手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂、其制法及应用的制作方法

本发明涉及催化剂，尤其涉及一种用于手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂及其制备方法，以及该催化剂在以手性环己烷二甲酸及其衍生物为原料合成手性环己烷二甲醇类化合物的方法中的应用，属于催化剂制备技术领域。

背景技术

鲁拉西酮为一新型非典型抗精神病药，属于苯并异噬哇衍生物。2010年10月28日美国食品和药物管理局批准鲁拉西酮上市，其商品名为latuda，用于治疗成人精神分裂症，sunovion制药公司于日前宣布，旗下抗精神病药latuda(鲁拉西酮)已获美国食品及药物管理局(fda)批准，用于13-17岁精神分裂症患者的治疗。这也是近5年来第一种获批治疗该年龄段精神分裂症患者的药物。而手性环己烷二甲醇是制备该药物的重要中间体，有着很大的市场需求。目前该类反应主要是利用四氢铝锂或硼氢化钠还原手性环己烷二甲酸及其衍生物得到，这个方法会产生大量的固体废弃物偏磷酸锂或偏硼酸钠，后处理很复杂，以及需要消耗大量的水，对环境很不友好。因此，业界研发人员急需发展出一直低成本且环境友好的催化剂以加速该反应的工业化生产。

技术实现要素：

本发明的主要目的在于提供一种手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂及其制备方法，以克服现有技术中的不足。

本发明的另一目的在于提供所述手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂的应用。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

本发明实施例提供了一种手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂，其包括氧化钛载体和催化活性组分，所述催化活性组分均匀负载在所述氧化钛载体上，所述催化活性组分包括加氢金属和协同催化组分。

在一些实施方案中，所述加氢金属包括钌、铑、铂、金、铱、银中的任意一种或两种以上的组合。

在一些实施方案中，所述协同催化元素包括氮、磷、硫、铬、钼、钨、钒、钴元素中的任意一种或两种以上的组合。

本发明实施例还提供了前述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂的制备方法，其包括：至少采用浸渍法、共沉淀法、原子沉积法和原位合成法中的任一者制备获得手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂。

本发明实施例还提供了前述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂于合成手性环己烷二甲醇类化合物中的应用。

本发明实施例还提供了一种合成手性环己烷二甲醇类化合物的方法，其包括：

提供前述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂；

在还原性气氛中，使包含手性环己烷二甲酸和/或手性环己烷二甲酸衍生物、所述合成催化剂和溶剂的均匀混合反应体系于压力为0.1～30mpa、温度为20～300℃的条件下反应0.1～72h，获得手性环己烷二甲醇类化合物。

与现有技术相比，本发明的优点包括：

本发明提供了一种低成本且环境友好的催化剂，其可以在手性环己烷二甲酸及其衍生物为原料在合成手性环己烷二甲醇的合成方法中通过改变催化剂，实现手性环己烷二甲醇类化合物的多相制备，使手性环己烷二甲醇类化合物手性得到很好的保持，适用于该类反应的工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例2所获au/mo/二氧化钛(p25)催化剂的透射电镜图。

图2是本发明实施例3所获ru/p/二氧化钛(金红石)催化剂的xrd分析图。

图3是本发明实施例4所获ru-rh/mo/二氧化钛(锐钛矿)催化剂的tpr还原图。

具体实施方式

鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。

本发明实施例的一个方面提供的一种手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂，其包括氧化钛载体和催化活性组分，所述催化活性组分均匀负载在所述氧化钛载体上，所述催化活性组分包括加氢金属和协同催化组分。

在一些实施方案中，所述催化活性组分于所述氧化钛载体上的负载量为0.01～50wt％。

在一些实施方案中，所述氧化钛载体包括无定型二氧化钛、纳米二氧化钛、金红石型二氧化钛、锐钛矿型二氧化钛、金红石型二氧化钛与锐钛矿型二氧化钛的混晶等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

在一些实施方案中，所述加氢金属包括钌、铑、铂、金、铱、银等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

进一步地，所述合成催化剂中所述加氢金属的含量为0.01～50wt％。

在一些实施方案中，所述协同催化组分所含的协同催化元素为非钛元素，可以是氮、磷、硫、铬、钼、钨、钒、钴元素等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

进一步地，所述合成催化剂中所述协同催化元素的含量为0.01～50wt％。

在一些实施方案中，所述催化活性组分还包括沉淀剂。

进一步地，所述沉淀剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、尿素、碳酸铵等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

本发明实施例的另一个方面还提供了前述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂的制备方法，其包括：至少采用浸渍法、共沉淀法、原子沉积法和原位合成法中的任一者制备获得手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂。

进一步地，所述催化剂可以选用浸渍法、共沉淀法、原子沉积法或原位合成法等方法制备。

在一些实施方案中，所述制备方法可具体包括：

将氧化钛载体分别依次浸渍于含协同催化元素的溶液、含加氢金属元素的溶液中，或者，将氧化钛载体浸渍于含协同催化元素和加氢金属元素的混合溶液中，再干燥，获得催化剂前驱体，之后将所述催化剂前驱体在空气中于100～1000℃煅烧0.1～24h，再在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，获得所述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂；

或者，将氧化钛载体浸渍于含协同催化元素和加氢金属元素的混合溶液中，再加入沉淀剂，搅拌0.1～24h，之后升温至0～100℃老化0.1～48h，而后将所获固形物在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，获得所述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂；

或者，采用原子沉积技术在氧化钛载体上分别沉积协同催化元素和加氢金属元素，形成催化剂前驱体，之后将所述催化剂前驱体在空气中于100～1000℃煅烧0.1～24h，再将煅烧所获材料于含加氢金属元素的溶液中充分浸渍，干燥，而后在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，获得所述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂。

在一些更为具体的实施方案中，所述制备方法可以包括：

将氧化钛载体于含协同催化元素的溶液中充分浸渍，蒸出溶液，干燥，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h；再将所得材料于含加氢金属元素的溶液中充分浸渍，蒸出溶液，干燥，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h，再在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，或不经过空气中煅烧直接在还原性气氛中于100～1000℃还原0.1～24h，形成所述催化剂。

在一些更为具体的实施方案中，所述制备方法还可以包括：

将氧化钛载体于含协同催化元素和加氢金属元素的混合溶液中充分搅拌均匀，缓慢滴加一定浓度的碱性溶液，继续搅拌0.1～24h，升温至0～100℃，老化0.1～48h，过滤，水洗，干燥，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h，再在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，或不经过空气中煅烧直接在还原性气氛中于100～1000℃还原0.1～24h，形成所述催化剂。

在一些更为具体的实施方案中，所述制备方法还可以包括：

将氧化钛载体于含协同催化元素和加氢金属元素的混合溶液中充分浸渍，蒸出溶液，干燥，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h，再在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，或不经过空气中煅烧直接在还原性气氛中于100～1000℃还原0.1～24h，形成所述催化剂。

在一些更为具体的实施方案中，所述制备方法还可以包括：

将氧化钛载体均匀的涂抹在石英片上，放入ald(原子沉积)反应腔内，开始沉积一定量的加氢金属元素，再沉积一定量的协同催化元素，沉积结束后收集催化剂前驱体，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h；再将所得材料于含加氢金属元素的溶液中充分浸渍，蒸出溶液，干燥，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h，再在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，或不经过空气中煅烧直接在还原性气氛中于100～1000℃还原0.1～24h，形成所述催化剂。

在一些更为具体的实施方案中，所述制备方法还可以包括：

将氧化钛载体均匀的涂抹在石英片上，放入ald(原子沉积)反应腔内，开始沉积一定量的协同催化元素，再沉积一定量的加氢金属元素，沉积结束后收集催化剂前驱体，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h；再将所得材料于含加氢金属元素的溶液中充分浸渍，蒸出溶液，干燥，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h，再在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，或不经过空气中煅烧直接在还原性气氛中于100～1000℃还原0.1～24h，形成所述催化剂。

在一些更为具体的实施方案中，所述制备方法还可以包括：

将氧化钛载体均匀的涂抹在石英片上，放入ald(原子沉积)反应腔内，开始沉积一定量的协同催化元素，再沉积一定量的加氢金属元素，这样往复循环一定的次数，沉积结束后收集催化剂前驱体，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h；再将所得材料于含加氢金属元素的溶液中充分浸渍，蒸出溶液，干燥，其后在空气中100～1000℃煅烧0.1～24h，再在还原性气氛中于100～1000℃还原反应0.1～24h，或不经过空气中煅烧直接在还原性气氛中于100～1000℃还原0.1～24h，形成所述催化剂。

本发明实施例的另一个方面还提供了前述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂于合成手性环己烷二甲醇类化合物中的应用。

本发明实施例的另一个方面还提供了一种合成手性环己烷二甲醇类化合物的方法，其包括：

提供前述的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂；

在还原性气氛中，使包含手性环己烷二甲酸和/或手性环己烷二甲酸衍生物、所述合成催化剂和溶剂的均匀混合反应体系于压力为0.1～30mpa、温度为20～300℃的条件下反应0.1～72h，获得手性环己烷二甲醇类化合物。

在一些实施方案中，所述手性环己烷二甲酸衍生物具有式(1)所述的结构：

其中，取代基r1和r2优先选自氢、烷基、芳基、卤素、烷基硅或氨基，取代基r3优先选自氢、烷氧基、烷基、芳基、卤素、烷基硅或氨基，相应的碳中心手性构型为s或r。

在一些实施方案中，所述方法可具体包括：

将前述的催化剂置入高压反应釜，将手性环己烷二甲酸及其衍生物和溶剂加入高压反应釜，并在还原性气体压力为0.1～30mpa，反应温度为20～300℃的条件下反应0.1～72h，分离催化剂、去除溶剂，从而获得手性环己烷二甲醇类化合物，其化学反应式如式(2)所示。

进一步地，所述手性环己烷二甲酸和/或手性环己烷二甲酸衍生物与所述合成催化剂的质量比为0.01～100000：1。

进一步地，所述还原性气氛由还原性气体形成。

更进一步地，所述还原性气体包括氢气、含氢气的混合气体等，但不限于此。

在一些实施例中，所述溶剂包括水、醇类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂和酯类溶剂等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

进一步地，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇和甘油等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

进一步地，所述醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二苯醚和叔丁醇甲醚等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

进一步地，所述烃类溶剂包括戊烷、己烷、苯、甲苯、石油醚、二氯甲烷和三氯甲烷等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

进一步地，所述酯类溶剂包括丁内酯、伽马戊内酯和乙酸乙酯等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

综上所述，藉由上述技术方案，本发明提供了一种低成本且环境友好的催化剂，其可以在手性环己烷二甲酸及其衍生物为原料在合成手性环己烷二甲醇的合成方法中通过改变催化剂，实现手性环己烷二甲醇类化合物的多相制备，使手性环己烷二甲醇类化合物手性得到很好的保持，适用于该类反应的工业化生产。

下面将结合本发明的若干实施例，对本发明的技术方案进行详细的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有实施例，都属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例中pt/cr/二氧化钛(无定型)催化剂的制备：

将2g二氧化钛(无定型)粉末加入0.005mol/l硝酸铬和0.005mol/l氯铂酸混合溶液中，充分搅拌24h，蒸干溶液，进行干燥，先于空气中550℃煅烧3h，之后于氢气中1000℃还原3h，获得所述催化剂。

实施例2

本实施例中au/mo/二氧化钛(p25)催化剂的制备：

将2g二氧化钛(p25)粉末加入0.005mol/l氯金酸和0.005mol/l钼酸铵混合溶液中，充分搅拌0.1h，蒸干溶液，进行干燥，先于空气中100℃煅烧4h，之后于氢气中500℃还原12h，获得所述催化剂，其透射电镜图如图1所示。

实施例3

本实施例中ru/p/二氧化钛(金红石)催化剂的制备：

将2g二氧化钛(金红石)粉末加入0.005mol/l氯化钌溶液中，充分搅拌12h，蒸干溶液，进行干燥，于空气中1000℃煅烧4h，再将煅烧后的催化剂加入0.005mol/l磷酸溶液中，充分搅拌12h，进行干燥，先于空气中550℃煅烧4h，之后于氢气中100℃还原24h，获得所述催化剂，其xrd分析图如图2所示。

实施例4

本实施例中ru-rh/mo/二氧化钛(锐钛矿)催化剂的制备：

将2g二氧化钛(锐钛矿)粉末加入0.005mol/l钼酸铵溶液中，充分搅拌24h，蒸干溶液，进行干燥，于空气中550℃煅烧8h，再将煅烧后的催化剂加入0.005mol/l氯化钌和0.005mol/l氯化铑混合溶液中，充分搅拌8h，进行干燥，先于空气中550℃煅烧16h，之后于氢气中500℃还原10h，获得所述催化剂，其tpr还原图如图3所示。

实施例5

本实施例中ru-rh/mo/二氧化钛(锐钛矿)催化剂的制备：

将2g二氧化钛(锐钛矿)粉末加入0.0005mol/l钼酸铵溶液中，充分搅拌24h，蒸干溶液，进行干燥，于空气中550℃煅烧8h，再将煅烧后的催化剂加入0.0005mol/l氯化钌和0.0005mol/l氯化铑混合溶液中，充分搅拌8h，进行干燥，先于空气中550℃煅烧16h，之后于氢气中500℃还原10h，获得所述催化剂。

实施例6

本实施例中ru-rh/mo/二氧化钛(锐钛矿)催化剂的制备：

将2g二氧化钛(锐钛矿)粉末加入0.5mol/l钼酸铵溶液中，充分搅拌24h，蒸干溶液，进行干燥，于空气中550℃煅烧8h，再将煅烧后的催化剂加入0.5mol/l氯化钌和0.5mol/l氯化铑混合溶液中，充分搅拌8h，进行干燥，先于空气中550℃煅烧16h，之后于氢气中500℃还原0.1h，获得所述催化剂。

实施例7

本实施例中ru/mo-w/二氧化钛(无定型)催化剂的制备：

将2g二氧化钛(无定型)粉末加入0.005mol/l氯化钌、0.005mol/l钼酸和0.005mol/钨酸铵混合溶液中，充分搅拌24h，蒸干溶液，进行干燥，先于空气中550℃煅烧4h，之后于氢气中500℃还原4h，获得所述催化剂。

实施例8

本实施例中ru/cr/二氧化钛(共沉淀)催化剂的制备：

将0.001mol/l的氢氧化钠溶液缓慢的滴加到含有0.006mol/l氯化钛、0.0005mol/l硝酸铬和0.0005mol/l氯化钌的混合溶液中，充分搅拌24h，100℃老化0.1h，进行过滤，水洗，干燥，先于空气中550℃煅烧24h，之后于氢气中300℃还原4h，获得所述催化剂。

实施例9

本实施例中ru/cr/二氧化钛(共沉淀)催化剂的制备：

将0.1mol/l的氢氧化钠溶液缓慢的滴加到含有0.6mol/l氯化钛、0.05mol/l硝酸铬和0.5mol/l氯化钌的混合溶液中，充分搅拌0.1h，100℃老化48h，进行过滤，水洗，干燥，先于空气中1000℃煅烧4h，之后于氢气中400℃还原8h，获得所述催化剂。

实施例10

本实施例中ru/cr/二氧化钛(共沉淀)催化剂的制备：

将0.01mol/l的氢氧化钠溶液缓慢的滴加到含有0.06mol/l氯化钛、0.005mol/l硝酸铬和0.005mol/l氯化钌的混合溶液中，充分搅拌12h，0℃老化24h，进行过滤，水洗，干燥，先于空气中550℃煅烧4h，之后于氢气中500℃还原4h，获得所述催化剂。

实施例11

本实施例中pt/co/二氧化钛(p25)催化剂的制备：

将二氧化钛(p25)均匀的涂在石英片上，置于ald反应腔内，开始沉积50层钴，再接着沉积30层铂，收集催化剂前驱体，先于空气中550℃煅烧4h，之后于氢气中500℃还原4h，获得所述催化剂。

实施例12

本实施例中rh/co/二氧化钛(锐钛矿)催化剂的制备：

将二氧化钛(锐钛矿)均匀的涂在石英片上，置于ald反应腔内，开始沉积铑和钴，进行交替沉积，首先沉积钴，分别沉积30层，收集催化剂前驱体，先于空气中500℃煅烧4h，之后于氢气中400℃还原4h，获得所述催化剂。

实施例13

将实施例1制备的催化剂0.2g，手性环己烷二甲酸1.72g，乙醇10ml分别加入高压反应釜中，充入0.1mpa的氢气，升温至300℃反应0.1h，用冷水冷却反应釜至室温，排出气体，卸掉反应釜并过滤，对滤液进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱。本实施例中手性环己烷二甲酸的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为93％。

实施例14

将实施例1制备的催化剂0.2g，手性环己烷二甲酸甲酯2.00g，乙醚10ml分别加入高压反应釜中，充入6.0mpa的氢气，升温至200℃反应12h，用冷水冷却反应釜至室温，排出气体，卸掉反应釜并过滤，对滤液进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱。本实施例中手性环己烷二甲酸甲酯的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为95％。

实施例15

将实施例3制备的催化剂0.2g，手性环己烷二甲酸乙酯1.72g，乙醇10ml分别加入高压反应釜中，充入30.0mpa的氢气，升温至20℃反应72h，用冷水冷却反应釜至室温，排出气体，卸掉反应釜并过滤，对滤液进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱。本实施例中手性环己烷二甲酸乙酯的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为93％。

实施例16

将实施例3制备的催化剂0.2g，手性环己烷二甲酸1.72g，乙醇10ml分别加入高压反应釜中，充入20.0mpa的氢气，升温至200℃反应0.1h，用冷水冷却反应釜至室温，排出气体，卸掉反应釜并过滤，对滤液进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱。本实施例中手性环己烷二甲酸的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为83％。

实施例17

将实施例7制备的催化剂0.2g，手性环己烷二甲酸丙酯1.72g，乙醇10ml分别加入高压反应釜中，充入5.0mpa的氢气，升温至100℃反应24h，用冷水冷却反应釜至室温，排出气体，卸掉反应釜并过滤，对滤液进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱。本实施例中手性环己烷二甲酸丙酯的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为89％。

实施例18

将实施例7制备的催化剂0.000172g，手性环己烷二甲酸丙酯1.72g，乙醇10ml分别加入高压反应釜中，充入10.0mpa的氢气，升温至100℃反应24h，用冷水冷却反应釜至室温，排出气体，卸掉反应釜并过滤，对滤液进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱。本实施例中手性环己烷二甲酸丙酯的转化率为92％，手性环己烷二甲醇的收率为85％。

实施例19

将实施例7制备的催化剂1.72g，手性环己烷二甲酸丙酯1.72g，乙醇10ml分别加入高压反应釜中，充入3.0mpa的氢气，升温至100℃反应1h，用冷水冷却反应釜至室温，排出气体，卸掉反应釜并过滤，对滤液进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱。本实施例中手性环己烷二甲酸丙酯的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为95％。

对照例1

手性环己烷二甲酸甲酯1.72g，无水四氢呋喃30ml，四氢铝锂2.5g，0.0℃反应12h，加入100ml去离子水，二氯甲烷萃取(50ml*3)，有机相再用去离子水洗(100ml*3)，无水硫酸钠干燥有机相3h，过滤，有机相用进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱，本对照例中手性环己烷二甲酸甲酯的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为85％。

对照例2

手性环己烷二甲酸1.72g，无水四氢呋喃50ml，二氯亚砜10ml，5℃下反应10h，加入无水乙醇10ml，三乙胺10ml，继续反应10h，加入去离子水50ml，继续反应0.5h，，二氯甲烷萃取(50ml*3)，有机相再用去离子水洗(100ml*3)，无水硫酸钠干燥有机相3h，过滤，有机相利用旋转蒸发仪蒸干，得到手性环己烷二甲酸乙酯，将得到的手性环己烷二甲酸乙酯加入无水四氢呋喃30ml，硼氢化钠2.5g，三氟乙醚1.0g，5℃反应10h，加入100ml去离子水，二氯甲烷萃取(50ml*3)，有机相再用去离子水洗(100ml*3)，无水硫酸钠干燥有机相3h，过滤，有机相用进行色谱分析，采用agilent6980气相色谱配备se-54毛细管柱，本对照例中手性环己烷二甲酸的转化率为100％，手性环己烷二甲醇的收率为75％。

通过实施例1-19，本发明提供了一种低成本且环境友好的催化剂，其可以在手性环己烷二甲酸及其衍生物为原料在合成手性环己烷二甲醇的合成方法中通过改变催化剂，实现手性环己烷二甲醇类化合物的多相制备，使手性环己烷二甲醇类化合物手性得到很好的保持，适用于该类反应的工业化生产。

此外，本案发明人还参照实施例1-实施例19的方式，以本说明书中列出的其它原料和条件等进行了试验，并同样制得了具有很高的催化活性的手性环己烷二甲醇类化合物的合成催化剂。

应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。