92毫摩尔)和氮杂双噁唑啉(200毫克，0.75 毫摩尔)中加入THF (5毫升)。在6(TC下搅动所得溶液6小时以得到 清晰溶液，加入(对氯甲基)苯基三甲氧基硅垸(162微升，0.75毫摩 尔)并在6(TC下搅动过夜。形成白色沉淀(NaCl)并使用离心除去。 将清晰溶液部分加入含MCF (2.5克)或MCF (3.0克)的甲苯(40 毫升)，并加热至12(TC过夜。通过过滤漏斗过滤悬浮液，并用甲苯(20 毫升x3)、 CH2C12 (20毫升x3)、水(20毫升xl0)、甲醇(20毫升x3) 禾口CH2Cl2 (20毫升x3)洗涤。将收集的催化剂(1.0克)在8(TC下干 燥1天。在真空下向固体中加入过量HMDS (0.75毫升)。将烧瓶在真 空下使用液氮冷却。将烧瓶密封然后加热至室温。之后，将烧瓶在75°C 的炉中放置5小时。反应后，将过量HMDS在真空下除去，生成所需 的产物l。
2713CCPMASNMR (100兆赫)5 157.3 (C=N)、 140.4、 133.9、 127.2、 73.6、 68.5、 49.8、 32.9、 23.7、 -0.2。
29SiCPMASNMR (79.5兆赫)S 13.8 (Si (CH3) 3)、-62.1 (T1)、 -69.6 (T2)、 -77.4 (T3)、 -101.5 (Q3)、 -108.6 (Q4)。
PA-FTIR (厘米")3076、 2958、 2907、 2874、 2850、 1648、 1479、 1395、 1079、 846、 812、 758。
元素分析C: 11.21%; H: 1.94%; N: 1.03%。
氮杂(双噁唑啉)的加载0.245毫摩尔/克。 含有催化剂l: Cu (I)的循环流动型反应器
将1: Cu (OTf) 2 (230毫克，0.03毫摩尔)填充至空的HPLC柱 中(50毫米x4.6毫米I.D.)。使用HPLC泵系统使溶液流入柱中。使 在CH2C12 (5毫升)中的苯肼(3.5微升，0.036毫摩尔)溶液流经柱 从而将Cu(II)还原为Cu(I)，并通过流动CH2Cl2洗涤柱。使在CH2C12
(9毫升)中的苯乙烯(688微升，6.0毫摩尔)溶液以5毫升/分钟从 储存烧瓶流入柱中。然后经55分钟将在CH2C12 (9毫升)中的EDA
(315微升，3.0毫摩尔)和十二垸(342微升，1.5毫摩尔)加入储存 烧瓶。将储存器中的溶液进一步循环20分钟从而得到清晰的溶液，在 柱的末端收集溶液。通过气相色谱(GC)确定产率和反式/顺式比。使 用Chiraldex-B柱通过GC确定对映体过量(ee)。通过流动CH2C12 (15 毫升)洗涤柱，然后通过相同程序进行另一反应循环，但不用苯肼进 一步还原催化剂。 制备催化剂2
在氩气下，向Schlenk烧瓶中装入3-乙烯基-4-异丙氧基苄基醇 (Kingsbury, J. S.; Garber， S. B.; Giftos， J. M.; Gray, B. L.; Okamoto， M. M.; Farrer， R. A.; Fourkas， J. T.; Hoveyda， A. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2001， 40， 4251) (1.92克，10.0毫摩尔)、3-异氰酸基丙基-l-三乙氧 基硅烷(2.49毫升，10.0毫摩尔)、4-二甲基吡啶(12.2毫克，0.10毫 摩尔)、三乙胺(2.79毫升，20.0毫摩尔)和干燥的二氯甲垸(DCM) (10毫升)。在回流下将反应混合物加热48小时。在减压下除去DCM 和三乙胺。加入乙垸(10毫升)，通过过滤除去沉淀物。将滤液在减压 下浓縮，在真空下干燥以得到对应的作为无色油的氨基甲酸酯(3.63
28克，8.26毫摩尔)，其使用不经进一步纯化。
iH-NMR (400兆赫，CDC13): S 0.64 (t， 2H， 《/=8.0Hz)， 1.24 (t， 9H， 《/=7.2Hz)， 1.35 (d， 6H， 《/=6.0Hz)， 1.62 (m， 2H)， 3.19 (m， 2H)， 3,82 (q， 6H， 《/=7.2Hz)， 4.54 (七重峰，1H， /= 6.0 Hz)， 5.03 (bs， 2H)， 5.25 (dd， 1H， 《/=11.2， 1.4 Hz)， 5,75 (dd， 1H， J:17.6， 1.4 Hz)， 6.86 (d， 1H， /=8.4Hz)， 7.04 (dd， 1H， /=17.6， 11.2 Hz)， 7.22 (dd， 1H， /=8.4， 2.2 Hz)， 7.48 (d， 1H， J=2.2Hz)。
13C-NMR (100MHz， CDC13): 5 7.6， 18.3， 22.1， 23.3， 43.4， 58.4， 66.4， 70.9， 106.6， 114.0， 114.3， 126.9， 128.6， 129.0， 131.7， 155.1， 156.5。
MS (FAB):m/z (%) 438 (38) [M十-H]，392 (20) [M+-EtOH-H]， 364 (16)， 297 (5)， 264 (18)， 220 (89)， 174 (100)。
对于C22H36N06Si计算的HRMS (FAB): 438.2331 ，发现438.2328。
向Schlenk烧瓶中装入MCF (1.95克，0.80毫摩尔TMS/克)，并 将其在12(TC、真空下放置24小时。在室温下用氩气吹扫烧瓶，并装 入干燥的甲苯(20毫升)和相应的三乙氧基硅垸(196毫克，0.45毫 摩尔)。在IO(TC下将所得混合物加热48小时。冷却至室温，并用甲苯、 DCM、甲醇和DCM (每种为50毫升)彻底冲洗固体。将白色固体转 移至Schlenk烧瓶，并在80°C、真空下干燥12小时。在冷却至室温后， 将HMDS (1毫升)加入密封烧瓶中。在真空下，将烧瓶放在液氮浴 中10分钟。将其密封并在8(TC下保持5小时。将所得固体冷却至室温， 用DCM (100毫升)彻底洗涤，接着在真空下干燥24小时以得到对应 的白色粉末的固定化配体(2.15克)。
元素分析，发现C， 8.16%; H， 1.66%; N， 0.31%。
配体的加载0.22毫摩尔/克。
在氩气下向配有回流冷凝器的两颈烧瓶中装入固定化配体(i.oo
克，0.22毫摩尔/克)，二代Grubbs催化剂(187毫克，0.22毫摩尔)， 氯化铜(22毫克，0.22毫摩尔)和干燥的DCM (IO毫升)。将反应混 合物在氩气流回流下加热18小时。反应混合物由深棕色逐渐变为深绿 色。在冷却至室温后，在开放环境下用DCM (100毫升)彻底洗漆精细粉末，并在真空下干燥24小时以得到绿色粉末的固定化催化剂2
(594毫克)。
催化剂的加载0.18毫摩尔/克。
含有催化剂2的循环流动型反应器
将2(200毫克，0.036毫摩尔)填充至空的HPLC柱中(50毫米x4.6 毫米I.D.)。使用HPLC泵系统使溶液流入柱中。使在CH2C12(0.05-0.15
M)中的二烯丙基丙二酸二乙酯溶液以5毫升/分钟的流动速率从储存 烧瓶流入柱中。将储存器中的溶液循环2小时，并在柱的末端收集溶 液。采用GC确定转化率。采用相同程序进行下一个反应循环。
权利要求
1、一种用于将底物转化为产物的循环反应器，所述反应器包括-容纳催化剂的反应室，所述反应室包括室身、室入口和室出口；以及-将液体从室出口循环至室入口的循环系统；其中所述循环系统包括用于从液体中分离副产物的分离器。
2、 根据权利要求1所述的反应器，其中所述催化剂为颗粒催化剂。
3、 根据权利要求1或2所述的反应器，其中所述催化剂包括负载在多孔载体上或中、或者上和中的催化基团，或者依附于或键合于多孔载体的催化基团。
4、 根据权利要求3所述的反应器，其中所述载体为含硅中孔泡沬。
5、 根据权利要求1至4中任一项所述的反应器，其中所述催化剂能够催化底物的反应以制备产物和副产物。
6、 根据权利要求1至5中任一项所述的反应器，其中使所述分离器适合从液体中分离气体副产物。
7、 根据权利要求1至6中任一项所述的反应器，其中所述循环系统包括用于将液体循环经过反应器的泵，所述泵能够在液体进入反应室之前加压液体。
8、 根据权利要求1至7中任一项所述的反应器，其中所述分离器包括脱气装置、沉淀器、选择性吸收器或蒸发器或者这些中的多于一种。
9、 根据权利要求1至8中任一项所述的反应器，其另外地包括用于将液体从反应器中移出的出料口。
10、 根据权利要求1至9中任一项所述的反应器，其另外地包括 用于向反应器中加入物质的进料口。
11、 一种用于将底物转化为产物的方法，该方法包括-提供包括容纳催化剂的反应室的循环反应器，所述反应室包括室 身、室入口和室出口；和用于将液体从室出口循环至室入口的循环系 统，所述循环系统包括用于从液体中分离副产物的分离器；-向液体中加入底物；-使含底物的液体经过反应室，由此使底物与催化剂接触从而将至少部分底物转化为产物和副产物；-利用分离器从液体中除去至少部分副产物；以及 -使液体循环经过反应室。
12、 根据权利要求ll所述的方法，该方法包括向反应器中加入试 剂，所述试剂在催化剂的存在下能够与底物反应从而制得产物和副产
13、 根据权利要求11或12所述的方法，其中在大约0.5至大约 10兆帕下使所述底物经过反应室。
14、 根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中在反应器 中的流动速率足够高使得副产物不显著降低催化剂的活性。
15、 根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中除去至少 部分副产物的步骤包括对液体进行脱气、过滤或离心液体、使液体经 过选择性吸收器，或者包括这些中的两个或多个的组合。
16、 根据权利要求11至15中任一项所述的方法，该方法包括从 反应器中除去部分包含产物的液体。
17、 根据权利要求16所述的方法，该方法包括从如此除去的液体中分离产物。
18、 根据权利要求16或17所述的方法，该方法包括纯化产物。
19、 一种由包括如下步骤的方法制得的产物-提供包括容纳催化剂的反应室的循环反应器，所述反应室包括室 身、室入口和室出口；和用于将液体从室出口循环至室入口的循环系统，所述循环系统包括用于从液体中分离副产物的分离器；-向液体中加入底物；-使含底物的液体经过反应室，由此使底物与催化剂接触从而将至少部分底物转化为产物和副产物；-利用分离器从液体中除去至少部分副产物；以及 -使液体循环经过反应室。
全文摘要
本发明提供了用于将底物转化为产物的循环反应器。该反应器包括反应室和循环系统，所述循环系统包括分离器。反应室容纳催化剂，并包括室身、室入口和室出口。使循环系统适合将液体从室出口循环至室入口，所述分离器用于从液体中分离副产物。
文档编号B01J19/30GK101500701SQ200780030142
公开日2009年8月5日 申请日期2007年8月10日 优先权日2006年8月16日
发明者N·B·R·西蒂, 应仪如, 李秀星, 林宰弘 申请人:新加坡科技研究局