用于阵列的分发体积监视器的制作方法

专利名称：用于阵列的分发体积监视器的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于精确地将预定小体积的液体试剂分发(dispense)到敞口容器中 的方法和装置。在一个实施例中，本发明涉及用于确定被分发到敞口井(well)的二维阵列 中的液体试剂的体积的方法和装置。
背景技术：
以高精度来分发小体积的试剂液滴代表常常基于使用诸如微量滴定板等敞口 井的二维阵列的医学诊断化验的产生中的重要工艺步骤。使用中的此类分发系统的一 些示例在以下参考文献中有所描述US4， 107,658、 US 4， 196， 615、 US 4， 417， 473、 US 4， 818， 492、 US 5， 304， 347、 US 5， 601， 980、 US 6， 029， 896、 US 6， 148， 666、 US 6， 213， 354、 US6，551，558、 US 6，823，730、 US 6，851，778、 US 6，875，404、 US 2001/0016177A1、 WO 98/09151、W0 00/51736、W0 01/89694 A1、W0 02/26499 A1、W0 03/106936、EP 0， 164,679、 EP 0，355，791、EP 0， 505， 004、 EPO， 725， 267、 JP 2004251818 A、 JP 2006058188 A。
然而，实际上分发到阵列中的每个单独的井中的体积的精确确定仍然是个问题。
在基于针的分发系统中，在很多情况下，例如通过分发活塞的特定运动、通过利用 具有精确定量给料能力的专用泵、或通过产生定义体积位移的压电设备的应用来很好地控 制离开内部针空间的目标量的液体。然而，实际上到达接收井的液体的量可能改变，因为离 开内部针空间的液体的一部分沿着分发针的外径蔓延，因此形成从特定分发动作中遗失的 少量液体。这种机制可以在一个或多个连续的分发动作中重复，且相当可观的量的液体可 能因此聚积在针的外径上。 一旦聚积了临界量的液体，此液体将加入分发的液滴，从而产生 的实际分发体积显著超过目标分发体积。 在分发机制不能产生适当的剪切力以劈开液滴的某些分发装置中，分发的液滴未 被自由地射到空气空间中，而是与接收井的底部接触，同时仍与分发针接触。这种被称为触 离(touch-off)模式的分发模式提供用于获得井底部上的分发液体的非常均匀的分布的 机会，特别是对于10 i！ L以下的液滴体积。该触离分发模式还可促进一定量的液体在未保 持最佳触离条件的情况下集中并在分发针的外径上向上蔓延。 当样本液体被吸入分发针中时，针必须接触供应贮存器中的液体。当在吸入步骤 之后将针从贮存器抽出时，来自供应贮存器的残留液体可能仍留在分发针的外面上。还可 能的是此类液体可能在吸入步骤之后的分发步骤中加入分发的液体，从而产生不正确体积 的液滴。 因此，需要用于精确地确定实际上被分发到二维敞口井阵列中的每个单独井中的 液体试剂体积的装置和方法。

发明内容
本发明的各种实施例通过提供用于精确地确定被分发到例如试验板的每个单独 井中的液体试剂体积的方法和分发体积监视器装置来克服上述问题。如本文所使用的，术
5语"试验板"意指非导电托盘内的敞口井的二维阵列，例如微量滴定板、组织培养板、一次性 用具等，虽然可能有其它配置可用。 根据本发明的一个实施例，一种分发体积监视器包括电极配置，该电极配置包括 第一电极，该第一电极连接到信号源，并邻近于试验板的井设置或者位于井中；和第二电 极，该第二电极被设置为邻近试验板的底部外表面、在井下面、并连接到RF伏特计的输入 端，由此形成至少一个电容器。 在另一实施例中，本发明提供了一种分发体积监视器，其电容值主要由井内的分
发液体试剂的体积导出，且该监视器说明了弯月面形状对所述电容值的影响。这可以通过
为上电极选择与分发液体的平均弯月面的形状类似的最佳下剖面来实现。 在附加实施例中，本发明提供了一种分发体积监视器，其电容值仅仅在次要程度
上依赖于井中的分发试剂样本的介电常数。这可以通过以下操作来实现将特定剖面的上
述柱形上电极共轴地插入井底部之上的定义位置，使得主要由上电极与井中的分发液体的
表面之间的空气空间、且仅仅在次要得多的程度上由液体组分的电容来确定总电容。 在另一实施例中，提供了一种分发体积监视器，其具有被第一电绝缘部件保持在
适当位置的被布置成至少一行和至少一列的阵列的多个上电极、被布置成至少一行和至少
一列的匹配阵列的多个下电极、以及试验板，该试验板包括被布置成至少一行和至少一列
的匹配阵列的多个井，使得在将所述多个上电极插入所述多个井时形成多个电容器。 另外，本实施例还可以包括复用器和/或解复用器。所述复用器具有多个输入通
道和一个输出通道，其中，所述多个下电极连接到所述复用器的所述多个输入通道，且所述
输出通道连接到伏特计的输入端。所述解复用器具有一个输入通道和多个输出通道，其中，
所述输入通道连接到信号源的输出端，且多个上电极连接到所述解复用器的输出通道。 本发明的另一实施例提供了一种用于分发体积监视器的二维阵列的电路，其允许
在短时间段内询问二维阵列中的所有井。这可以通过以下操作来实现同时向阵列中的所
有上电极施加RF驱动信号，并经由低输入阻抗复用器来询问下电极，或者，经由低输出阻
抗解复用器以串行操作模式向阵列中的所有上电极施加RF驱动信号，并将所有下电极与
RF检测器并联连接。 本发明的还一实施例提供了一种用于分发体积监视器的二维阵列的电路，其允许 用相对低通道数目的解复用器和复用器来询问二维阵列中的所有井。这可以通过以下操作 来实现经由具有相对低的输出阻抗值且具有低数目的每次寻址一行的通道的解复用器以 混合操作模式向阵列中的所有上电极施加RF驱动信号，由此将一行中的所有电极相互连 接，并且经由具有相对低的输入阻抗值且具有低数目的每次寻址一列的通道的复用器来询 问下电极，由此将一列中的所有电极相互连接。 又一实施例提供了一种用于精确地确定实际上被分发到试验板中的每个井中的 液体试剂的体积的方法，包括以下步骤将第一电极插入容器中，其中，所述容器包括分发 液体样本体积；以及将第二电极布置为邻近于所述容器的下外部，从而形成电容器并测量
电容器的电容。通过将分发的液体样本体积的电容值与校准电容值相比较，来确定分发液 体样本体积的电容值和分发液体样本的体积。所述校准电容值是用于已知分发液体样本体
积的电容值。通过从所测量的电容值中减去基准电容值，来计算分发液体样本体积的电容 值，其中，所述基准电容值是在容器中不存在液体样本的情况下的电容器的电容值。可以使用处理器来将分发液体样本体积的电容值与校准电容值相比较，计算分发液体样本体积的 电容值并计算分发液体的体积。


图1是依照本发明实施例的柱形电极配置的截面图。
图2示出了根据本发明实施例的用于确定分发体积的基本电配置。
图3描绘了根据本发明实施例的用于确定分发体积的电路图。
图4示出了图3中的电路图的理论传递函数。 图5示出了依照本发明实施例的反映针对根据图1的柱形电极配置的四个电容性 元件的估计电容值的图表。 图6示出了依照本发明实施例的反映针对如图l所示的柱形电极配置的总电容 (曲线E)的图表。 图7示出了依照本发明实施例的反映针对根据图1的柱形电极配置的总电容的图表。 图8示出了依照本发明实施例的反映针对根据图1的柱形电极配置的总电容的图表。 图9示出了依照本发明实施例的反映在根据图1的柱形电极配置上的使用图2所 示的电路记录的电压的图表。 图10示出了依照本发明实施例的针对塑料试验板设备中的敞口井的记录信号的 图表。 图11示出了依照本发明实施例的针对图IO所示的测量中的八行的平均信号幅值 的图表。 图12示出了依照本发明实施例的从根据图1的柱形电极配置记录的信号幅值的 图表。 图13示出了依照本发明实施例的记录信号对比时间的图表。 图14是依照本发明实施例的在根据图1的柱形电极配置周围的电场分布的等高 线图。 图15示出了依照本发明实施例的针对根据图1的井的各种高度处的上电极位置 的估计电容值对比分发液体体积的图表。 图16示出了依照本发明实施例的描绘图15所示的曲线的第一导数的图表。
图17是依照本发明实施例的针对相对高的分发液体体积而言分布在根据图1配 置的柱形电极周围的电场的等高线图。 图18是依照本发明实施例的使用相对高的分发体积的分布在上电极成斜面的柱 形电极配置周围的电场的等高线图。 图19示出了依照本发明实施例的相对于图l所描绘的上电极而言如图18所描绘
的有斜面上电极当位于井的各种高度处时的估计电容值对比分发体积的图表。 图20示出了描绘依照本发明实施例的相对于图l所描绘的上电极而言如图18所
描绘的有斜面上电极的估计电容值对比分发液体体积的一阶导数的图表。 图21示出了依照本发明实施例的描绘用于根据图18的敞口井中的分发液体体积的两种不同弯月面形状的液体高度对比井径向位置的图表。 图22示出了依照本发明实施例的用于根据图18的有斜面上电极的估计电容值对 比分发液体体积的图表。 图23示出了依照本发明实施例的针对相对高的液体分发体积而言的在柱形电极 配置周围的电场分布的等高线图。 图24示出了依照本发明实施例的相对于如图23所示的上圆形电极而言用于如图 18所示的有斜面上电极的估计电容值对比分发体积的图表。 图25示出了依照本发明实施例的包括用于询问二维井阵列的复用电极布置的分 发体积监视器。 图26示出了复用分发体积监视器的实施例，其类似于图25所示的布置，但上电极
被顺次地电激活，且所有平下电极与RF伏特计并联地连接。 图27示出了依照本发明实施例的分发体积监视器的操作序列。 图28示出了依照本发明实施例的包括用于询问二维井阵列的复用/解复用电极
布置的分发体积监视器。 图29示出了依照本发明实施例的描绘与处理器通信的图1的柱形电容器布置的 功能示意图。 图30示出了依照本发明实施例的描绘处理器的操作序列的流程图。
具体实施例方式
在基于针的分发系统中，在很多情况下，例如通过分发活塞的特定运动、通过利用 具有精确定量给料能力的专用泵、或通过产生定义体积位移的压电设备的应用来很好地控 制离开内部针空间的目标量的液体。然而，实际上到达接收井的液体的量可能改变，因为离 开内部针空间的液体的一部分沿着分发针的外径蔓延，因此形成从特定分发动作中遗失的 少量液体。这可以在一个或多个连续的分发动作中重复发生，且相当可观的量的液体可能 因此聚积在针的外径上。 一旦聚积了临界量的液体，此液体将加入分发的液滴，从而产生的 实际分发体积显著超过目标分发体积。 在分发机制不能产生适当的剪切力以劈开液滴的某些分发装置中，分发的液滴 未被射到空气空间中，而是与接收井的底部接触，同时仍与分发针接触。这种被称为触离 模式的分发模式提供用于获得井底部上的分发液体的非常均匀的分布的机会，特别是对于 10i!L以下的液滴体积。该触离分发模式还可促进一定量的液体在未保持最佳触离条件的 情况下集中并在分发针的外径上向上蔓延。 当样本液体被吸入分发针中时，针必须接触供应贮存器中的液体。当在吸入步骤 之后将针从贮存器抽出时，来自供应贮存器的残留液体可能仍留在分发针的外面上。还可 能的是此类液体可能在吸入步骤之后的分发步骤中加入分发的液体，从而产生不正确体积 的液滴。 这种行为可适用于大多数类型的液体，包括在制造诸如微生物鉴定(ID)和抗菌 性确定(AST)等医学诊断化验的产生中利用的液体和试剂类型，其可以是水基溶液/悬浮 液或烃基(例如，乙醇)溶液/悬浮液。目标分发体积的典型范围是0. 5 ii m至100 ii m。液 体被分发到其中的容器的类型通常是敞口井的二维阵列，诸如微量滴定板或试验板，然而，可应用任何小体积容器。 下面依照本发明的实施例来描述用于精确地量化实际上被分发到二维敞口井阵 列中的每个单独井中的液体试剂体积的装置和方法。 图1中示出了依照本发明实施例的分发体积监视器的一部分。在这种情况下，传 感器是柱形电极配置。柱形电极配置l包含被设置到非导电托盘(即，试验板2)内的敞口 井二维阵列中的井3中的第一上电极5。井3包含分发的液体体积4，其在本发明的背景下 可以仅占据井3的总体积的相对小的百分比。柱形电极配置1包括在井3下面的被布置为 邻近于试验板2的外部底面11的第二下平电极6。应注意的是，第二电极6不必例如通过 使用粘合剂而永久性地与试验板2相连，但是必须被设置为在井3下面接近于试验板2的 外部底面11。换言之，这意味着根据本发明实施例的分发体积监视器能够容许试验板2的 外部底面11与第二下电极6之间的几十ym范围内的小且不可预测的空气间隙。这一容 许方面允许连续地将许多试验板放入包括下电极6的阵列的感测站中，并将上电极5的阵 列插入敞口井3的矩阵中以执行试验板2的所有井3中的分发体积测量。
根据本发明的实施例，通过确定柱形电极配置1的电容值并通过将测量电容值与 先前针对已知分发液体试剂体积而确定的基准电容值相比较，来测量图1中的分发液体4 的体积。例如，可以由处理器或比较器200来实现电容值的比较。图29示出了依照本发明 实施例的描绘与处理器200通信的图1的柱形电容器布置的功能示意图。
按照本发明的实施例，提供了电极配置1，其给予主要由井内的分发液体体积4的 幅值导出的电容值，且其减少分发液体的介电常数和分发液体体积的上表面形状对电极配 置l的电容值的影响。 液体试剂溶液常常是基于诸如水或乙醇(ETOH)的溶剂。这些溶剂可能具有悬殊 的介电常数。然而，本发明的实施例提供的电极配置1的电容值仅仅在次要的程度上依赖 于井中的分发液体体积4的介电常数。这可以通过以下操作来实现将特定剖面的所述柱 形上电极5共轴地插入每个井中至井底部之上的定义位置，使得主要由上电极5与井中的 分发液体4的表面之间的空气空间、且仅在次要得多的程度上由液体组分4的介电常数来 确定总电容值。 预期图1中的分发液体体积4逐渐形成称为弯月面的弯曲上表面区域。弯月面的 精确形状将取决于分发液体体积4的特性材料参数(例如，粘性)和试验板2的特性材料 参数(例如，表面能)。在本领域中已知的是，对井3的内壁和底部进行促进液体4到井的 壁和底部的附着的电晕处理，并实现液体样本4在井3内的对称分布。
可以通过选择具有比井3的直径小的直径的上电极5，并通过为上电极5选择与用 于要分发的液体的平均弯月面的形状类似的最佳下剖面，来减轻井内的分发液体体积4的 弯月面形状对电容值的影响。对应于井直径的80%或以下的上电极5的直径是有利的。具 有60%乃至更小的直径的电极通常是适当的，且在短时间段内提供以适当的精度确定的电 容值。 图1所示的井可以例如具有3. 66mm的直径和2. 8mm的高度，因此井的总体积是 29.4iiL。要分发的目标体积可以是5iiL，其对应于井的总体积的仅17X。具有完全平坦 的弯月面形状的分发液体样本在这种情况下将填充井至0. 476mm的高度。根据本发明的实 施例，上电极5的下端30可以位于井底部之上的在井高度的50%与30%之间的高度处，即
9分别在1. 4mm或0. 84mm处。在50%的高度处，空气间隙适宜很大而避免了液体样本4与上 电极5接触的任何危险。在30%的高度处，此风险可能略高，但分发体积监视器的灵敏度将 更高。以类似于平均弯月面形状的方式来确定上电极5的下剖面的形状不仅使得电容值较 少依赖于弯月面的特定形状，而且还有利于避免上电极5与液体4之间的接触。下面更详 细地讨论本发明的各种实施例的这些方面。 图2示出根据本发明实施例的用于分发体积监视器的电配置。诸如正弦波发生器 的信号源7被连接到如图1所介绍的那样被设置到试验板2的井3中的上电极5。形成柱 形电容器配置1的第二电极的下平电极6被连接到RF伏特计8的输入端。应注意的是，根 据本发明实施例的传感器不限于正弦激励的使用。然而，虽然还可以使用其它随时间而变 的周期性信号，但本发明的以下详细说明假设使用正弦信号。 图3示出根据本发明实施例的具有如图2所示的配置的分发体积监视器的电路 图。该分发体积监视器分别从节点A与Gl之间的信号源7接收电压为Vi的输入信号。Ri 表示信号源7的输出阻抗，通常是50Q与500Q之间的相对低的值。Cs是柱形电容器配置 1的电容，且表示感测电容器。如下文所示，Cs的值通常充分地在lpF以下。Cp和Re表示 RF伏特计8的输入电容和输入阻抗，包括将柱形电容器配置1与RF伏特计8相连的电缆的 电容。分发体积监视器装置分别在节点B与G2之间生成电压为Vo的输出信号。
图4示出分别针对Cs的0. 207pF与0. 217pF的电容值的根据图3的电路图的理论 传递函数T(f) = Vo/Vi，其中对于RF伏特计采用1MQ的输入阻抗，且对于RF伏特计和连 接电缆采用值Cp二50pF。从图4中的传递函数图还可以看出，T(f)以及因此分发体积传 感器输出信号电压Vo变得与频率f无关，而是取决于10kHz以上的频率下的Cs的值。这 意味着当在足够高的频率下工作时不再需要频率稳定化。 可以在电方面将如图1所示的根据本发明实施例的柱形电极配置描述为串联连 接的四个电容性元件。由上电极5与液体样本4的表面之间的空气间隙来表示第一电容性 元件。第二电容性元件由液体样本4形成，液体样本4的体积是要被确定的。第三电容性 元件由井3的底部与外部底面11之间的试验板2的非导电托盘的截面形成。要考虑的第 四和最后一个电容性元件可能由试验板2的底部与平下电极6之间的非常小的空气间隙形 成。 图5示出用于根据图1的柱形电极配置的估计电容值，由此，曲线A表示液体样本 的电容，曲线B表示下电极与试验板基底的下部外面之间的可能50ym的空气间隙的电容， 曲线C是试验板基底的电容，且曲线D是上电极与分发液体的表面之间的空气空间的电容。 所有电容值是对于4iiL与6iiL之间的分发液体体积而给定的。图6描绘用于根据图1的 柱形电极配置的整体总电容(曲线E)，其再次针对4 ii L与6 ii L之间的分发液体体积而言。
串联的电容器或电容性元件的总电容始终小于串联中的最小电容器的电容。(1/ CT = l/Q+l/C^l/Q+l/C;)。在串联配置中，较大的电容性元件将对总电容CT具有较小的 影响。也可分别从图5和6很明显地看出这一点，其中分发样本液体的电容(曲线A)是最 大电容性元件。如可以看出的那样，虽然电容曲线A随着样本分发/填充体积的增大而减 小，但总电容CT(曲线E)随着样本分发/填充体积的增大而增大。可以将此增大解释为由 于空气间隙的平均高度H随着样本分发体积的增大而变小，且空气间隙的电容根据等 式(]^= e。 A/H而与平均高度H成反比，其中A是在形成图1的柱形电容器配置时涉及的有效面积。 图7示出了针对5 L的分发液体体积而言根据图1的柱形电极配置的总电容，由 此，液体的介电常数在值1与100之间变化。图7所示的图指示，根据本发明实施例的分发 体积监视器可以用来在不需要重新校准的情况下测量具有高度变化的介电常数的分发液 体。此特征是图5所示的不同电容性元件值之间的关系的直接结果。 图8示出了用于根据图l的柱形电极配置的总电容，其再次针对4iiL与6iiL之间 的分发/填充液体体积而言，由此上电极的下边缘30位于井的2. 8mm总高度的25% 、30% 、 40%或50%处。如上所述，如果上电极位于井中的较深位置，则实现较高的测量灵敏度。
图9示出了在井中不存在液体的情况下使用根据图1的柱形电极配置来记录来自 如图2所示的电路的电压作为上电极在井底部之上的高度的函数。图9的右上角中的插图 显示实现了优异的信噪比。还示出电压信号的斜率，其允许初步(first)估计分发体积监 视器的灵敏度。如果上电极位于2. 8mm高的井的50X高度处，则估计灵敏度是0. 28mV/y L。 根据在图9所示的曲线中不存在噪声，可以断定根据本发明实施例的分发体积监视器将允 许充分地在1 P L以下的流体体积分辨率。 图IO示出了塑料试验板中的136个井的记录电压信号，所述塑料试验板包括被布 置成八行和十七列的敞口井，其中上电极在距离井的底部O. 6mm的高度位置处，该高度位 置对应于2. 8mm井高度的25%。在这种情况下，井具有3. 66mm的直径，且在井中不存在液 体试剂。图10中给出的数据允许在确定要计算的整个二维阵列中的分发体积时估计最大 误差。图10中的全部136个井电压测量结果的平均幅值是17. 1405mV。与平均值的最大 偏差分别是+0. 18mV和-0. 14mV。然后根据图9中的曲线的斜率使用灵敏度值来计算高度 0. 6mm处的5. 88mV/mm或0. 54mV/ y L的灵敏度，其分别得到+0. 33 y L禾P -0. 26 y L的与平 均分发液体体积的最大误差。 模制塑料试验板通常在位于中心附近的行与更靠近边缘的行之间存在系统几何 差。图11描绘针对图10所示的同一测量的八行中的每一个的平均记录电压信号幅值。每 行中的最大偏差分别是+O. 08mV和-0. 08mV，其对应于仅±0. 15ii L的每行中的最大测量 误差。因此，通过建立用于制造的试验板部分的二维平均幅值阵列，可以用根据本发明实施 例的分发体积监视器来获得提高的精度。此平均幅值阵列通常是测量试验板的大样本之后 的每个单独井的记录电压信号的平均值。因此，例如，如果针对100个试验板测量了 136个 井的电压信号，则二维平均幅值阵列将是来自136个井中的每一个的IOO次测量的平均结 果。在操作中，随后将每个井的新记录的幅值与先前记录的平均幅值阵列中的相应元素相 比较。考虑上文所确定的±0. 15iiL的最大误差，在这种情况下，根据本发明本实施例的分 发体积监视器将允许对于5 ii L的目标分发体积具有3%的精度。 图12示出了根据图1的柱形电极配置的初始测量信号幅值，其中分发液体体积在 0与8 ii L之间变化。在本实验中，未对塑料试验板中的井进行电晕处理，这导致分发液体在 井内的高度不规则分布。特别地，液体绕圆形井的轴表现出高度不对称的分布。
如果在生产条件下将液体试剂分发到二维敞口井阵列中，则可用于监视被分发到 单个井中的体积的时间段很短。如图l所示的柱形电容器配置的有效电容值相对很小，通 常在lpF以下。图2所示的用于根据本发明实施例的分发体积监视器的电装置允许在约 lms内确定此类小电容值，以便可以在例如1秒内监视包含136个井的整个试验板。图13
11示出针对在300ii s与300ms之间变化的检测时间常数而言的记录信号幅值对比时间。
图14描绘了根据图1的柱形电极配置周围的电场分布的等高线图。图14中的曲 线10表示恒定电势线。图14中的井3具有2. 8mm的高度和3. 66mm的直径。上电极5位 于50%的井高度处且具有3. 2mm的直径。下平电极6具有4mm的直径，且试验板2的基底 具有1. 3mm的厚度。由对上电极5与液体样本4之间的空气间隙的内部和外部的电场分 布具有显著影响的强弯曲弯月面来表征分发液体试剂4。已使用由马萨诸塞州伯灵顿市的 comsol公司出售的comsolMultiphysics V3. 3建模程序来计算对称轴9周围的电场 分布。虽然图14所示的模型是单个柱形电极配置，但在这种情况下，所计算的电容值与在 实验中(使用阵列中的多个电极)测量的电容值仅仅相差12%。 图15示出了针对如图14所示的配置中在井的2. 8mm高度的30 %和50 %处的上电 极位置的计算电容值对比分发液体体积。所述估计是基于如图14所示的电场分布。图16 描绘了以pF/iiL为单位来表示灵敏度的图15中的曲线的一阶导数。如上文已描述的那样， 图15和16中的图指示上电极5的下部位置得到提高的灵敏度。然而，如在5. 75ii L附近 绘制的值所指示的那样，这些图还显示该系统接近于用于较高分发体积的非线性条件。图 17描绘了针对5. 75ii L的相对高的分发液体体积而言的根据图14的柱形电极配置周围的 电场分布的等高线图。如所看到的那样，恒定电势线在上电极的边缘附近极其密集，且存在 分发液体试剂样本4可能与上电极5直接接触的可能性。 图18示出了再次针对5. 75 ii L的相对高的分布液体体积而言，根据本发明实施例 的柱形电极配置周围的电场分布的等高线图，其中上电极11在其下截面中有斜面。正如 所示，恒定电势线在上电极的下截面附近略不密集，且液体样本4与上电极11之间的最小 距离与图17所示的情况相比明显较大。这得到降低的液体与上电极之间的直接接触的可 能性。在上电极11中使用有斜面的下截面的效果在图19和20中示出。图19示出了如图 15所示的相同曲线，而且示出针对如图18所示的有斜面上电极而言位于如图1所示的井的 2. 8mm高度的30 %处的估计电容值对比分发液体体积。斜面的存在得到略低的电容值，而 且降低电容对比体积曲线的非线性性质。而且，对于有斜面上电极而言，灵敏度也略低。
图21示出了根据图18的具有2. 8mm的高度和3. 66mm的内径的井中的L的恒 定分发体积的两种不同弯月面形状。图22示出了针对位于如图18所示的井的2.8mm高度 的30%处的有斜面上电极而言的估计电容值对比分发液体体积。所述估计是基于如图18 所示的电场分布。图22中的上曲线对应于图21中的弯月面轮廓Hl(r)，且图22中的下曲线 对应于图21中的弯月面轮廓H2(r)。在变化的分发液体体积的情况下，轮廓H1 (r)和H2(r) 上下移动，但保持其形状不变。图22中的两个图线显示，弯月面形状的变化可能对分发体 积监视器的精度有负面影响。例如，如果电容值被确定为是0. 2545pF，则如果弯月面形状与 图21中的实曲线Hl(r)匹配，则可以通过4.5iiL的分发液体体积来产生此值。然而，如果 弯月面形状与图21中的虚曲线H2(r)匹配，则还可以由5. 5ii L的分发液体体积来得到该 电容值。本发明人已发现，可以通过使用较小直径的上电极，并通过按照上电极的下剖面类 似于分发液体的平均弯月面的形状的方式设计上电极，来大大地减小此问题。图23描绘了 针对5. 75ii L的相对高的分发体积而言的分布在本发明实施例的柱形电极配置周围的电 场的等高线图，由此，上电极具有较小直径且上电极的下剖面类似于平均弯月面的形状。
图24对应于图22，但另外示出针对具有较小直径和与要分发的液体的平均弯月面的形状类似的下剖面的根据图23的上电极12而言的估计电容值对比分发体积。这里， 分别用于弯月面轮廓Hl(r)和H2(r)的两个电容对比体积曲线位于非常接近的位置，且结 合图22中的图线所讨论的问题显著减小。 图25是描绘根据本发明实施例的分发体积监视器的图示，所述分发体积监视器 包括用于询问二维井阵列的复用布置。复用器(对于复用器-解复用器组合，偶尔也发现 术语"复用-解复用器")是执行复用的设备；其选择许多模拟或数字输入信号之一并将该 信号输出到单个线中。信号源7与阵列的所有上电极12a(x)并联连接(其中x等于阵列中 的井的总数)。由电绝缘部件13来机械地支撑上电极12a(,)并将其保持在适当位置(hold in place)。下平电极6a(,)(其中x等于阵列中的井的总数)被布置成在包含二维井阵列15 的电绝缘试验板14下面的匹配阵列。所有平下电极6a(,)连接到复用器16的输入端，复用 器16具有允许测量通道之间的快速切换的相对低的输入阻抗值。复用器16的输出端连接 到RF伏特计8的输入端。因此，可以将复用器视为多输入单输出开关，并将解复用器视为 单输入多输出开关。为了对阵列15中的所有井执行测量，将部件13降低直至上电极12a(x) 位于井阵列15内的期望高度处为止。使用普通计算机(未示出)来控制复用器16，以便顺 次地扫描下电极6a(x)。使用记录的信号幅值来计算阵列的每个井中的分发液体体积。
在本发明的另一实施例中，可以通过在没有分发液体的情况下为制造的试验板类 型建立二维平均幅值阵列来进一步提高分发体积监视器的精度。在操作中，随后将在液体 被分发到井中之后记录的幅值与先前已针对此类试验板记录的平均幅值阵列中的相应元 素相比较。 在本发明的附加实施例中，可以通过使用液体试剂的分发之前和之后的试验板的
每个井的信号幅值(而不是试验板的平均信号幅值)并使用两种记录值进行每个井中的分
发液体体积的计算来提高分发体积监视器的精度。在这种情况下，当计算分发液体体积时，
可以消除模制试验板产品中的不规则性。本发明的此附加实施例将包括以下步骤提供包
括敞口井的二维阵列的电绝缘试验板；将具有小于井直径的直径且具有最佳下剖面的柱形
上电极共轴地插入每个井中；将上电极设置在井底部上的定义位置处；确定由每个井中的
上电极和在每个井下面被布置为邻近于试验板的下部外面的下平电极形成的电容器的基
准电容值；去除每个井中的上电极；将目标体积的液体试剂分发到每个井中；将具有小于
井直径的直径且具有最佳下剖面的柱形上电极共轴地插入每个井中；将上电极设置在井底
部之上的与用于基准电容读取的位置相同的定义位置处；确定由每个井中的上电极和在每
个井下面被布置为邻近于试验板的下部外面的下平电极形成的电容器的第二电容值；通过
从每个井中的所述第二电容值减去所述基准电容值来确定每个井的液体体积相关电容值；
以及通过将每个井中的液体体积相关电容值与先前针对已知分发液体试剂体积而确定的
液体体积相关校准电容值相比较，来确定每个单独井中的实际分发液体试剂体积。 应注意的是，还可以将上述附加实施例的程序的第一部分有利地用于执行与包含
敞口井二维阵列的塑料试验板的制造有关的质量控制测量。如果井阵列内的基准容量值全
部相同，则可以认为模制工艺是完美的。如果基准容量值表现出变化，则不得不将模制工艺
视为不完美的，或者井阵列可以包括不适合设备的预计用途的杂质。对于本发明的附加实
施例的此应用，应将上电极优选地设置在井高度的约30%至50%处。 图26示出根据本发明另一实施例的分发体积监视器，其类似于图25所示的布置，
13但具有被计算机控制(计算机未示出)的解复用器17顺次地电激活的上电极12，所述解复 用器17具有允许通道之间的快速切换的相对低的输出阻抗值。所有下平电极6被布置成 并联连接到RF伏特计8的输入端。此配置与图25所示的装置相比的附加优点是，解复用 器17可以具有50Q乃至更小的极低的输出阻抗值，这允许在没有极小的传递函数的情况 下进行极快的操作。依照图26的配置的方面，在任何给定时间将只有一个上电极12具有 电活性，且只有一个下电极6将接收RF电场。所有其它下电极将面对处于恒定的接地电势 的非活性上电极。因此，所有其它下电极充当与图3所示的电路图中的电容器Cp并联的一 个电容器Cp'。例如，如果阵列具有136个以每井0.20pF(参见图24)的柱形电容器配置 的形式的井或元素，则135个其它柱形电容器配置将表示电容器Cp' = 135 * 0. 20pF = 27pF。与图25中的装置相比，在考虑原始值Cp = 50pF的情况下，根据图26的装置的平坦 区中的传递函数将减小35%。 如图25和26所示的复用传感器布置利用具有等于上电极或下电极的数目的通道 数量的复用器。可以将具有减少数量通道的复用器用于图27象征性地示出的传感器布置。 这里，假设多井板具有布置成十七列和八行的矩阵的136个井或元素。如在图27中由引入 箭头19和带18所示，使用仅具有八个输出通道的解复用器来每次激励一整行上电极。通 过将一行中的所有上电极并联地电连接来实现对它们的同时激励。如在图27中由引出箭 头21和带20所示，在检测侧使用具有十七个输入通道的复用器来将一列中的所有下平电 极与RF伏特计的输入端相连。通过将一列中的所有下电极并联地电连接来使其可用于复 用器的输入端。在任何给定时间，一列中只有一个下电极将接收RF场，同时其余的七个电 极表示值为Cp〃 =7*0. 20pF = 1. 4pF的并联电容。在操作中，将从左到右遍历所有列而 扫描行18。此动作得到对该行的读出。然后可以从左到右遍历所有列而扫描下一行，这得 到对下一行的读出，以此类推直至已读取了整个阵列为止。 图28描绘了根据图27所述实施例的相应复用传感器布置，示出解复用器22和复 用器23。下电极6相互绝缘，并与复用器23的输入端相连。由未示出的普通计算机来控制 解复用器22和复用器23并使它们同步。图28的装置与图25和26所描绘的配置相比的 有利之处在于，例如可以使用具有明显减少数目的通道的解复用器和复用器。
图30示出了依照本发明实施例的处理器200的操作序列。由处理器200来接收 基准电容值(步骤102)。此预定值可以由处理器200从存储器或存储设备(未示出)访 问。然后由处理器200在已经分发液体之后从柱形电容器布置1接收分发后电容值(步骤 104)。然后处理器200确定分发后电容值是否大于基准电容值(步骤106)。如果该分发后 电容值等于基准电容值，则处理器200随后确定液体的试剂分发量为零(步骤108)。然而， 如果分发后电容值大于基准电容值，则处理器200随后例如通过从分发后电容值减去基准 电容值来计算液体分发体积的电容值(步骤IIO)。然后处理器200通过将与分发液体体积 相关的电容值和已知分发液体体积的校准电容值相比较来确定分发液体体积(步骤112)。
具有前述说明及相关附图中所提出的教习的益处的这些发明的领域技术人员将 想到本文所阐述的本发明的修改及其它实施例。因此，应理解的是，本发明不限于所公开的 特定实施例，且修改及其它实施例意图被包括在随附权利要求的范围内。虽然本文采用专 用术语，但其仅仅在广义和说明性的意义上使用且并不用于限制的目的。
权利要求
一种分发体积监视器，包括电容器，其包括第一电极；第二电极；以及试验板，其包括至少一个井；其中，所述第一电极能够被设置在所述试验板的所述至少一个井中且所述第二电极邻近于所述试验板的外部底面且在所述至少一个井下面。
2. 权利要求l的分发体积监视器，其中，所述第-二端部，并且该第一电极的外径小于所述井的内径。
3. 权利要求2的分发体积监视器，其中，所述第-至少一个井的总高度的50%或以下处。
4. 权利要求3的分发体积监视器，其中，所述第-至少一个井的总高度的30%或以下处。
5. 权利要求2的分发体积监视器，其中，所述第80%或以下。
6. 权利要求5的分发体积监视器，其中，所述第60%或以下。
7. 权利要求2的分发体积监视器，其中，所述第-一个井中的液体体积的平均弯月面的形状。
8. 权利要求1的分发体积监视器，其中，所述试验板由非导电材料制成。
9. 权利要求1的分发体积监视器，还包括处理器，该处理器被配置为用于测量所述电容器的电容，以及通过将所述测量电容值与基准电容值相比较，来确定所述井中的所述分发液体的体积。
10. 权利要求9的分发体积监视器，其中，所述电容器的测量电容基本上与存在于所述井中的材料的介电常数无关。
11. 一种分发体积监视器，包括多个上电极，其被布置成至少一行和至少一列的阵列，且被第一电绝缘部件保持在适当位置；多个下电极，其被布置成至少一行和至少一列的匹配阵列；以及试验板，其包括被布置成至少一行和至少一列的匹配阵列的多个井；其中，所述多个下电极邻近于所述试验板的外部底面且在所述多个井下面，使得在将所述多个上电极插入所述多个井中时形成多个电容器。
12. 权利要求11的分发体积监视器，还包括与所述多个上电极中的每一个并联连接的信号源。
13. 权利要求11的分发体积监视器，还包括复用器，其具有多个输入通道和一个输出通道，其中，所述多个下电极被连接到所述复用器的所述多个输入通道，且所述一个输出通道被连接到伏特计的输入端。
14. 权利要求13的分发体积监视器，其中，所述多个下电极相互绝缘，且单独地与所述 电极是柱形的且具有第一端部和第电极的所述第二端部被设置在所述电极的所述第二端部被设置在所述-电极外径是所述井的所述内径的-电极外径是所述井的所述内径的电极的所述第二端部具有所述至少复用器的所述多个输入端之一相连。
15. 权利要求13的分发体积监视器，其中，所述多个下电极相互连接，并与所述伏特计的所述输入端相连。
16. 权利要求11的分发体积监视器，还包括解复用器，其具有一个输入通道和多个输出通道，其中，所述一个输入通道被连接到信号源的输出端，且所述多个上电极被连接到所述解复用器的所述多个输出通道。
17. 权利要求16的分发体积监视器，其中，所述上电极被所述解复用器按照顺次模式电激活。
18. 权利要求16的分发体积监视器，其中，所述解复用器包括等于所述上电极阵列中的上电极的数目的多个输出通道。
19. 权利要求16的分发体积监视器，其中，所述解复用器包括等于所述上电极阵列的一行中的上电极的数目的多个输出通道。
20. 权利要求11的分发体积监视器，还包括解复用器，其具有一个输入端和多个输出端，其中，所述解复用器的所述输入端被连接到信号源的输出端，且所述多个上电极被连接到所述解复用器的所述多个输出端；以及复用器，其具有多个输入端和一个输出端，其中，所述多个下电极被连接到所述复用器的所述多个输入端，且所述复用器的所述输出端被连接到伏特计的输入端。
21. 权利要求20的分发体积监视器，其中，所述上电极被所述解复用器按照顺次模式电激活。
22. 权利要求20的分发体积监视器，其中，所述解复用器包括等于所述分发针阵列的一行中的分发针的数目的多个输出端。
23. 权利要求20的分发体积监视器，其中，所述复用器包括等于所述分发针阵列的一列中的接收柱的数目的多个输入端。
24. —种用于确定分发液体的体积的方法，包括以下步骤将第一电极插入到容器中，其中，所述容器包括分发液体样本体积，并且其中，第二电极被布置成邻近于所述容器的下部外面，从而形成电容器，测量所述电容器的电容，确定所述分发液体样本体积的电容值，以及通过将所述分发液体样本体积的所述电容值与校准电容值相比较，来确定所述分发液体样本的体积。
25. 权利要求24的方法，其中，通过从所述测量电容值减去基准电容值，来计算所述分发液体样本体积的所述电容值。
26. 权利要求25的方法，其中，所述基准电容值是在所述容器中不存在液体样本的情况下的所述电容器的电容值。
27. 权利要求26的方法，其中，在被与所述基准电容值相比较时，较大的所述测量电容值指示所述分发液体的体积的存在。
28. 权利要求26的方法，其中，使用处理器来计算所述分发液体样本体积的所述电容值。
29. 权利要求24的方法，其中，使用处理器来计算所述分发液体的体积。
30. 权利要求24的方法，其中，所述校准电容值是针对已知分发液体样本体积的电容值。
31. 权利要求24的方法，其中，所述测量所述电容器的电容的步骤还包括以下步骤 从信号源向所述第一电极施加输入信号，以及 使用伏特计测量来自所述第二电极的输出信号。
32. 权利要求31的方法，其中，所述输入信号是随时间而变的电信号。
33. 权利要求32的方法，其中，所述随时间而变的信号是正弦波信号。
34. 权利要求33的方法，其中，所述正弦波信号的频率被选择为使得电路的传递函数 变得与频率无关。
35. 权利要求33的方法，其中，所述正弦波信号免于进行频率稳定化。
36. 权利要求24的方法，其中，所述测量电容值基本上与所述液体样本的介电常数无关。
37. 权利要求34的方法，其中，所述电容器是同心柱形电容器。
38. 权利要求24的方法，其中，由处理器来执行所述分发液体样本体积的所述电容值 与校准电容值的所述比较。
39. 权利要求24的方法，其中，所述容器是试验板中的井。
40. 权利要求39的方法，其中，所述井是所述试验板中的被布置成二维阵列的多个井之一。
41. 权利要求40的方法，其中，通过从所述测量电容值减去基准电容值，来计算所述分 发液体样本体积的所述电容值。
42. 权利要求41的方法，其中，所述基准电容值是不存在液体样本的情况下所述井的 平均电容值，根据在不存在液体样本的情况下对多个试验板的所述井的测量而确定。
全文摘要
通过将特定剖面的上电极(5)移动到每个井中至井底部之上的最佳位置、通过确定由每个井中的上电极和每个井下面的被布置成邻近于试验板的下部外表面(11)的下电极(6)形成的电容器的电容值、以及通过将测量电容值与基准校准值相比较，来确定被分发到试验板(2)的井(3)中的试剂体积。
文档编号B01L3/00GK101779106SQ200880101375
公开日2010年7月14日 申请日期2008年6月20日 优先权日2007年6月22日
发明者A·J·贾昂泽米斯, K·W·伯恩特 申请人:贝克顿·迪金森公司