血液净化器的制作方法

本发明涉及血液净化器。

背景技术

在以败血症为代表的缺血性疾病的治疗中，进行各种血浆交换(apheresis)疗法，其从患者血液中去除被认为是其致病物质的炎症介质、例如细胞因子和警报素(alarmin)等。近年，作为血浆交换疗法之一，正在推进通过吸附来去除炎症介质的吸附型血液净化器的开发。

作为现已上市的吸附型血液净化器，可列举出例如使用了将具有去除内毒素功能的纤维卷绕成卷状而得到的吸附体的Toraymyxin(注册商标)(Toray Medical Co.,Ltd.)；使用了具有警报素(HMGB1)和细胞因子(IL-6等)吸附功能的中空丝的持续性血液净化疗法(CRRT)用吸附型血液净化器的SEPXIRIS(注册商标)(Baxter Limited)；以及使用了具有细胞因子去除功能的多孔性聚合物多孔性成形体的CytoSorb(注册商标)(Cytosorbents Corporation)等。

血液净化器由于与患者的血液直接接触，需要具有生物相容性。为了对于血液净化器赋予生物相容性，吸附体可利用生物相容性聚合物、典型地利用亲水性聚合物进行涂布。

例如，专利文献1公开了一种抗血栓性涂布材料，其通过向含有特定结构的单体的甲醇溶液中加入特定的自由基聚合引发剂并进行聚合反应而制造。将该抗血栓性涂布材料涂布于ePTFE制人造血管等人造器官和导管等医疗设备，可以对它们提供生物相容性。

专利文献2公开了一种特定结构的共聚物，其包含具有非离子性基团的单体单元、具有碱性含氮官能团的单体单元、和在形成均聚物时N值为2以下的单体单元。通过将该共聚物负载于过滤器上，从而可以提供源自生物体的液体处理过滤器，其能够不会对红血球造成不良影响地将含有红血球的源自生物体的液体进行处理。

专利文献3公开了，将具有多个的两性离子部分和低聚乙二醇部分中的至少一种的交联聚合物材料涂布于作为吸附体的多孔性成形体上。

专利文献4公开了一种生物相容性聚合物，其是使N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)、与以具有双键1个和有机基团的链烯化合物表示的具有生物相容性的聚合性单体进行共聚而成的。

专利文献5公开了一种生物相容性聚合物，其是使丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)、与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)进行共聚而成的生物相容性聚合物，在全部单体单元中含有CMB 1～7摩尔％。

专利文献6公开了一种生物相容性聚合物，其是使丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEA)、与[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵(SPB)或[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺丙基)氢氧化铵(SPBA)进行共聚而成的生物相容性聚合物，在全部单体单元中含有SBAC 1～7摩尔％。

专利文献7公开了一种血液处理用磷吸附剂，其含有包含有机高分子树脂和无机离子吸附体且具有特定众数孔径范围的多孔性成形体。

专利文献8公开了一种血液处理用磷吸附剂，其是在包含有机高分子树脂和无机吸附体且具有特定众数孔径范围的多孔性成形体的表面涂覆生物相容性聚合物而得到的。

专利文献9公开了一种血液净化器，其具有包含强化了磷清除率的无机离子吸附体的中空丝状透析膜。

专利文献10和11公开了一种血液净化器，其具有包含减少了金属溶出物、细颗粒的无机离子吸附体的多孔性成形体。

专利文献12公开了一种吸附材料，其用于将有用蛋白质的损失抑制为较少，且同时从血液中吸附去除细胞因子和HMGB1。其公开了PES+PEG35000+铈的水合氧化物和EVOH+PVP(K30)+锆的水合氧化物的两个实施例，但PEG35000和PVP(K30)可溶于水，因此不适合于本申请那样的血液过滤。

专利文献7～11特别记载了从血液中吸附去除磷的性能，但完全未公开从血液中良好地吸附去除细胞因子。

专利文献12公开了一种包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和细胞因子吸附体的多孔性成形体，但亲水性聚合物中不使用重均分子量为1100000以上的聚乙烯吡咯烷酮，因此，HMGB1的吸附率小于60％，是不优选的。对于这种吸附型血液净化器而言，除了缺血性疾病的治疗之外，还期待其在心脏手术和器官移植手术等过量产生炎症介质成为问题的情况下灵活应用。

专利文献13公开了：通过使包含磷吸附剂的透析组合物在血液透析治疗时的透析液中进行循环，从而有效去除血液中的磷，而不使磷吸附剂与血液直接接触。

专利文献14公开了一种血液透析系统，其中，在体外血液回路中独立于血液透析器而配置有包含聚阳离子聚合物的磷吸附剂，所述磷吸附剂去除血液中蓄积的磷。

专利文献15公开了一种多孔性成形体，其适合于能够高速吸附去除磷等的吸附剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2017-025285号公报

专利文献2：日本特开2017-185037号公报

专利文献3：日本特表2016-514568号公报

专利文献4：日本特开2007-130194号公报

专利文献5：国际公开第2015/098763号

专利文献6：国际公开第2015/125890号

专利文献7：国际公开第2017/082423号

专利文献8：国际公开第2018/212269号

专利文献9：日本特开2019-177042号公报

专利文献10：国际公开第2019/189881号

专利文献11：国际公开第2019/189884号

专利文献12：日本特开2017-86563号公报

专利文献13：国际公开第2011/125758号

专利文献14：日本特开2002-102335号公报

专利文献15：日本专利第4671419号公报

非专利文献

非专利文献1：Shigeaki Morita、Masaru Tanaka和Yukihiro Ozaki,“Time-Resolved In Situ ATR-IR Observations of the Process of Sorption of Water into a Poly(2-methoxyethyl acrylate)Film”,Langmuir,2007,23(7),公开日(网络)2007年3月3日,pp.3750-3761

非专利文献2：T.Tsuruta、J.Biomater.等,“The roles of water molecules in the interfaces between biological systems and polymers”,Sci.Polvm.Ed.,21,2010,pp.1827-1920

技术实现要素：

发明要解决的问题

本发明的一个目的在于，提供血小板不易黏附的血液相容性(以下简称为“血液相容性”)优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失小、且能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

一个实施方式中，本发明的一个目的在于，提供维持多孔性成形体的吸附性且具有得以改善的血液相容性的多孔性成形体。

一个实施方式中，本发明的一个目的在于，解决上述专利文献1～6等所记载的具有现有的生物相容性聚合物的医疗设备中的一个或多个课题。

例如，若将上述专利文献1～3等中记载那样的以往的生物相容性聚合物涂布(本申请说明书中也称为“负载”)于作为吸附体的多孔性成形体，则可以改善多孔性成形体的生物相容性，但是多孔性成形体的表面被亲水化、作为疏水性蛋白质的炎症介质的吸附性降低。因此，可以认为生物相容性的改善和吸附性的改善处于权衡关系。

用于解决问题的方案

本发明人等发现：通过调整多孔性成形体所包含的低熔点水分量而能够获得血液相容性优异的血液净化器，从而成功地降低了血液净化器的血液处理前后的压力损失。进而发现：通过调整多孔性成形体所包含的低熔点水分量，能够获得具有良好的细胞因子吸附性能的血液净化器，且通过调整多孔性成形体的接触变化率(也被称为“搅拌磨耗率”)，从而能够获得可安全使用的血液净化器，完成了本发明。

以下列举出本发明的实施方式的例子。

[1]一种血液净化器，其具有主体容器和容纳至上述主体容器内的多孔性成形体，

上述多孔性成形体包含疏水性聚合物和亲水性聚合物，上述多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.12g以上且2.00g以下，上述多孔性成形体的接触变化率为0％以上且0.2％以下，

上述主体容器内的上述多孔性成形体所占的区域在长度方向上的长度L与在宽度方向上的截面的圆当量直径D之比L/D为1.00以上且2.30以下，上述圆当量直径D基于下述式(1)来计算：

在上述式(1)中，V为上述主体容器内的上述多孔性成形体所占的区域的表观容积，

将具有3.75mPa·s以上且3.85mPa·s以下的粘度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液以400mL/分钟的通液速度流过上述血液净化器时，血液处理前的上述血液净化器的压力损失小于13kPa，且血液处理后的上述血液净化器的压力损失小于13kPa。

[2]根据项目1所述的血液净化器，其中，上述多孔性成形体所占的区域的表观容积V为210mL以上且500mL以下。

[3]根据项目1所述的血液净化器，其中，上述多孔性成形体为球状颗粒的形态。

[4]根据项目3所述的血液净化器，其中，上述多孔性成形体的面积平均粒径为300μm以上且1000μm以下。

[5]根据项目1所述的血液净化器，其中，上述多孔性成形体的5nm以上且100nm以下的孔径的累积细孔容量为0.5cm³/g以上，上述多孔性成形体的100nm以上且200nm以下的孔径的累积细孔容量为0.2cm³/g以下。

[6]根据项目1所述的血液净化器，其中，上述多孔性成形体的白蛋白吸附量为13mg/mL以上且90mg/mL以下。

[7]根据项目1所述的血液净化器，其中，上述血液净化器是用于处理全血的血液净化器。

[8]根据项目1所述的血液净化器，其中，上述疏水性聚合物为选自由苯乙烯系聚合物、聚醚砜系聚合物和聚砜系聚合物组成的组中的至少一种。

[9]根据项目1所述的血液净化器，其中，上述亲水性聚合物包含下述化学式(1)所示的单体作为单体单元。

{化学式(1)中，R¹为氢原子或甲基，R²为-CH2(CH2)qOCtH2t+1或-CH2CmH2m+1，q为1～5，t为0～2，m为0～17。}

[10]根据项目1所述的血液净化器，其中，作为细胞因子的IL-1b、IL-6、IL-8和IL-10的吸附率为50％以上。

[11]根据项目1所述的血液净化器，其中，作为细胞因子的TNF-α的吸附率为30％以上。

[12]根据项目1所述的血液净化器，其中，作为警报素的HMGB-1的吸附率为50％以上。

发明的效果

本发明的血液净化器的血液相容性优异，具有良好的细胞因子吸附性能，血液处理前后的压力损失低且能够安全使用。

在优选实施方式中，本发明的血液净化器即使在体外循环治疗时的高血液流速的情况下，血液中的细胞因子和高迁移率族蛋白1(HMGB1)的选择性和吸附性也优异，不会对血液中的其它成分造成影响，能够以所需量排除血液中的细胞因子和高迁移率族蛋白1(HMGB1)。

附图说明

图1是Amberlite^TMXAD^TM1180N的Log微分细孔容积分布和累积细孔容量的图。

图2是多孔性成形体的DSC测定结果的一例。

图3是Amberlite^TMXAD^TM1180N的累计面积粒度分布的图。

图4是本实施方式的血液净化器的磷吸附量的柱流通试验装置的示意图。

图5是表示由PMEA涂覆溶液的溶剂实现的PMEA溶解性的图。

图6是涂覆PMEA后的包含PES和MOX的多孔性成形体的ATR/FT-IR分析的一例。

图7是说明由PMEA涂覆溶液的溶剂实现的PMEA涂覆量的差异的图。

具体实施方式

[血液净化器]

本实施方式的血液净化器具有主体容器和容纳至主体容器内的多孔性成形体。主体容器通常具有血液入口、内部空间和血液出口，内部空间能够容纳多孔性成形体。在血液净化处理时，一般而言，处理前的血液通过血液入口而被导入至内部空间，通过与内部空间内存在的本实施方式的多孔性成形体接触而被处理，经处理的血液可通过血液出口而流出。作为主体容器的形状，没有限定，可列举出例如筒状、典型而言可列举出圆筒状的柱等。

[低熔点水分量]

多孔性成形体包含疏水性聚合物和亲水性聚合物，多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.12g以上且2.00g以下，优选为0.12g以上且1.85g以下、更优选为0.37g以上且1.85g以下。一个实施方式中，低熔点水分量的上限可以为1.35g以下。

有报告称：中间水与构成多孔性成形体的聚合物表面的亲水基团、例如甲氧基和羰基等的量成比例地增加。已知的是：中间水越多，则血浆蛋白的吸附和变性变得越轻微，此外，中间水越多，则血小板对于多孔性成形体的粘合性越会降低，血小板的活化越会降低(例如非专利文献1)。构成多孔性成形体的聚合物表面所吸附的水被分类为与聚合物的亲水基团强烈地相互作用的“不冻水”、与亲水基团不发生相互作用的“自由水”、以及与亲水基团较弱地相互作用的“中间水”。可以认为：中间水与通常在0℃冻结的水对生物界面造成的影响完全不同，对于血液相容性优异的材料而言，重要的是存在中间水。一般来说，“中间水”被定义为在低于0℃的条件下冻结的水(例如非专利文献2)。与此相对，本发明人等使用优先权日的最新DSC和分析系统对多孔性成形体中包含的水进行了分析，结果发现：与构成多孔性成形体的聚合物中的亲水基团相互作用且对于血液相容性造成重要影响的水是在低于0.18℃的条件下冻结的水。在本申请说明书中，将在低于0.18℃的条件下冻结的水定义为“低熔点水”，“低熔点水分量”是指吸附至多孔性成形体的在低于0.18℃的条件下冻结的水量。

以往认为对生物界面造成影响的是聚合物表面存在的水中的“中间水”的比例，因此，在构成多孔性成形体的聚合物表面的水的分析中，仅着眼于“中间水”相对于通常在0℃下冻结的水的比例。本发明人等最先发现：在低于0.18℃的条件下冻结的水即“低熔点水”的量不仅对于溶血少、血小板附着量少的血液相容性是重要的，还对多孔性成形体的磷离子、细胞因子和警报素等的吸附率造成影响。

作为通过使多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.12g以上且2.00g以下而显示溶血少、血小板附着量少等血液相容性的理由，不受理论限制，本发明人等推测如下。即，原因在于上述血浆蛋白的吸附和血浆蛋白的变性变得轻微。可以认为：细胞因子和警报素为低分子的蛋白质，因此，同样地与“低熔点水分量”成比例地容易吸附至多孔性成形体。分子量较大的TNF-α和HMGB1的吸附也需要“低熔点水分量”高至某种程度，但因分子量的影响而存在与“低熔点水分量”成比例地略微减少的倾向。根据以上，在低熔点水分量小于0.12g时，因多孔性成形体的血液相容性恶化、发生溶血、血小板附着量增加等而导致血液净化器的压力损失上升。若低熔点水分量超过2.00g，则存在作为一种细胞因子的TNF-α的吸附率和作为警报素的HMGB1的吸附率降低的倾向。

在本实施方式的血液净化器的制造中，为了获得血液相容性优异且具有良好的细胞因子吸附性能的血液净化器，需要将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量调节至0.12g以上且2.00g以下的范围。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量小于0.12g时，血液相容性不良，因此，存在血液处理后的血液净化器的压力损失大幅上升的倾向，进而，存在难以获得作为目标的细胞因子吸附性能的倾向。若多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量超过2.00g，则存在细胞因子之中分子量较高的TNF-α的吸附率降低的倾向，存在作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率也降低的倾向。

[细胞因子吸附率]

除了TNF-α之外的细胞因子吸附率为50％以上、优选为60％以上、更优选为70％以上，它们可通过将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量设为0.12g以上来实现。TNF-α吸附率为30％以上、优选为60％以上，它们可通过将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量设为0.12g以上且2.00g以下来实现。若多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量超过2.00g，则存在TNF-α吸附率小于30％的倾向，故不优选。

作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率为60％以上、优选为65％以上、更优选为90％以上，它们可通过将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量设为0.12g以上且2.00g以下来实现。若多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量超过2.00g，则存在HMGB1吸附率小于60％的倾向，故不优选。

优选的是：通过使多孔性成形体中含有后述特定的细胞因子吸附体，能够将作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率设为90％以上。

[接触变化率]

本实施方式的血液净化器中使用的多孔性成形体的接触变化率优选为0％以上且0.2％以下、更优选为0％以上且0.1％以下、进一步优选为0％。接触变化率是指：搅拌多孔性成形体而使其彼此接触时，其一部分发生破损而成为细颗粒，从而减少的质量的变化率，对于多孔性成形体而言，是表示多孔性成形体的强度或脆度的指标。截止至今，并不存在明确表示多孔性成形体的强度或脆度的指标，本申请发明人等发现：若该接触变化率高于0.2％，则因运输血液净化器时和用于血液过滤时的多孔性成形体彼此的接触而导致多孔性成形体破损，可能成为血液净化器的压力损失上升的原因。通过使接触变化率处于0％以上且0.2％以下的范围内，能够抑制细颗粒的发生，提供安全性更优异的血液净化器。

为了将接触变化率调整至0％以上且0.2％以下的范围内，在通过对多孔性成形体涂布亲水性聚合物而得到的多孔性成形体的情况下，涂布亲水性聚合物之前的多孔性成形体优选包含疏水性聚合物。在包含细胞因子吸附体的多孔性成形体的情况下，优选在多孔性成形体的成形用浆料溶液中含有水不溶性的(高分子量且包含交联结构。难溶于水的)亲水性聚合物。成形用浆料溶液可以包含聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮为水溶性，但与疏水性聚合物的亲和性高，因此，存在在所得多孔性成形体中残留有大量聚乙烯吡咯烷酮的倾向。作为聚乙烯吡咯烷酮，可列举出例如聚乙烯吡咯烷酮K90(BASF公司制、重均分子量为1200000)。进而，更优选利用亲水性聚合物对多孔性成形体进行涂布。

[主体容器]

在一个实施方式中，本实施方式的血液净化器的有效长度L与截面直径D之比L/D优选为1.00以上且2.30以下。若L/D为1.00以上，则容易制造血液净化器。若L/D为2.30以下，则能够抑制血液处理后的血液净化器的压力损失的上升。

在本申请说明书中，“有效长度L”是指：主体容器的内部空间之中多孔性成形体所占的区域在长度方向(通常为血液的流动方向)上的长度。“圆当量直径D”是指：主体容器的内部空间之中多孔性成形体所占的区域在宽度方向(与长度方向垂直的方向)上的截面的圆当量直径，基于下述式(1)来计算：

上述式(1)中，V是指前述主体容器内的前述多孔性成形体所占的区域的表观容积。多孔性成形体所占的区域的表观容积V不是多孔性成形体的实际体积，是指包括多孔性成形体的空隙在内的区域的容积。

本实施方式的血液净化器的表观容积V优选为210mL以上且500mL以下、更优选为260mL以上且500mL以下、进一步优选为310mL以上且500mL以下、更进一步优选为360mL以上且500mL以下。通过使表观容积V为210mL以上，能够在使血液流过柱时发挥出迅速的吸附性能。通过使表观容积V为500mL以下，能够降低使血液流过血液净化器时的预充容量的量，降低对生物体造成的负担。

[压力损失]

在一个实施方式中，优选的是：将具有3.75mPa·s以上且3.85mPa·s以下的粘度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液以400mL/分钟的通液速度流过本实施方式的血液净化器时的、血液处理前的血液净化器的压力损失小于13kPa，且血液处理后的血液净化器的压力损失小于13kPa。血液处理前后的压力损失小于13kPa是指：即使将血液进行过滤(血液处理)，血液净化器也不易堵塞，容易进行血液的过滤(血液处理)。

具有良好的细胞因子吸附性能的多孔性成形体还容易吸附红血球、血小板。此时，若多孔性成形体的血液相容性低，则因血浆蛋白的吸附和变性而堵塞血液净化器，成为压力损失上升的原因。因此，以往无法制作具有良好的细胞因子吸附性能且血液处理前后的压力损失低的具有多孔性成形体的血液净化器。与此相对，通过将低熔点水分量设为0.12g以上，能够获得抑制血浆蛋白的吸附和变性、几乎不存在多孔性成形体的溶血、血小板附着量也少等血液相容性优异的多孔性成形体，因此，能够具有良好的细胞因子吸附性能，且将血液处理后的压力损失调整至小于13kPa。

上述聚乙烯吡咯烷酮水溶液可通过如下方式来制备：对于超纯水1L一点一点地添加聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制、K90)，搅拌至完全溶解，针对由此得到的溶液的粘度，利用粘度测定机(TVE-25L、东机产业公司制)进行测定，添加聚乙烯吡咯烷酮直至粘度达到3.75mPa·s以上且3.85mPa·s以下为止。在本申请说明书中，血液净化器的压力损失是指：使该聚乙烯吡咯烷酮水溶液以400mL/分钟的通液速度从血液净化器的血液入口侧(入口)流至血液出口侧(出口)时的、血液净化器的血液流入压力与血液流出压力之差。

上述压力损失可在血液处理的前后进行对比，本文中的“血液处理”是指按照下述步骤使血液在血液净化器中通液。首先，将两根事先填充生理盐水(大塚生理盐水注射液、株式会社大塚制药工场制)且一端用钳子夹住的50cm的聚氯乙烯管(浪速公司制)以不混入空气的方式连接于血液净化器的血液入口侧(入口)和血液出口侧(出口)。接着，卸下这些钳子后，使用血液泵将2L的生理盐水以100mL/分钟的通液速度从血液净化器的血液入口侧向血液出口侧通液，由此进行血液净化器的生理盐水预充。此时，注意不向血液净化器内混入空气。接着，将肝素钠(肝素钠注射液5万单位/50mL、NIPRO公司制)以浓度为2000IU/L的方式添加至从健康志愿者采血的人血液，从而准备添加肝素后的人血液500mL。将1根填充该人血液且一端用钳子夹住的50cm的聚氯乙烯管(浪速公司制)一边注意不混入空气，一边与连接于血液净化器的血液入口侧的管进行更换。卸下新连接的管的钳子后，将上述人血液150mL以100mL/分钟的通液速度从血液净化器的血液入口侧向血液出口侧通液，由此，用人血液置换血液净化器和管内。最后，将剩余的人血液250mL添加至不锈钢烧杯中，将烧杯内缓缓地用转子进行搅拌。向该烧杯内的血液中放入与血液净化器的血液入口侧相连的管以及与血液出口侧相连的管，一边注意不向血液净化器内混入空气，一边使用血液泵以100mL/分钟的速度将血液循环2小时。

血液处理后的压力损失按照下述步骤来测定。

·在血液处理后2分钟以内，将残留在血液净化器中的血液去除。

·在去除血液后2分钟以内，将血液净化器用37℃的生理盐水以100mL/分钟的通液速度以15分钟从血液净化器的血液入口侧(入口)向血液出口侧(出口)通液一次(one pass)。

·在将残留的生理盐水去除后的2分钟以内，利用上述方法测定血液净化器的压力损失。

利用3个血液净化器进行上述测定，将平均值作为血液处理后的压力损失。

本实施方式的血液净化器优选为用于处理全血的血液净化器。本实施方式的血液净化器适合于接触人全血而从人全血中去除细胞因子和作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)。

[血小板附着量]

一个实施方式中，使血液接触多孔性成形体时的每1mL血液的血小板附着量优选为4.00亿个/mL以下、更优选为3.50亿个/mL以下、进一步优选为3.00亿个/mL以下。血小板附着量是多孔性成形体的血液相容性的指标。通过使多孔性成形体的血小板附着量为4.00亿个/mL以下，能够抑制血液处理后的血液净化器的压力损失的上升。通过将低熔点水分量设为0.12g以上，能够获得抑制血浆蛋白的吸附和变性、几乎不存在多孔性成形体的溶血、血小板附着量也少等血液相容性优异的多孔性成形体，因此，能够将血小板附着量调整至4.00亿个/mL以下。

[累积细孔容量]

多孔性成形体的5nm以上且100nm以下的孔径的累积细孔容量优选为0.5cm³/g以上、更优选为0.8cm³/g以上、进一步优选为1.0cm³/g以上。该累积细孔容量的上限值优选为3.5cm³/g以下、更优选为3.0cm³/g以下、进一步优选为2.5cm³/g以下。在该累积细孔容量为上述范围内的情况下，负载有聚合物的多孔性成形体的吸附性进一步改善，多孔性成形体能够去除更多的疏水性蛋白质分子，故而优选。此外，在该累积细孔容量为上述范围内的情况下，能够将溶出的生物相容性聚合物更有效地吸附至该细孔内。其结果，能够获得具有更良好的血液相容性且减少了生物相容性聚合物在血液中的溶出的多孔性成形体，故而优选。

多孔性成形体的100nm以上且200nm以下的孔径的累积细孔容量优选为0.2cm³/g以下、更优选为0.1cm³/g以下、进一步优选为0.05cm³/g以下。在该累积细孔容量为上述范围内的情况下，多孔性成形体具有大量适合于吸附疏水性蛋白质分子的尺寸的细孔，其结果，能够获得吸附性更优异的多孔性成形体，故而优选。

[白蛋白吸附量]

多孔性成形体的白蛋白吸附量优选为13mg/mL以上且90mg/mL以下、更优选为30mg/mL以上且90mg/mL以下、进一步优选为45mg/mL以上且64mg/mL以下。通过使白蛋白吸附量为13mg/mL以上，多孔性成形体的细胞因子的吸附性能改善，通过使白蛋白吸附量为90mg/mL以下，能够抑制对人体有用的白蛋白量的降低。

[多孔性成形体的形状等]

本实施方式的多孔性成形体可以为颗粒状、丝状、片状、中空丝状、圆柱状或中空圆柱状等任意形态，优选为球状颗粒的形态。球状颗粒是指颗粒的形状实质上为球形，可以为正球状、椭圆球状。球状颗粒的面积平均粒径优选为300μm以上且1000μm以下、更优选为400μm以上且800μm以下、进一步优选为500μm以上且700μm以下。通过使面积平均粒径为300μm以上，能够有效地抑制将血液流过柱时的压力上升。通过使面积平均粒径为1000μm以下，能够迅速地发挥吸附性能。

[疏水性聚合物]

多孔性成形体所包含的疏水性聚合物只要是能够形成多孔性成形体的疏水性聚合物即可。作为疏水性聚合物，可列举出例如聚砜系聚合物、聚醚砜(PES)系聚合物、聚醚酰亚胺系聚合物、聚偏二氟乙烯系聚合物、聚偏二氯乙烯系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)系聚合物、聚酰亚胺系聚合物、聚芳醚砜、聚丙烯系聚合物、苯乙烯二乙烯基苯共聚物等聚苯乙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、多种等。其中，芳香族聚砜、芳香族聚醚砜、苯乙烯二乙烯基苯共聚物等聚苯乙烯系聚合物由于热稳定性、耐酸性、耐碱性和机械强度优异，故而优选。疏水性聚合物的聚合度、分子量没有特别限定。

作为芳香族聚砜，可列举出具有下述式(2)所示重复单元的芳香族聚砜。

-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-Ar-SO2-Ar-···(2)

{式中，Ar为在对位进行双取代的苯基。}

芳香族聚砜的聚合度、分子量没有特别限定。

作为芳香族聚醚砜，可列举出具有下述式(3)所示重复单元的芳香族聚醚砜。

-O-Ar-SO2-Ar-···(3)

{式中，Ar为在对位进行双取代的苯基。}

芳香族聚醚砜的聚合度、分子量没有特别限定。

[亲水性聚合物]

多孔性成形体所包含的亲水性聚合物只要是在水中发生溶胀，但不溶解于水的生物相容性聚合物，就没有特别限定。在本申请说明书中，也将亲水性聚合物称为“生物相容性聚合物”。作为亲水性聚合物，可列举出具有磺酸基、羧基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、氰基、羟基、甲氧基、磷酸基、氧亚乙基、亚氨基、酰亚胺基、亚氨基醚基、吡啶基、吡咯烷酮基、咪唑基、季铵基等中单独1种或多种的聚合物。

疏水性聚合物为芳香族聚砜时，作为亲水性聚合物，优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物。

作为聚乙烯吡咯烷酮系聚合物，可列举出乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物、以及乙烯吡咯烷酮-乙烯醇共聚聚合物等，亲水性聚合物优选包含这些之中的至少1种。其中，从与聚砜系聚合物、聚醚砜系聚合物的相容性的观点出发，适合使用聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯吡咯烷酮-乙烯基己内酰胺共聚聚合物。

亲水性聚合物优选为包含下述化学式(1)所示的单体作为单体单元的聚合物。

{化学式(1)中，R¹为氢原子或甲基，R²为-CH2(CH2)qOCtH2t+1或-CH2CmH2m+1，q为1～5，t为0～2，m为0～17。}

化学式(1)所示的单体更优选为选自由甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)和月桂酸甲基丙烯酸酯(LMA)组成的组中的至少一种，进一步优选为甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)。这些单体能够将对于多孔性成形体的过度吸附性维持得更高，且改善血液相容性，故而优选。

在一个实施方式中，多孔性成形体优选在疏水性聚合物的多孔性成形体上负载有亲水性聚合物(生物相容性聚合物)，更优选负载有化学式(1)所示的生物相容性聚合物。

化学式(1)所示的单体的含量以构成生物相容性聚合物的单体整体作为基准优选为40摩尔％以上、更优选为60摩尔％以上。该单体的含量的上限值没有限定，以构成生物相容性聚合物的单体整体作为基准，可以为100摩尔％，或者，可以为80摩尔％以下或60摩尔％以下。

生物相容性聚合物优选还包含能够与化学式(1)所示的单体共聚且具有电荷的单体作为单体单元。在本申请说明书中，“具有电荷的单体”是具有在pH为7.0的条件下部分或完全带正电荷或负电荷的官能团的单体。生物相容性聚合物还包含具有电荷的单体作为单体单元时，在与多孔性成形体的组合中，生物相容性聚合物在多孔性成形体上的负载量降低，能够抑制吸附性的降低。此外，具有电荷的单体具有高亲水性，因此，生物相容性也改善。其结果，存在能够获得具有更良好的吸附性和血液相容性的多孔性成形体的倾向。

作为具有电荷的单体，例如可列举出具有选自由氨基(-NH2、-NHR³、NR³R⁴)、羧基(-COOH)、磷酸基(-OPO3H2)、磺酸基(-SO3H)和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。在氨基中，R³和R⁴各自独立地优选为碳原子数1～3的烷基，更优选为碳原子数1或2的烷基。

这些之中，具有电荷的单体更优选为具有选自由氨基、羧基和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。具有电荷的单体进一步优选为选自由具有氨基的阳离子性单体、具有羧基的阴离子性单体、氨基与羧基的两性离子型单体、以及氨基与磷酸基的两性离子型单体组成的组中的至少一种。具有电荷的单体具有羧基时，从多孔性成形体吸附Ca²⁺而能够抑制血液凝固加剧的观点出发是进一步优选的。

更具体而言，作为具有电荷的单体，更优选为选自由甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]三甲基铵、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺基丙基)氢氧化铵(SPB)、[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵(SPBA)、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)和[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺基丁基)铵组成的组中的至少一种。

这些之中，具有电荷的单体更优选为选自由甲基丙烯酸甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、丙烯酸(AAc)、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)和磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)组成的组中的至少一种，进一步优选为N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)。

具有电荷的单体的含量以构成生物相容性聚合物的单体整体作为基准，优选为10摩尔％以上且60摩尔％以下、更优选为15摩尔％以上且40摩尔％以下。在具有电荷的单体的含量为上述范围内的情况下，在多孔性成形体中的浸渗性与亲水性的平衡优异，存在能够获得吸附性和生物相容性更优异的多孔性成形体的倾向。

生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)优选为5000以上且5000000以下、更优选为10000以上且1000000以下、进一步优选为10000以上且300000以下。若生物相容性聚合物的重均分子量在上述范围内，则从在多孔性成形体中的适度的浸渗性、防止在血液中溶出和降低负载量等观点出发是优选的。生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)的分析方法可通过例如凝胶渗透色谱(GPC)等进行测定。

针对PMEA的生物相容性(血液相容性)，在田中贤、使人造器官的表面实现生物相容化的材料(日文：人工臓器の表面を生体適合化するマテリアル),BIO INDUSTRY,Vol20,No.12,59-70 2003中详细记载。

已知：在ATR-IR法中，向试样入射的波略微潜入试样中并发生反射，因此，能够测定该潜入深度区域的红外吸收，而本发明人等还发现该ATR-IR法的测定区域与相当于多孔性成形体表面的“表层”的深度大致相等。即发现了：与ATR-IR法的测定区域基本相等的深度区域中的血液相容性会支配多孔性成形体的血液相容性，通过使该区域存在PMEA，从而能够提供具有一定的血液相容性的血液净化器。通过在多孔性成形体的表面涂覆PMEA，还能够抑制在长期保管后从血液净化器产生细颗粒。

基于ATR-IR法的测定区域取决于空气中的红外光的波长、入射角、棱镜的折射率、试样的折射率等，通常为自表面起1μm以内的区域。

关于PMEA存在于多孔性成形体的表面，可通过多孔性成形体的热解气相色谱质谱分析进行确认。如果通过对于多孔性成形体表面的全反射红外吸收(ATR-IR)测定而在红外吸收曲线的1735cm^-1附近观察到峰，则可推定PMEA的存在，但这附近的峰也存在来自于其它物质的可能性。因而，通过进行热解气相色谱质谱分析，并确认来自PMEA的2-甲氧基乙醇，从而能够确认PMEA的存在。

PMEA相对于溶剂的溶解性存在特异性。例如，PMEA不溶解于100％乙醇溶剂、100％甲醇溶剂，但在水/乙醇混合溶剂或者水/甲醇混合溶剂中，根据其混合比而存在发生溶解的区域。并且，关于该发生溶解的区域内的混合比，水的量越多，则来自PMEA的峰(1735cm^-1附近)的峰强度越强。从PMEA的溶解性、PMEA涂覆量的观点出发，甲醇:水的比例优选为80:20～40:60、更优选为70:30～45:55、进一步优选为60:40～45:55。

在表面包含PMEA的多孔性成形体中，表面的孔径的变化小，因此，透水性能的变化不太大，制品设计简单。在本实施方式中，在多孔性成形体的表面具有PMEA，但可以认为：例如，将PMEA涂覆于多孔性成形体时，PMEA以极薄的膜状进行附着，在几乎不堵塞细孔的状态下涂覆多孔性成形体表面。尤其是，PMEA的分子量小、分子链短，因此，覆膜的结构难以变厚，不易使多孔性成形体的结构发生变化，故而优选。PMEA与其它物质的相容性高，能够在多孔性成形体的表面均匀地涂布，能够改善血液相容性，故而优选。

此外，通过使用包含PMEA的水/甲醇混合溶剂，在多孔性成形体的表面均匀地涂布PMEA，从而能够消除多孔性成形体的溶血。

作为在多孔性成形体的表面形成PMEA覆盖层的方法，适合采用例如从填充有多孔性成形体的柱(容器)的上部流入溶解有PMEA的涂覆液而进行涂布的方法等。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物没有特别限制，适合使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

[包含细胞因子吸附体的多孔性成形体]

本发明人等发现：在一个实施方式中，多孔性成形体包含特定的细胞因子吸附体时，无论将何种疏水性聚合物和/或亲水性聚合物用作多孔性成形体材料，均能够获得具有良好的细胞因子吸附性能且具有良好的磷吸附性能的多孔性成形体。其是与将上述生物相容性聚合物负载至疏水性聚合物上的方法完全不同的方法，是用于对血液净化器赋予良好的细胞因子吸附性能和良好的磷吸附性能的新方法。

如果是肾脏正常发挥功能的健康成人，则体内的过量的磷主要以尿的形式排出至体外。另一方面，慢性肾功能衰竭患者等肾功能具有损伤的肾疾病患者等无法将过量的磷适当地排出至体外，因此，磷缓缓地蓄积在体内，引起高磷血症等疾病。若高磷血症持续，则引发继发性甲状旁腺功能亢进症，出现以骨疼痛、变脆、变形、容易骨折等症状为特征的肾性骨病，其与高钙血症并发时，由心血管系统的钙化导致的心力衰竭发病的风险变高。心血管系统的钙化是慢性肾功能衰竭等的最严重的并发症之一，因此，对于慢性肾功能衰竭患者而言，为了防止高磷血症，适当地控制体内的磷量是非常重要的。

对于血液透析患者而言，为了避免罹患高磷血症而通过血液透析、血液过滤透析和血液过滤等透析疗法，定期地去除、调节蓄积在体内的磷。在透析疗法中，通常需要一星期3次、1次4小时的治疗时间。然而，在血液透析患者摄取健康成人1日摄取的1000mg的磷的情况下，通常本应从肾脏排出的磷(650mg)蓄积在体内，1个星期蓄积至4550mg。在通常的血液透析中，能够利用1次透析去除800～1000mg左右的磷，能够通过一星期3次的透析来去除约3000mg的磷。能够利用透析疗法而去除的磷量(3000mg)达不到1个星期蓄积的磷量(4550mg)，因此，其结果，磷蓄积在体内。此外，其中，作为慢性肾功能衰竭患者的维持性透析患者丧失了磷的主要排泄路径的肾功能，因此，向尿中排出磷的功能几乎丧失。在透析疗法中，透析液中不含磷，因此，能够利用向透析液扩散的现象而向体外去除磷，但实情是在当今的透析时间和透析条件下无法充分排出。如上那样，仅利用透析疗法时，磷去除效果不充分，因此，为了控制磷，在透析疗法的基础上，可列举出食疗法和基于饮用磷吸附剂的药物疗法，重要的是，评价患者的营养状态而确认其并非低营养状态后，进行磷摄取量的限制。

作为磷的控制，CKD-MBD(与慢性肾病相伴的骨矿物质代谢异常)指南中认为血清磷值为3.5～6.0mg/dL。若血清磷值达到3.5mg/dL以下，则为低磷血症，成为佝偻病、骨软化症的原因，若达到6.0mg/dL以上，则成为高磷血症，成为心血管系统钙化的原因。针对抑制磷摄取量的食疗法，还要权衡患者的营养状态，此外，也必须考虑患者自身的嗜好，因此，难以管理食疗法中的体内的磷浓度。此外，在药物疗法中，通过在每餐前或饭中服用磷吸附剂经口药，从而进行磷浓度的管理，所述磷吸附剂经口药在消化道内与来自食物的磷酸根离子结合而形成不溶性的磷酸盐，从而抑制从肠道吸收磷。然而，在药物疗法中，每餐时的磷吸附剂的饮用量相当多。因此，作为服用磷吸附剂时的副作用，以高概率发生呕吐、腹胀感、便秘、药剂在体内的蓄积等，因此，由这些导致服用依从性非常低(据称为50％以下)，通过药剂来管理磷浓度无论对于医生还是对于患者而言均处于困难的状态。

包含细胞因子吸附体的多孔性成形体能够改善磷吸附性能，且能够大幅改善作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率。一个实施方式中，包含特定细胞因子吸附体和特定亲水性聚合物的多孔性成形体、优选包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物的多孔性成形体能够降低5nm以上且100nm以下的孔径的累积细孔容量，其结果，能够难以吸附对人体有用的白蛋白吸附量。进而，包含特定细胞因子吸附体和特定亲水性聚合物的多孔性成形体、优选包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物的多孔性成形体能够将HMGB1的吸附率设为90％以上。

本发明要解决的课题之中，在[血液净化器]一栏中公开了与获得血液相容性优异的血液净化器和获得血液处理前后的压力损失低的血液净化器相对应的解决手段的例子。本发明要解决的课题之中，在[细颗粒的去除]一栏中公开了与获得能够安全使用的血液净化器相对应的解决手段的例子。

[细胞因子吸附体]

在本申请说明书中，细胞因子吸附体是指显示细胞因子的吸附现象的无机物质。细胞因子吸附体可以被含有在多孔性成形体中，或者可以构成多孔性成形体。

作为天然物系的细胞因子吸附体，可列举出例如沸石、蒙脱石等各种矿物性物质等。作为各种矿物性物质的具体例，可列举出属于硅铝酸盐且具备单层晶格的高岭土矿物、双层晶格结构的白云母、海绿石、鹿沼土、叶腊石、滑石、三维骨架结构的长石、沸石、蒙脱石等。

作为合成物系的细胞因子吸附体，可列举出例如金属氧化物、多价金属的盐和不溶性的含水氧化物等。作为金属氧化物，包含复合金属氧化物、复合金属氢氧化物和金属的含水氧化物等。

从吸附对象物、尤其是细胞因子的吸附性能的观点出发，细胞因子吸附体优选含有下述式(4)所示的至少一种金属氧化物。

MNxOn·mH2O···(4)

{式中，x为0～3，n为1～4，m为0～6，并且，M和N为选自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb和Ta组成的组中的金属元素，互不相同。}。金属氧化物可以是上述式(4)中的m为0的不含水(未水合)的金属氧化物，也可以是m为0以外的数值的金属的含水氧化物(水合金属氧化物)。

上述式(4)中的x为0以外的数值时的金属氧化物是所含有的各金属元素具有规律性且均匀地分布于氧化物整体，且金属氧化物所含有的各金属元素的组成比固定为一定值的化学式所示的复合金属氧化物。具体而言，形成钙钛矿结构、尖晶石结构等，可列举出镍铁氧体(NiFe2O4)、锆的含水亚铁酸盐(Zr·Fe2O4·mH2O，此处，m为0.5～6。)等。细胞因子吸附体可以含有多种上述式(4)所示的金属氧化物。

从吸附对象物、尤其是细胞因子的吸附性能优异的观点出发，作为细胞因子吸附体的金属氧化物优选选自下述(a)～(c)组：

(a)钛的水合氧化物、锆的水合氧化物、锡的水合氧化物、铈的水合氧化物、镧的水合氧化物和钇的水合氧化物

(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧和钇组成的组中的至少一种金属元素与选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物

(c)活性氧化铝。

可以是选自(a)～(c)组中任一组的材料，也可以将选自(a)～(c)组中任一组的材料进行组合来使用，还可以将(a)～(c)组各自的材料进行组合使用。在组合使用的情况下，可以是从(a)～(c)组中任一组中选择的两种以上材料的混合物，也可以是从(a)～(c)组中的2个以上的组中选择的两种以上材料的混合物。

从廉价且吸附性高的观点出发，细胞因子吸附体可以含有添加有硫酸铝的活性氧化铝。

作为细胞因子吸附体，在上述式(4)所示的金属氧化物的基础上，从细胞因子的吸附性、制造成本的观点出发，更优选还固溶有除了上述M和N之外的金属元素。可列举出例如在ZrO2·mH2O(m为0以外的数值)所示的锆的水合氧化物中固溶有铁的细胞因子吸附体。

作为多价金属的盐，可列举出例如下述式(5)所示的水滑石系化合物。

M²⁺(1-p)M³⁺p(OH^-)(2+p-q)(A^n-)q/r···(5)

{式中，M²⁺为选自由Mg²⁺、Ni²⁺、Zn²⁺、Fe²⁺、Ca²⁺和Cu²⁺组成的组中的至少一种二价金属离子，M³⁺为选自由Al³⁺和Fe³⁺组成的组中的至少一种三价金属离子，A^n-为n价的阴离子，0.1≤p≤0.5，0.1≤q≤0.5，并且，r为1或2}。上述式(5)所示的水滑石系化合物作为细胞因子吸附体，其原料廉价且吸附性高，故而优选。

作为不溶性的含水氧化物，可列举出例如不溶性的杂多酸盐和不溶性的六氰基铁酸盐等。

作为细胞因子吸附体，从吸附性能的观点出发，金属碳酸盐具有优异的性能，但从溶出的观点出发，使用碳酸盐时需要研究其用途。

作为金属碳酸盐，从能够期待与碳酸根离子的离子交换反应的观点出发，可以含有下述式(6)所示的至少一种金属碳酸盐。

QyRz(CO3)s·tH2O···(6)

{式中，y为1～2，z为0～1，s为1～3，t为0～8，并且，Q和R为选自由Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Mn、Fe、Co、Ni、Ag、Zn、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu组成的组中的金属元素，互不相同}

金属碳酸盐可以是上述式(6)中的t为0的不含水(未水合)的金属碳酸盐，也可以是t为0以外的数值的水合物。

作为细胞因子吸附体，从溶出少且磷、硼、氟和/或砷的吸附性能优异的观点出发，优选选自下述(d)组：

(d)碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、碳酸钪、碳酸锰、碳酸铁、碳酸钴、碳酸镍、碳酸银、碳酸锌、碳酸钇、碳酸镧、碳酸铈、碳酸镨、碳酸钕、碳酸钐、碳酸铕、碳酸钆、碳酸铽、碳酸镝、碳酸钬、碳酸铒、碳酸铥、碳酸镱和碳酸镥。

作为金属碳酸盐的细胞因子吸附机理，可预想到金属碳酸盐的溶出、细胞因子和金属离子在金属碳酸盐上的重结晶化，因此，金属碳酸盐的溶解度越高，则细胞因子吸附量越高，可期待优异的吸附性能。此外，担心金属从细胞因子吸附体中溶出，因此，在用于金属溶出成为问题的用途中，需要充分的研究。

构成本实施方式中的多孔性成形体的细胞因子吸附体可以在不损害多孔性成形体功能的范围内含有因其制造方法等而混入的杂质元素。作为有可能混入的杂质元素，可列举出例如氮(硝酸态、亚硝酸态、铵态)、钠、镁、硫、氯、钾、钙、铜、锌、溴、钡和铪等。

构成本实施方式中的多孔性成形体的细胞因子吸附体可以在不损害多孔性成形体功能的范围内含有因其制造方法等而混入的杂质元素。作为有可能混入的杂质元素，可列举出例如氮(硝酸态、亚硝酸态、铵态)、钠、镁、硫、氯、钾、钙、铜、锌、溴、钡、铪等。

置换成有机液体的置换方法没有特别限定，可以在使包含水的细胞因子吸附体分散至有机液体后进行离心分离、过滤，也可以在利用压滤机等进行过滤后流通有机液体。为了提高置换率，优选反复进行将细胞因子吸附体分散至有机液体中后再进行过滤的方法。

制造时含有的水分置换成有机液体的置换率为50质量％～100质量％即可，优选为70质量％～100质量％、更优选为80质量％～100质量％即可。有机液体的置换率是指：将置换成有机液体的置换率记作Sb(质量％)，将包含水的细胞因子吸附体用有机液体处理后的滤液的水分率记作Wc(质量％)时，用下述式(7)表示的值。

Sb＝100-Wc···(7)

用有机液体进行处理后的滤液的水分率(Wc)可利用卡尔费休法进行测定。

通过在将细胞因子吸附体所包含的水分置换成有机液体后进行干燥，能够抑制干燥时的聚集，能够增加细胞因子吸附体的细孔体积，能够增加其吸附容量。通过使有机液体的置换率为50质量％以上，干燥时的聚集抑制效果变高，细胞因子吸附体的细孔体积增加。

[多孔性成形体的磷吸附性能]

一个实施方式中，本实施方式的多孔性成形体包含细胞因子吸附体，可适用于透析患者的血液透析中的磷吸附。血液组成被分为血浆成分和血球成分，血浆成分由水91％、蛋白质7％、脂质成分和无机盐类构成，在血液中，磷以磷酸根离子的形式存在于血浆成分中。血球成分由红血球96％、白血球3％和血小板1％构成，红血球的大小为直径7～8μm、白血球的大小为直径5～20μm、血小板的大小为直径2～3μm。

一个实施方式中，若利用压汞测孔仪测定的多孔性成形体的众数孔径为0.08～0.70μm，则外表面的无机离子吸附体的存在量多，因此，即使以高速进行通液处理也能够可靠地吸附磷离子，磷离子在多孔性成形体内部的浸透扩散吸附性也优异。进而，由血球成分等的堵塞等导致的血液流通性降低也少。若这种多孔性成形体的表面具有生物相容性聚合物，则可用作更适合的血液处理用磷吸附剂。

一个实施方式中，可以认为：通过包含众数孔径为0.08～0.70μm的多孔性成形体，且在该多孔性成形体的表面具有生物相容性聚合物，从而可靠地选择性吸附血液中的磷离子，因此能够使返回至体内的血中磷浓度大致为0。通过使几乎不含磷的血液返回至体内，磷从细胞内或细胞外向血中的移动变得活跃，补充效果(refilling effect)变大。此外，通过诱发出想要弥补血中的磷的补充效果，从而存在还能够排泄通常无法排泄的细胞外液、细胞内存在的磷的可能性。由此，即使透析患者不服用磷吸附剂口服药或者仅少量服用(辅助性使用)，也不发生透析患者的副作用，能够适当地管理体内血液中的磷浓度。

在主体容器(柱等)内填充有多孔性成形体的血液净化器可以在透析时的透析器前后串联或并联等来使用。一个实施方式中，本实施方式的血液净化器可用作磷吸附用血液净化器，即使在血中的磷浓度低、空间速度快的状态下，无机磷的选择性和吸附性能也优异。从容易诱发补充效果的观点出发，优选在透析器的前后连接本实施方式的血液净化器来使用。

从可期待补充效果的观点出发，磷吸附率(％)(血中的磷被吸附的比例)优选为50％以上、更优选为60％以上，适合为70％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、99％以上。

[细颗粒的去除]

本实施方式的血液净化器能够安全使用。“能够安全使用”优选为：例如，自在血液净化器内封入注射用生理盐水起3个月后和6个月后的注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且，25μm以上的细颗粒数为3个以下，进而，溶出物试验液的吸光度为0.1以下，并且，该溶出物试验液中不含膜孔保持剂。

本发明人等发现：在本实施方式的血液净化器的制造中，通过将多孔性成形体用超临界流体或亚临界流体进行清洗而能够几乎完全去除、优选完全地去除由血液净化器产生的细颗粒。

超临界流体是指临界压力(以下也称为Pc)以上且临界温度(以下也称为Tc)以上的条件的流体。亚临界流体是指：处于超临界状态之外的状态，且将反应时的压力、温度分别记作P、T时，0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc、或者0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0的条件的流体。亚临界流体的优选压力、温度的范围为0.6<P/Pc<1.0且0.6<T/Tc、或者0.6<P/Pc且0.6<T/Tc<1.0。其中，流体为水时，成为亚临界流体的温度、压力的范围可以为0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc、或者0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0。此处，温度表示摄氏度，但Tc或T中任一者为负数时，表示亚临界状态的式子不限定于此。

作为超临界流体或亚临界流体，可以使用水、醇等有机介质；二氧化碳、氮气、氧气、氦气、氩气、空气等气体；或者它们的混合流体。二氧化碳即使在常温左右的温度下也能够制成超临界状态，并充分溶解各种物质，故而最优选。

[细颗粒数]

透析用途的血液净化器为了获得透析型人造肾脏装置的制造(进口)注册而需要满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。因此，本实施方式的血液净化器需要满足人造肾脏装置认可标准中记载的溶出物试验的基准。本实施方式的血液净化器优选的是：自在血液净化器中封入注射用生理盐水起3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，且前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数为3个以下，进而，溶出物试验液的吸光度为0.1以下。

封入至血液净化器中的注射用生理盐水中的细颗粒数的测定方法如下所示。

(1)湿型的血液净化器的测定方法

湿型的血液净化器在即将出货之前封入溶液(例如UF过滤膜水等)，并在溶液中进行辐射线灭菌，以该状态进行出货。在这种湿型的血液净化器中，完全去除溶液，利用10L的注射用生理盐水向血液净化器中的多孔性成形体通液后(在多孔性成形体为中空丝膜的情况下，从膜内表面侧向膜外表面侧过滤后)，封入新的注射用生理盐水后，在保温于25℃±1℃、静置3个月的状态下进行保管。自血液净化器进行的盐水取样通过从血液净化器中尽可能取出全部溶液(填充液)后，在均匀混合后再进行。例如，在用于测定3个月时间点的取样后，将剩余的盐水装入至原来的血液净化器中并密封，进一步保管3个月，从而用于6个月时间点的测定。

(2)干型的血液净化器的测定方法

干型的血液净化器不在溶液中进行辐射线灭菌的情况较多，大多在干燥状态下进行出货。利用10L的注射用生理盐水向血液净化器中的多孔性成形体通液后(在孔性成形体为中空丝膜的情况下，从膜内表面侧向膜外表面侧过滤后)，自封入新的注射用生理盐水起，在保温于25℃±1℃、静置3个月的状态下进行保管。自血液净化器进行的盐水取样通过从血液净化器中尽可能取出全部溶液(填充液)后，在均匀混合后再进行。例如，在用于测定3个月时间点的取样后，将剩余的盐水装入至原来的血液净化器中并密封，进一步保管3个月，从而用于6个月时间点的测定。

所取样的溶液(或填充液)中的细颗粒数可利用颗粒计数器进行测定。

本实施方式的血液净化器的容器(柱)的原材料不受限定，可以使用例如聚苯乙烯系聚合物、聚砜系聚合物、聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物、聚酯系聚合物、聚四氟乙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、由乙烯基芳香族烃和共轭二烯形成的共聚物等丙烯腈-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(ABS)之类的混合树脂等。从原材料成本的观点出发，优选使用聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物。此外，为了进行密封，有时也使用热固性树脂、例如聚氨酯和环氧树脂等。

[多孔性成形体的制造方法]

本实施方式的多孔性成形体的制造方法不受限定。例如，本实施方式的多孔性成形体的制造方法可列举出如下方法，即，所述方法包括：在由疏水性聚合物构成的多孔性成形体的表面上负载亲水性聚合物(生物相容性聚合物)。本实施方式中的疏水性聚合物和生物相容性聚合物、以及这些单体的相关详情如上所述，因此，此处省略记载。

本实施方式中，生物相容性聚合物的制造方法不受限定。例如，生物相容性聚合物的制造方法可列举出包括如下工序的方法：制备在任意溶剂中含有化学式(1)的单体的单体溶液；向上述单体溶液中添加任意的聚合引发剂而制备聚合溶液；以及，使上述单体发生聚合。

可以在化学式(1)的单体的基础上，将具有电荷的单体进一步添加至上述单体溶液中和/或上述聚合溶液中，使其与化学式(1)的单体发生共聚。具有电荷的单体的相关详情如上所述，因此，此处省略记载。

本实施方式中，聚合而成的生物相容性聚合物可通过任意的精制方法、例如再沉淀法、透析法、超滤法和提取法等进行精制。经精制的生物相容性聚合物可通过任意的干燥方法、例如减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥和加热干燥等进行干燥。

作为将生物相容性聚合物负载至多孔性成形体的表面上的方法，可以使用任意的负载方法、例如涂布法、喷雾法和浸渍法等。

例如，浸渍法包括：制备在任意的溶剂、例如醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃和二甲基甲酰胺等中溶解有上述生物相容性聚合物的涂布液，并将多孔性成形体浸渍于涂布液。在浸渗后，从涂布液中取出多孔性成形体并去除多余的溶液，接着，可利用任意的干燥方法使其干燥。作为干燥方法，可列举出：在干燥气体中进行风干、在减压气氛中进行常温干燥或一边加热一边进行干燥的减压干燥等。减压干燥从减少本实施方式中的每1g多孔性成形体的聚合物量的观点出发是优选的。

涂布法和喷雾法中，包括例如将上述涂布液涂布或喷雾至多孔性成形体后，如上所述进行干燥。

[包含细胞因子吸附体的多孔性成形体的制造方法]

接着，详细说明本实施方式的包含细胞因子吸附体的多孔性成形体的制造方法。

本实施方式的包含细胞因子吸附体的多孔性成形体的制造方法包括例如下述工序：

(1)将细胞因子吸附体进行干燥的工序；

(2)将通过工序(1)得到的细胞因子吸附体进行粉碎的工序；

(3)将通过工序(2)得到的细胞因子吸附体、疏水性聚合物的良溶剂、疏水性聚合物和根据情况的亲水性聚合物混合而制作浆料的工序；

(4)将通过工序(3)得到的浆料进行成形的工序；以及

(5)使通过工序(4)得到的成形品在不良溶剂中发生凝固的工序。

工序(1)：细胞因子吸附体的干燥工序

在工序(1)中，使细胞因子吸附体干燥而得到粉体。此时，为了抑制干燥时的聚集，优选将制造时含有的水分置换成有机液体后再进行干燥。作为有机液体，只要具有抑制细胞因子吸附体聚集的效果，就没有特别限定，优选使用亲水性高的液体。可列举出例如醇类、酮类、酯类、醚类等。

置换成有机液体的置换率优选为50质量％～100质量％、更优选为70质量％～100质量％、进一步优选为80质量％～100质量％。

置换成有机液体的置换方法没有特别限定，可以在使包含水的细胞因子吸附体分散至有机液体后进行离心分离、过滤，也可以在利用压滤机等进行过滤后流通有机液体。为了提高置换率，优选反复进行将细胞因子吸附体分散至有机液体中后再进行过滤的方法。置换成有机液体的置换率可通过利用卡尔费休法测定滤液的水分率来求出。

通过在将细胞因子吸附体所包含的水分置换成有机液体后进行干燥，能够抑制干燥时的聚集，能够增加细胞因子吸附体的细孔体积，能够增加其吸附容量。若有机液体的置换率为50质量％以上，则干燥时的聚集抑制效果变高，细胞因子吸附体的细孔体积增加。

工序(2)：细胞因子吸附体的粉碎工序

在工序(2)中，将通过工序(1)得到的细胞因子吸附体的粉末进行粉碎。作为粉碎方法，没有特别限定，可以使用干式粉碎、湿式粉碎。

干式粉碎方法没有特别限定，可以使用锤磨机等冲击式破碎机、喷射磨等气流式粉碎机、球磨机等介质式粉碎机、辊磨机等压缩式粉碎机等。其中，从能够使经粉碎的细胞因子吸附体的粒径分布集中的方面出发，优选为气流式粉碎机。

湿式粉碎方法只要能够将细胞因子吸附体与疏水性聚合物的良溶剂一并粉碎、混合，就没有特别限定，可以使用加压型破坏、机械磨碎、超声波处理等物理破碎方法中使用的装置。

作为粉碎混合装置的具体例，可列举出发动机轴型均化器(generator shaft type homogenizer)、韦林氏搅切器(Waring blender)等搅切器、砂磨机、球磨机、磨碎机、多孔性成形体磨机等介质搅拌型磨机、喷射磨、乳钵与碾槌、擂溃器、超声波处理器等。其中，从粉碎效率高、连粘度高的物质也能够粉碎的方面出发，优选为介质搅拌型磨机。

介质搅拌型磨机中使用的球径没有特别限定，优选为0.1mm～10mm。如果球径为0.1mm以上，则球的质量充分，因此具有粉碎力且粉碎效率高，如果球径为10mm以下，则微粉碎的能力优异。

介质搅拌型磨机中使用的球的材质没有特别限定，可列举出铁、不锈钢等金属；氧化铝、氧化锆等氧化物类；氮化硅、碳化硅等非氧化物类的各种陶瓷等。其中，从耐磨耗性优异、对于制品的污染(磨耗物的混入)少的观点出发，氧化锆优异。

优选在粉碎后将细胞因子吸附体充分分散至疏水性聚合物的良溶剂中的状态下，使用过滤器等进行过滤精制。

经粉碎/精制的细胞因子吸附体的粒径为0.001～10μm、优选为0.001～2μm、更优选为0.01～0.1μm。为了在制膜原液中使细胞因子吸附体均匀分散，粒径越小越好。存在难以制造小于0.001μm的均匀细颗粒的倾向。超过10μm的细胞因子吸附体存在难以稳定制造多孔性成形体的倾向。

工序(3)：浆料制作工序

在工序(3)中，将通过工序(2)得到的细胞因子吸附体与疏水性聚合物的良溶剂、疏水性聚合物、根据情况的亲水性聚合物进行混合而制作浆料。

作为工序(2)和工序(3)中使用的疏水性聚合物的良溶剂，只要在多孔性成形体的制造条件下稳定地溶解超过1质量％的疏水性聚合物，就没有特别限定，可以使用现有公知的良溶剂。

作为良溶剂，可列举出例如N-甲基-2吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。良溶剂可以仅使用1种，也可以混合使用2种以上。

工序(3)中的疏水性聚合物的添加量优选设为疏水性聚合物/(疏水性聚合物+亲水性聚合物+疏水性聚合物的良溶剂)的比例为3质量％～40质量％，更优选为4质量％～30质量％。如果疏水性聚合物的含有率为3质量％以上，则能够获得强度高的多孔性成形体，如果为40质量％以下，则能够获得孔隙率高的多孔性成形体。

在工序(3)中，未必需要添加亲水性聚合物，但通过添加而能够均匀地获得包含纤维状结构体的多孔性成形体，即容易控制孔径，获得即使以高速进行通液处理也能够可靠地吸附离子的多孔性成形体，所述纤维状结构体形成在多孔性成形体的外表面和内部三维连续的网络结构。

工序(3)中使用的亲水性聚合物只要对于疏水性聚合物的良溶剂和疏水性聚合物具有相容性，就没有特别限定。作为亲水性聚合物，天然高分子、半合成高分子和合成高分子均可以使用。

作为天然高分子，可列举出例如瓜尔胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、淀粉、糊精、明胶、酪蛋白、胶原蛋白等。

作为半合成高分子，可列举出例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基淀粉、甲基淀粉等。

作为合成高分子，可列举出例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、四乙二醇、三乙二醇等聚乙二醇类等。

其中，从提高细胞因子吸附体的负载性的观点出发，优选为合成高分子，从改善多孔性的观点出发，更优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的重均分子量优选为1100000～35000000，更优选为1200000～35000000。若不使用重均分子量为1100000以上的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，则存在难以获得细胞因子吸附性能和HMGB1的吸附性能这两者均优异的多孔性成形体的倾向。亲水性聚合物的质均分子量可通过将亲水性聚合物溶解于特定的溶剂，并进行凝胶渗透色谱(GPC)分析来测定。

亲水性聚合物的添加量优选设为亲水性聚合物/(亲水性聚合物+疏水性聚合物+疏水性聚合物的良溶剂)的比例为0.1质量％～40质量％，更优选为0.1质量％～30质量％，进一步优选为0.1质量％～10质量％。

如果亲水性聚合物的添加量为0.1质量％以上，则能够均匀地获得包含纤维状结构体的多孔性成形体，所述纤维状结构体形成在多孔性成形体的外表面和内部三维连续的网络结构。如果亲水性聚合物的添加量为40质量％以下，则外表面开口率适当，多孔性成形体的外表面的细胞因子吸附体的存在量多，因此，能够获得即使以高速进行通液处理也能够可靠地吸附离子的多孔性成形体。

工序(4)：成形工序

在工序(4)中，将通过工序(3)得到的浆料(成形用浆料)进行成形。成形用浆料是疏水性聚合物、疏水性聚合物的良溶剂、细胞因子吸附体与根据需要的亲水性聚合物的混合浆料。

本实施方式的多孔性成形体的形态可通过将成形用浆料进行成形的方法而采用颗粒状、丝状、片状、中空丝状、圆柱状、中空圆柱状等任意形态。作为成形为颗粒状、例如球状颗粒形态的方法，没有特别限定，可列举出例如使容纳至容器中的成形用浆料从在旋转的容器的侧面设置的喷嘴飞散而形成液滴的旋转喷嘴法等。通过旋转喷嘴法，能够成形为粒度分布集中的颗粒状形态。作为旋转喷嘴法，具体而言，可列举出从单流体喷嘴、双流体喷嘴中喷雾出成形用浆料，并在凝固浴中进行凝固的方法。喷嘴的直径优选为0.1mm～10mm、更优选为0.1mm～5mm。如果喷嘴的直径为0.1mm以上，则液滴容易飞散，如果为10mm以下，则能够使粒度分布均匀。

离心力用离心加速度表示，优选为5G～1500G、更优选为10G～1000G、进一步优选为10G～800G。如果离心加速度为5G以上，则容易形成液滴且容易飞散，如果为1500G以下，则成形用浆料不会丝状地喷出，能够抑制粒度分布变宽。通过使粒度分布狭窄，从而将多孔性成形体填充至柱时水的流路变得均匀，因此具有如下优点：即使用于超高速通水处理，也不会从通水初期起发生细胞因子(吸附对象物)漏出(穿透)。

作为成形为丝状或片状形态的方法，可列举出从相应形状的喷丝头、模头中挤出成形用浆料，并在不良溶剂中使其凝固的方法。

作为将中空丝状的多孔性成形体进行成形的方法，可通过使用包含环状小孔的喷丝头，与成形为丝状、片状的多孔性成形体的方法同样操作来进行成形。

作为成形为圆柱状或中空圆柱状的多孔性成形体的方法，可以在从喷丝头挤出成形用浆料时，一边切断一边在不良溶剂中使其凝固，也可以在使其凝固成丝状后再进行切断。

工序(5)：凝固工序

在工序(5)中，使通过工序(4)得到的凝固得以促进的成形品在不良溶剂中发生凝固，得到多孔性成形体。

作为工序(5)中的不良溶剂，可以使用在工序(5)的条件下疏水性聚合物的溶解度为1质量％以下的溶剂，可列举出例如水、甲醇和乙醇等醇类；醚类、正己烷和正庚烷等脂肪族烃类等。其中，作为不良溶剂，优选为水。

在工序(5)中，从之前的工序中带入良溶剂，良溶剂的浓度在凝固工序开始时与终点处发生变化。因此，可以制成预先添加有良溶剂的不良溶剂，优选一边以维持初始浓度的方式另行添加水等，一边管理浓度而进行凝固工序。

通过调整良溶剂的浓度，能够控制多孔性成形体的结构(外表面开口率和颗粒形状)。在不良溶剂为水、或疏水性聚合物的良溶剂与水的混合物的情况下，在凝固工序中，疏水性聚合物的良溶剂相对于水的含量优选为0～80质量％、更优选为0～60质量％。

如果疏水性聚合物的良溶剂的含量为80质量％以下，则能够获得多孔性成形体的形状变得良好的效果。

从控制利用离心力使以下说明的液滴飞散的旋转容器中的空间部的温度和湿度的观点出发，不良溶剂的温度优选为40～100℃、更优选为50～100℃、进一步优选为60～100℃。

[颗粒状多孔性成形体的制造装置]

本实施方式中的多孔性成形体为颗粒状形态的情况下，其制造装置可以是具备利用离心力使液滴飞散的旋转容器和贮藏凝固液的凝固槽，具备覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部分的盖罩，且具备控制空间部的温度和湿度的控制装置的制造装置。

利用离心力使液滴飞散的旋转容器只要具有将成形用浆料制成球状的液滴并利用离心力使其飞散的功能，则不限定于包括特定结构的容器，可列举出例如公知的旋转盘和旋转喷嘴等。

关于旋转盘，成形用浆料被供给至旋转的盘的中心，成形用浆料沿着旋转的盘的表面以均匀的厚度展开成膜状，利用离心力从盘的周缘分裂成滴状，使微小液滴飞散。

关于旋转喷嘴，在中空圆盘型的旋转容器的周壁形成多个贯穿孔，或者贯穿周壁地安装喷嘴，向旋转容器内供给成形用浆料且使旋转容器发生旋转，此时利用离心力从贯穿孔或喷嘴喷出成形用浆料而形成液滴。

贮藏凝固液的凝固槽只要具有能够贮藏凝固液的功能，就不限定于包括特定结构的凝固槽，可列举出例如公知的上表面开口的凝固槽、沿着以包围旋转容器的方式配置的筒体的内表面利用重力使凝固液自然流下的结构的凝固槽等。上表面开口的凝固槽是使从旋转容器沿着水平方向飞散的液滴自然落下，用贮藏于上表面开口的凝固槽中的凝固液的水面捕捉液滴的装置。沿着以包围旋转容器的方式配置的筒体的内表面利用重力使凝固液自然流下的结构的凝固槽是使凝固液沿着筒体的内表面在圆周方向上以大致均等的流量流出，用沿着内表面自然流下的凝固液流来捕捉液滴并使其凝固的装置。

空间部的温度和湿度的控制装置是具备覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部的盖罩，且控制空间部的温度和湿度的装置。覆盖空间部的盖罩只要具有从外部环境中隔离空间部而容易现实性地控制空间部的温度和湿度的功能，则不限定于包括特定结构的盖罩，可以制成例如箱状、筒状和伞状的形状。盖罩的材质可列举出例如金属的不锈钢、塑料等。从与外部环境隔离的观点出发，也可以利用公知的绝热剂进行覆盖。盖罩也可以设置一部分开口部来调整温度和湿度。

空间部的温度和湿度的控制装置只要具有控制空间部的温度和湿度的功能即可，不限定于特定的装置，可列举出例如电加热器和蒸汽加热器等加热机、超声波式加湿器、加热式加湿器等加湿器。从结构简便的观点出发，优选为将贮藏于凝固槽中的凝固液加热，利用从凝固液产生的蒸气来控制空间部的温度和湿度的装置。

[亲水性聚合物的覆盖层的形成方法]

以下，针对在多孔性成形体的表面形成亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的覆盖层的方法进行说明。

一个实施方式中，通过在多孔性成形体的表面涂布包含亲水性聚合物的涂覆液，从而能够形成亲水性聚合物的覆膜。以下，针对例如使用PMEA作为亲水性聚合物的情况进行说明。PMEA涂覆液浸入至形成于多孔性成形体的细孔内，能够使多孔性成形体的细孔表面整体包含PMEA而不明显改变多孔的成形体表面的孔径。

作为PMEA涂覆液的溶剂，只要是不溶解构成多孔性成形体的疏水性聚合物、亲水性聚合物之类的高分子，而能够使PMEA溶解或分散的溶剂，就没有特别限定。作为溶剂，从工序安全性、在后续干燥工序中的处理良好性的方面出发，优选为水、醇水溶液。从沸点、毒性的观点出发，作为溶剂，可适合地使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液、水/乙醇混合溶剂、水/甲醇混合溶剂等。针对涂覆液的溶剂种类、溶剂组成，可根据其与构成多孔性成形体的高分子的关系来适当设定。

PMEA涂覆液的PMEA的浓度不受限定，例如，可以设为涂覆液的0.001质量％～1质量％，更优选为0.005质量％～0.2质量％。

涂覆液的涂布方法不受限定，例如，可以采用将多孔性成形体填充至适当的柱(容器)中，从上部流通包含PMEA的涂覆液，接着，使用压缩空气去除多余溶液的方法。

其后，可以利用蒸馏水等进行清洗而置换去除余下的无用溶剂后，进行灭菌，由此用作医疗用具。

若将亲水性聚合物涂布至疏水性聚合物后，在制作血液净化器之前使多孔性成形体发生干燥，则难以获得0.12g以上的低熔点水分量。这是因为存在如下倾向：因干燥而发生构成多孔性成形体的聚合物中的甲氧基和羰基的结构变化，难以在构成多孔性成形体的聚合物中保持低熔点水。因此，优选的是，在自将亲水性聚合物涂布至疏水性聚合物后起至制作血液净化器为止的期间，不含干燥工序。由此，能够改善低熔点水分量，其结果，容易抑制血小板附着量。

实施例

以下，通过实施例和比较例来具体说明本实施方式，但本发明不限定于这些实施例和比较例。

《评价和测定方法》

[多孔性成形体的面积平均粒径]

关于多孔珠的面积平均粒径，使用粒度分布测定装置(MT3300II、MicrotracBEL公司制)对利用超纯水进行了溶胀的多孔珠进行测定，算出它们的面积平均作为面积平均粒径(μm)。

[多孔性成形体的累积细孔容量]

将利用超纯水进行了溶胀的多孔性成形体冻结后，冷冻干燥24小时，使多孔性成形体干燥。使用VacPrep061(岛津制作所-MICROMERITICS公司制)，以60℃对干燥后的多孔性成形体进行15小时的脱气处理(减压干燥)。其后，使用TriStarII 3020(岛津制作所-MICROMERITICS公司制)，利用N2气体吸附法进行累积细孔容量(cm³/g)的测定。此时，作为累积细孔容量而采用基于BJH法的脱附累积细孔容积(Desorption Cumulative Pore Volume)。进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值。

[多孔性成形体的比表面积]

使用VacPrep061(岛津制作所-MICROMERITICS公司制)，以60℃对上述干燥后的多孔性成形体进行15小时的脱气处理(减压干燥)。其后，使用TriStarII 3020(岛津制作所-MICROMERITICS公司制)，利用N2气吸附法进行比表面积(m²/g)的测定。此时，作为比表面积而采用基于BET标绘的值。进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值。

[低熔点水分量]

按照下述步骤测定多孔性成形体的“每1g干燥重量中的低熔点水分量”。

<步骤>

1.测量空盘的重量。

2.向盘中放入含水的多孔性成形体并密闭，测量盘的重量。

3.进行DSC测定。

4.在DSC测定后对密封盘开小孔，以80℃真空干燥8小时以上。

5.测量前述4中记载的真空干燥后的盘的重量。

6.通过从前述5中记载的真空干燥后的盘的重量减去前述1中记载的空盘的重量来算出“多孔性成形体的干燥重量”。

7.通过从前述2中记载的盘的重量减去前述5中记载的真空干燥后的盘的重量来算出多孔性成形体的总水分量。

8.利用总水分量将DSC测定后的热流(图的纵轴)进行标准化。

9.在DSC测定的吸收(吸热)峰面积之中(参照图2)，将0.18℃以上定义为体相水(bulk water)的熔解热量(总熔解热量)，将低于0.18℃定义为低熔点水的熔解热量(低熔点水熔解热量)。

10.通过使总水分量乘以由DSC得到的低熔点水分率(低熔点水熔解热量/总熔解热量)，从而算出“低熔点水分量”。

11.通过“低熔点水分量”除以“多孔性成形体的干燥重量”而算出“每1g干燥重量中的低熔点水分量”。

进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值。需要说明的是，所使用的测定设备如下所示。

<使用设备>

装置：TA仪器公司制的DSC Q2000或等效机器

气氛：氮气(流量为50mL/分钟)

温度校正：环己烷6.71℃

热量校正：环己烷31.9J/g

测定单元：Tzero Harmetic AI Pan(密闭盘)

参比：空的Tzero Harmetic Al Pan(空盘)

测定温度：-40℃～5℃

升温速度：0.3℃/分钟(至-30℃为止的降温速度为-3℃/分钟)

样品的称量：梅特勒-托利多公司制的超微天平

[接触变化率]

将处于湿润状态的多孔性成形体投入至量筒中。将量筒机械性地振荡最少20次以上，利用量筒的刻度来测定不再观察到体积变化时的表观容积为10mL的多孔性成形体。将该10mL的多孔性成形体以60℃干燥3小时，测定干燥重量。进而，准备另外的10mL多孔性成形体，对其进行抽滤。抽滤使用了吸气器(利用ULVAC公司制的MDA-015以0.01MPa抽吸5分钟)和滤纸(Merck Millipore公司制PHWP04700 Mixed Cellulose Ester)。使用漏斗将抽滤后的多孔性成形体的全部量装入200mL的三口烧瓶中。向三口烧瓶中添加利用全容吸移管量取的大塚制药制的注射用水100mL。在支架上安装THREE-ONE MOTOR、夹具、搅拌轴、搅拌叶片并安装于烧瓶。搅拌叶片使用了PTFE制、横宽52mm、纵宽14mm、厚度3.2mm的方型、ASONE Catalog1-7733-01。搅拌轴设置于三口烧瓶内的中心，搅拌叶片以仅从水面露出3mm的方式进行设置。其后，利用THREE-ONE MOTOR以400rpm搅拌1小时。准备两张预先通过抽滤过滤了100mL注射用水的滤纸，将这两张滤纸以60℃干燥3小时，针对其重量测量3次并算出平均值。重量测定使用了SHIMADU公司制的AUW120D的精密天平。使用所准备的两张滤纸，对结束了上述实验的搅拌后的液体进行了过滤。此时，注意不使三口烧瓶内的多孔性成形体流出。其后，一边用50mL×4的注射用水润湿壁面整体，一边将烧瓶清洗2次，并将漏斗清洗2次。将上述滤纸以80℃干燥3小时，针对其重量测定3次，算出平均值。将该重量减去滤纸的重量而得到的重量作为接触变化重量。将由下述式导出的值作为接触变化率(％)。

接触变化率(％)＝{接触变化重量/(表观容积10mL的多孔性成形体的干燥重量)}×100

进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值。

[细颗粒量]

使用细颗粒测量仪(RION公司制KL-04)，测定各个评价用样品。关于测定值，废弃第一次的测定值，自第二次起测定3次，将其平均值作为正式值。

[多孔性成形体的血小板附着量]

向2.5mL实验室柱(商品名：2.5m Laboratory Column、35μm Filter Pore Size、MoBiTec公司制)中，一边轻敲柱一边添加上述多孔性成形体，直至柱内的占有面积达到0.8mL为止，由此量取表观容积为0.8mL的多孔性成形体。多孔性成形体的表观容积包括空隙的体积在内，其空隙率为32％以上且35％以下。接着，将肝素钠(肝素钠注射液5万单位/50mL、NIPRO公司制)以浓度为1000IU/L的方式添加至从健康志愿者采血的血液(将其称为“处理前血液”)。相对于处理前血液4.3mL，在聚丙烯(PP)制的5mL管内混合上述多孔性成形体0.8mL(将该管称为“样品管”)。此外，向另一个PP制的5mL管中仅添加处理前血液5.1mL(将该管称为“空白管”)。在ROTATOR RT-5(TAITEC公司制)的直径20cm的圆板状旋转体上，以沿着旋转体的半径方向的方式辐射状安装样品管和空白管。以圆板状旋转体的旋转面的角度从水平起达到22度的方式进行安装，以4rpm的速度在37℃旋转搅拌3小时。将旋转搅拌后的样品管和空白管内的血液用细胞筛(Mini Cell Strainer II、尼龙网眼为70μm、FUNAKOSHI公司制)进行过滤(将它们分别称为“处理后样品血液”和“处理后空白血液”)。利用微型细胞计数器XT-1800i(Sysmex公司制)测定处理后样品血液和处理后空白血液的血小板浓度，从下述式算出血小板对于多孔性成形体的附着量。

血小板吸附量(亿个/多孔性成形体(珠)mL)＝(处理后空白血液的血小板浓度(个/mL)-处理后样品血液的血小板浓度(个/mL))×4.3(mL)/0.8(多孔性成形体(珠)mL)/100000000

此处，使用从不同的健康志愿者采取的血液，进行10次相同的实验，将去掉最大值和最小值后的该8个血小板附着量的平均值作为多孔性成形体的血小板附着量。

[多孔性成形体的白蛋白吸附量测定]

向2.5mL实验室柱(商品名：2.5m Laboratory Column、35μm Filter Pore Size、MoBiTec公司制)中，一边轻敲柱一边添加上述多孔性成形体，直至柱内的占有面积达到1.0mL为止，由此量取表观容积为1.0mL的多孔性成形体。多孔性成形体的表观容积包括空隙的体积在内，其空隙率为32％以上且35％以下。接着，使人白蛋白(富士胶片和光纯药公司制)1.75g完全溶解于磷酸缓冲生理盐水溶液(PBS(-)、无钙、无镁、pH为7.4、Gibro公司制)50mL，制备35mg/mL的人白蛋白溶液(将其称为“处理前溶液”)。相对于处理前溶液4.0mL，在聚丙烯(PP)制的5mL管内混合上述多孔性成形体1.0mL(将该管称为“样品管”)。此外，向另一个PP制的5mL管中仅添加处理前溶液5.0mL(将该管称为“空白管”)。在ROTATOR RT-50(TAITEC公司制)的直径20cm的圆板状旋转体上，以沿着旋转体的半径方向的方式辐射状地安装样品管和空白管。以圆板状旋转体的旋转面的角度从水平起达到90度的方式进行安装，以30rpm的速度在37℃旋转搅拌2小时。将旋转搅拌后的样品管和空白管内的溶液用细胞筛(Mini Cell Strainer II、尼龙网眼为70μm、FUNAKOSHI公司制)进行过滤(将它们分别称为“处理后样品溶液”和“处理后空白溶液”)。将处理前溶液、处理后样品溶液和处理后空白溶液用PBS(-)溶液分别稀释10倍，利用岛津紫外可见分光光度计UV-2600(岛津制作所制)测定10倍稀释后的溶液在278nm下的吸光度。白蛋白在多孔性成形体上的吸附量通过下式进行计算。

白蛋白在多孔性成形体上的吸附量(mg/多孔性成形体(珠)mL)＝((10倍稀释后的处理后空白溶液在278nm下的吸光度)-(10倍稀释后的处理后样品溶液在278nm下的吸光度))/(10倍稀释后的处理前溶液在278nm下的吸光度)×35(mg/mL)×4(mL/多孔性成形体(珠)mL)

进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值。

[多孔性成形体的平均粒径和无机离子吸附体的平均粒径]

多孔性成形体的平均粒径和无机离子吸附体的平均粒径利用激光衍射/散射式粒度分布测定装置(HORIBA公司制的LA-950(商品名))进行测定。分散介质使用了水。在无机离子吸附体使用了铈的水合氧化物的样品的测定时，折射率使用氧化铈的值进行测定。同样地，在对无机离子吸附体使用了锆的水合氧化物的样品进行测定时，折射率使用氧化锆的值进行测定。

[牛血浆中的磷吸附量]

使用图4所示的装置，通过基于使用了牛血浆的低磷浓度血清的柱流通试验来测定磷吸附量。使用调整至低磷浓度(0.7mg/dL)程度的牛血浆，利用与一般的透析条件(空间速度SV＝120，透析4小时)同等条件，测定填充至柱(容器)中的多孔性成形体的磷吸附量(mg-P/mL树脂(多孔性成形体))。

磷酸根离子浓度按照钼酸直接法进行测定。

如果通液速度为SV120时的磷吸附量为1.5(mg-P/mL树脂)以上，则判断吸附容量大，作为磷吸附剂是良好的。

[有无溶血]

使用图4所示的装置，通过使用了人血液的柱流通试验来测定磷吸附量。将使用量筒反复轻敲并称量的多孔性成形体8mL填充至柱(内径10mm)中，将人血液(在添加有抗凝剂的采血后3小时以内的新鲜人血、血细胞比容值为40～46％)以960mL/小时(SV120hr-1)的速度通液一次。每隔2分钟对来自柱的流出血(处理血液)取样3次。利用下述方法对3次取样的流出血进行溶血试验，即使1个存在溶血，也视作有溶血。

(溶血试验方法)

将过滤前后的人血液以3000转/分钟(1700×g)离心分离15分钟后，以白纸等作为背景，在过滤前后观察比较上清部分的着色，按照以下的评价基准进行评价。

有溶血：(i)与过滤前的血液制剂的上清相比，过滤后的血液制剂的上清的红色明显变深；或者(ii)与过滤前的血液制剂的上清相比，过滤后的血液制剂的上清看起来着色为红色。

无溶血：(iii)与过滤前的血液制剂的上清相比，观察不到过滤后的血液制剂的上清着色为红色。

《实施例1-1》

[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]

通过通常的溶液聚合来合成甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物。聚合条件是：在乙醇溶液中，在作为引发剂的0.0025摩尔/L偶氮异丁腈(AIBN)的存在下，将各单体浓度设为1摩尔/L，在60℃的反应温度下进行8小时的聚合反应，得到聚合物聚合液。将所得聚合物聚合液滴加至二乙醚中，回收所析出的聚合物。通过使用二乙醚对所回收的聚合物进行再沉淀操作而进行精制。其后，将所得聚合物在减压条件下干燥24小时而得到亲水性聚合物(生物相容性聚合物)。

亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的HEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比如下操作来测定。根据通过将所得亲水性聚合物(生物相容性聚合物)溶解于二甲基亚砜后，进行¹H-NMR测定而算出的谱图中的4.32ppm(来自CMB所固有的H原子)的峰和0.65～2.15ppm(整体的H原子量)的面积比，利用下式进行计算。

CMB单体的摩尔比＝(“4.32ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5)×100

HEMA单体的摩尔比＝100-CMB单体的摩尔比

亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的HEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为65:35。

[涂布液的制备]

将上述亲水性聚合物(生物相容性聚合物)添加至70W/W％的乙醇后，搅拌12小时，制备亲水性聚合物浓度为0.1重量％的涂布液。

[疏水性聚合物的制备]

作为疏水性聚合物而使用Amberlite^TMXAD^TM1180N(ORGANO CORPORATION制、苯乙烯系聚合物珠、面积平均粒径为540μm、孔径5nm～100nm的累积细孔容量为1.57cm³/g、孔径100nm～200nm的累积细孔容量为0.020cm³/g)。将Amberlite^TMXAD^TM1180N的Log微分细孔容积分布和累积细孔容量的图示于图1，将累计面积粒度分布的图示于图3。

[多孔性成形体的制造]

[将亲水性聚合物涂布至疏水性聚合物的方法]

将5L利用超纯水进行了溶胀的3L的Amberlite^TMXAD^TM1180N和1L涂布液装入至5L的烧杯中，缓慢地搅拌12小时，由此对珠涂覆聚合物。接着，将去除涂覆处理后溶液而得到的珠利用BEADS SEPA WASH(筛网网眼为328μm、NIPPON COKE&ENGINEERING.CO.,LTD.制)进行分级和清洗作业，得到面积平均粒径为540μm的涂覆后的珠。

[基于超临界流体的清洗]

将所得多孔性成形体(涂覆后的珠)利用包含二氧化碳的超临界流体(临界温度为304.1K、临界压力为7.38MPa、I-Tec Corporation制的设备)清洗1小时。

[多孔性成形体的细胞因子吸附性能和HMGB-1吸附性能]

将肝素钠(肝素钠注射液5万单位/50mL、NIPRO公司制)以浓度为2000IU/mL的方式添加至从健康志愿者采血的血液后，将来自大肠杆菌(Escherichia coli)O111：B4的脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich公司制)以浓度达到0.1μg/mL的方式进行添加。使用振荡机(In-Vitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)，在振荡角度为10度、10r/分钟、37℃的条件下使其振荡24小时。其后，使用离心机(混合高速冷却离心机6200、久保田商事公司制)，在室温下以2000g离心20分钟，获得上清作为血浆样品。将所获得的血浆样品3.6mL与上述多孔性成形体(珠)0.45mL(干燥时为0.10g)在聚丙烯(PP)制的5mL管内进行混合。使用振荡机在振荡角度为10度、10r/分钟、37℃下使其振荡2小时(将其称为“接触过多孔性成形体(珠)的样品”)。此时，还准备在所获得的血浆样品3.6mL中未添加多孔性成形体(珠)的样品，进行与接触过多孔性成形体(珠)的样品相同的处理(将其称为“未接触多孔性成形体(珠)的样品”)。使用离心机，将振荡后的PP制管在室温下以2000g离心1分钟，获得接触过多孔性成形体(珠)的样品的上清和未接触多孔性成形体(珠)的样品的上清。使用所获得的上清，使用Bio-Plex系统(Bio-Rad公司制Bio-Plex Pro人细胞因子GI27-plex板)，按照附带的操作说明书，对各种细胞因子浓度进行测定。此外，HMGB-1浓度使用HMGB1 ELISAK Kit II(Shino-Test公司制)，按照附带的操作说明书进行测定。此处，珠的细胞因子、HMGB-1吸附率按照下述式进行计算。

各种细胞因子吸附率(％)＝(“未接触多孔性成形体(珠)的样品的细胞因子浓度”-“接触过多孔性成形体(珠)的样品的细胞因子浓度”)/“未接触多孔性成形体(珠)的样品的细胞因子浓度”×100

HMGB-1吸附率(％)＝(“未接触多孔性成形体(珠)的样品的HMGB-1浓度”-“接触过多孔性成形体(珠)的样品的HMGB-1浓度”)/“未接触珠的样品的HMGB-1浓度”×100

需要说明的是，本次实验中的未接触多孔性成形体(珠)的细胞因子浓度、未接触多孔性成形体(珠)的HMGB-1浓度为IL-1b：3658pg/mL、IL-6：5540pg/mL、IL-8：6144pg/mL、IL-10：846pg/mL、TNF-α：8085pg/mL、HMGB-1：27ng/mL。

[血液净化器的制作]

一边以不混入空气的方式适当填充脱气水，一边将利用脱气水进行了溶胀的上述多孔性成形体(涂覆后的珠)填充至L/D为1.80的具有血液的入口和出口的圆筒型容器(在底面设置有玻璃过滤器的容器)中。填充后，对容器加盖并接合。多孔性成形体所占的区域的表观容积V为350mL。将珠填充至容器上部为止，然后，在容器主体侧面抵接振动器，一边使主体缓慢旋转一边将振动器上下活动2分钟。向新生成的空间中进一步填充涂覆后珠，从而制作珠得以细密化的柱。最后，以25Kgy对所得柱进行γ射线照射。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于以下的表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.85g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.1％、血小板附着量为2.3亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为62％、HMGB1的吸附率为65％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.1kPa、血液处理后的压力损失为8.8kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为6个、8个、9个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为1个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-2》

除了在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中使用月桂酸甲基丙烯酸酯(LMA)、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(DEAEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物之外，与实施例1-1同样地获得球状的多孔性成形体，与实施例1-1同样地制作血液净化器。

亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的LMA单体单元、DEAEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比如下测定。根据通过将所得亲水性聚合物溶解于二甲基亚砜后，进行¹H-NMR测定而算出的谱图中的4.32ppm(来自CMB所固有的H原子)的峰和2.63ppm(来自DEAEMA所固有的H原子)的峰与0.65-2.15ppm(整体的H原子量)的面积比，利用下式进行计算。

DEAEMA单体的摩尔比＝(“2.63ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100

CMB单体的摩尔比＝(“4.32ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100

LMA单体的摩尔比＝100-DEAEMA单体的摩尔比-CMB单体的摩尔比

亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的LMA单体单元、DEAEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为75/15/10。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于以下的表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.15g。所得多孔性成形体的接触变化率为0％、血小板附着量为3.9亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为85％、HMGB1的吸附率为76％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.1kPa、血液处理后的压力损失为12.5kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为8个、9个、10个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-3》

在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中使用月桂酸甲基丙烯酸酯(LMA)、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(DEAEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物，作为亲水性聚合物的溶液，使用100W/W％的正丁醇代替70W/W％的乙醇，除此之外，与实施例1-2同样地获得球状的多孔性成形体，与实施例1-1同样地制作血液净化器。

亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的LMA单体单元、DEAEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为65/15/20。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.70g。所得多孔性成形体的接触变化率为0％、血小板附着量为3.5亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为70％、HMGB1的吸附率为78％，是良好。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.1kPa、血液处理后的压力损失为12.0kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为7个、8个、10个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、0个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-4》

除了在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中使用甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物之外，与实施例1-1同样地获得球状的多孔性成形体，与实施例1-1同样地制作血液净化器。亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的MEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为73:27。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。所得多孔性成形体的接触变化率为0％、血小板附着量为2.9亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为66％、HMGB1的吸附率为80％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.1kPa、血液处理后的压力损失为10.5kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为6个、6个、9个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《比较例1-1》

在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中，向三口茄型烧瓶中添加丙烯酸3-甲氧基丙酯(MC3A)7.50g、1,4-二噁烷30.2g和偶氮双异丁腈(AIBN)7.5mg。一边向反应溶液中通入干燥氮气一边搅拌30分钟，对反应体系进行氮气置换。浸渍至将三口茄型烧瓶的下部温度设定为75℃的油浴中，在氮气气流下搅拌6小时，由此进行聚合。通过¹H NMR来确认聚合反应的进行，确认到充分高的反应转化率(90％左右)后，将聚合体系放冷至室温为止，由此停止反应。通过向己烷中滴加聚合溶液而使聚合物发生沉淀，通过倾析而去除上清，使沉淀物溶解于四氢呋喃来进行回收。溶解于四氢呋喃后，利用己烷使其再沉淀，将上述操作反复2次来进行精制，将所得沉淀物进一步在水中搅拌24小时。通过倾析来去除水，使沉淀物溶解于四氢呋喃来进行回收。减压馏去溶剂后，利用真空干燥机进行干燥，得到聚合物。使用所得聚合物的一部分，测定分子量时，数均分子量(Mn)为31000且分子量分布(Mw/Mn)为2.5。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.10g。所得多孔性成形体的接触变化率为0％、血小板附着量为4.2亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子之中的IL-6和IL-10的吸附率小于50％。呈现血小板附着量、血液净化器的血液处理前的压力损失和除了TNF-α之外的细胞因子吸附率差的结果。

《比较例1-2》

除了在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中使用甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物之外，与实施例1-1同样地获得球状的多孔性成形体，与实施例1-1同样地制作血液净化器。亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的HEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为58:42。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为2.20g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.2％、血小板附着量为1.0亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，是良好的，而TNF-α的吸附率为24％、HMGB1的吸附率为53％，呈现差的结果。

《实施例1-5》

除了在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中使用甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物之外，与实施例1-1同样地获得球状的多孔性成形体，与实施例1-1同样地制作血液净化器。亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的HEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为60:40。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.95g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.2％、血小板附着量为1.5亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为35％、HMGB1的吸附率为60％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.1kPa、血液处理后的压力损失为7.6kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为5个、6个、7个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-6》

除了在[血液净化器的制作]中将具有血液的入口和出口的圆筒型容器(在底面设置有玻璃过滤器的容器)的L/D设为1.20之外，进行与实施例1-1相同的操作。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表1。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.85g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.1％、血小板附着量为2.3亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为62％、HMGB1的吸附率为65％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为4.1kPa、血液处理后的压力损失为4.3kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为5个、6个、8个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为1个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-7》

除了在[血液净化器的制作]中将具有血液的入口和出口的圆筒型容器(在底面设置有玻璃过滤器的容器)的L/D设为2.20之外，进行与实施例1-1相同的操作。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表2。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.85g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.1％、血小板附着量为2.3亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为62％、HMGB1的吸附率为65％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为9.3kPa、血液处理后的压力损失为12.5kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为5个、6个、7个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《比较例1-3》

除了在[血液净化器的制作]中将具有血液的入口和出口的圆筒型容器(在底面设置有玻璃过滤器的容器)的L/D设为2.40之外，进行与实施例1-1相同的操作。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表2。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.85g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.1％、血小板附着量为2.3亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为62％、HMGB1的吸附率为65％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为10.5kPa、血液处理后的压力损失为13.5kPa，呈现差的结果。

《比较例1-4》

在[疏水性聚合物的制备]中，代替作为疏水性聚合物的Amberlite^TMXAD^TM1180N而使用作为亲水性聚合物的PuroSorb^TMPAD950(Purolite公司制、丙烯酸系聚合物珠、面积平均粒径为621μm、孔径5nm～100nm的累积细孔容量为0.823cm³/g、孔径100nm～200nm的累积细孔容量为0.038cm³/g)，除此之外，进行与实施例1-7相同的操作。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表2。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.85g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.3％，呈现差的结果。可以认为：接触变化率差的一个原因是涂布亲水性聚合物前的多孔性成形体是较脆的珠，且不是疏水性聚合物。

《实施例1-8》

[多孔性成形体的制造]

使用了通过下述步骤而制作的包含聚醚酰亚胺(PEI)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的球状的多孔性成形体。

将硫酸铈四水合物(和光纯药公司)2000g投入至50L的纯水中，使用搅拌叶片使其溶解后，将8M苛性钠(和光纯药公司)3L以20ml/分钟的速度进行滴加，得到铈的水合氧化物的沉淀物。将所得沉淀物利用压滤机进行过滤后，流通纯水500L而进行清洗，进而流通乙醇(和光纯药公司)80L，将铈的水合氧化物所包含的水分置换成乙醇。此时，采取过滤结束时的滤液10ml，利用卡尔费休水分率计(Mitsubishi Chemical Analytech Co.,Ltd.制的CA-200(商品名))进行水分率的测定时，结果水分率为5质量％，有机液体的置换率为95质量％。将所得的包含有机液体的铈的水合氧化物进行风干，得到经干燥的铈的水合氧化物。使用喷射磨装置(日清工程公司制的SJ-100(商品名))，将所得干燥的铈的水合氧化物在压气压力为0.8MPa、原料进料速度为100g/小时的条件下进行粉碎，得到粒径平均为1.2μm的铈的水合氧化物粉末。

添加N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、三菱化学公司制)220g、经粉碎的铈的水合氧化物粉末(MOX)120g、作为疏水性聚合物的聚醚酰亚胺(PEI、GENERAL ELECTRIC Co.Ultem1010)28g、作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制的K90、重均分子量为1200000)32g，在溶解槽中加热至60℃，使用搅拌叶片进行搅拌/溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。

向在侧面设有直径4mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部供给所得成形用浆料，使该容器发生旋转，通过离心力(15G)从喷嘴形成液滴。向将NMP相对于水的含量为50质量％的凝固液加热至60℃并贮藏的上表面开口的凝固槽中滴落液滴，使成形用浆料发生凝固。进而，在乙醇置换后进行碱清洗、分级，得到包含聚醚酰亚胺(PEI)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的球状的多孔性成形体。多孔性成形体的粒径为537μm。

[基于超临界流体的清洗]

将所得多孔性成形体用包含二氧化碳的超临界流体(临界温度为304.1K、临界压力为7.38MPa、I-Tec Corporation制的设备)清洗1小时。将其反复进行2次。

[涂布PMEA]

将所得多孔性成形体填充至L/D为1.80的具有血液的入口和出口的圆筒型容器(在底面设置有玻璃过滤器的容器)中。多孔性成形体所占的区域的表观容积V为350mL。接着，使PMEA(Mn为20000、Mw/Mn为2.4)0.2g溶解至甲醇45g/水55g的水溶液(100g)中，制作涂覆液。垂直地握持填充有多孔性成形体的容器，从其上部以100mL/分钟的流速流通涂覆液，使涂覆液接触多孔性成形体，其后，利用纯水进行清洗。在纯水清洗后，利用0.1KMpa的空气吹飞容器内的涂覆液，向真空干燥机内装入模块，以35℃使其真空干燥15小时，在大气气氛下以25Kgy实施伽马射线灭菌，制作与实施例1-1同样的血液净化器。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表2。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.62g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.2％、血小板附着量为3.6亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为30％、HMGB1的吸附率为95％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.2kPa、血液处理后的压力损失为12.0kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为2个、4个、6个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为1个、1个、2个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-9》

在[多孔性成形体的制造]中，使用作为疏水性聚合物的良溶剂的N-甲基-2吡咯烷酮(NMP、三菱化学公司制)NMP 217.6g、作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制的K90、重均分子量为1200000)31.6g、代替MOX的氧化镧(Nacalai Tesque公司制)119.2g、作为疏水性聚合物的聚醚砜(PES、住友化学公司制)31.6g，得到包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚醚砜(PES)的球状的多孔性成形体，除此之外，与实施例1-8同样地制作血液净化器。

将所得血液净化器的性能示于下述表2。是磷吸附能力高、无溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的血液净化器。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.62g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.2％、血小板附着量为3.6亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为38％、HMGB1的吸附率为95％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.3kPa、血液处理后的压力损失为12.2kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为6个、7个、10个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、2个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-10》

在[多孔性成形体的制造]中，作为疏水性聚合物而使用聚砜(PSf、Amoco Engineering Polymers公司制的P-1700)，得到包含聚砜(PSf)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的球状的多孔性成形体，除此之外，与实施例1-9同样地制作血液净化器。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表2。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.62g。所得多孔性成形体的接触变化率为0.2％、血小板附着量为3.6亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为40％、HMGB1的吸附率为97％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.3kPa、血液处理后的压力损失为12.2kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为6个、8个、10个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-11》

除了在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中使用甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物之外，与实施例1-1同样地获得球状的多孔性成形体，与实施例1-1同样地制作血液净化器。亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的MEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为98:2。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表2。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.43g。所得多孔性成形体的接触变化率为0％、血小板附着量为3.6亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为75％、HMGB1的吸附率为70％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.1kPa、血液处理后的压力损失为10.8kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为5个、5个、7个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

《实施例1-12》

除了在[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]中进一步涂覆月桂酸甲基丙烯酸酯(LMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物之外，与实施例1-1同样地获得球状的多孔性成形体，与实施例1-1同样地制作血液净化器。LMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为98:2。

将所得多孔性成形体和血液净化器的性能示于下述表2。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.37g。所得多孔性成形体的接触变化率为0％、血小板附着量为3.7亿个/mL。除了TNF-α之外的细胞因子的吸附率为50％以上，TNF-α的吸附率为79％、HMGB1的吸附率为72％，是良好的。所得血液净化器的血液处理前的压力损失为7.1kPa、血液处理后的压力损失为10.9kPa。关于所得血液净化器，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数分别为6个、6个、8个，均为25个以下，并且，自在血液净化器中封入注射用生理盐水起1星期后、3个月后和6个月后的前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数分别为0个、1个、1个，均为3个以下，满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可标准。根据以上，所得血液净化器是血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

[表1]

[表2]

《实施例2-1》

将硫酸铈四水合物(和光纯药公司)2000g投入至50L的纯水中，使用搅拌叶片使其溶解后，将8M苛性钠(和光纯药公司)3L以20ml/分钟的速度进行滴加，得到铈的水合氧化物的沉淀物。将所得沉淀物利用压滤机进行过滤后，流通纯水500L来进行清洗，进而，流通乙醇(和光纯药公司)80L而将铈的水合氧化物所包含的水分置换成乙醇。此时，采取过滤结束时的滤液10ml，利用卡尔费休水分率计(Mitsubishi Chemical Analytech Co.,Ltd.制的CA-200(商品名))进行水分率的测定时，结果水分率为5质量％，有机液体的置换率为95质量％。将所得的包含有机液体的铈的水合氧化物进行风干，得到经干燥的铈的水合氧化物。使用喷射磨装置(日清工程公司制的SJ-100(商品名))，将所得干燥的铈的水合氧化物在压气压力为0.8MPa、原料进料速度为100g/小时的条件下进行粉碎，得到粒径平均为1.2μm的铈的水合氧化物粉末。

添加二甲基亚砜(DMSO、关东化学公司制)220g、经粉碎的铈的水合氧化物粉末(MOX)120g、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA、三菱化学公司制、商品名：DIANAL BR-77)28g、作为亲水性聚合物(水溶性高分子)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制的K90)32g，在溶解槽中加热至60℃，使用搅拌叶片进行搅拌/溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。

向在侧面设有直径4mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部供给所得成形用浆料，使该容器发生旋转，利用离心力(15G)从喷嘴形成液滴。向将NMP相对于水的含量为50质量％的凝固液加热至60℃并贮藏的上表面开口的凝固槽中滴落液滴，使成形用浆料发生凝固。进而，在乙醇置换后进行碱清洗、分级，得到球状的多孔性成形体。多孔性成形体的粒径为537μm。

[基于超临界流体的清洗]

将所得多孔性成形体用包含二氧化碳的超临界流体(临界温度为304.1K、临界压力为7.38MPa、I-Tec Corporation制的设备)清洗1小时。

[涂布PMEA]

将所得多孔性成形体1mL填充至圆筒型容器(在底面设置有玻璃过滤器的容器、L(长度)/D(圆筒直径)为1.5)。接着，使PMEA(Mn为20000，Mw/Mn为2.4)0.2g溶解至甲醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液。垂直地握持填充有多孔性成形体的容器，从其上部以100mL/分钟的流速流通涂覆液，使涂覆液接触多孔性成形体，其后，利用纯水进行清洗。

在纯水清洗后，利用0.1KMpa的空气吹飞容器内的涂覆液，向真空干燥机内装入模块，以35℃使其真空干燥15小时，在大气气氛下以25Kgy实施伽马射线灭菌，制作血液净化器。

[基于使用了牛血浆的低磷浓度血清的柱流通试验]

考虑到在透析治疗时在透析器后使用磷吸附器的情况，测定透析治疗时的透析器出口的血中无机磷浓度为0.2～1.0mg/dL时的磷吸附量。因此，进行试验血浆液的磷浓度的调整。将市售品的牛血清进行离心分离(3500rpm、5分钟)，制作作为其上清液的血浆2000mL。血浆中的磷浓度为10.8mg/dL。向所得血浆的一半(1000mL)中添加通过实施例2-1而得到的多孔性成形体，在室温下进行2小时的搅拌处理，进行离心分离(3500rpm、5分钟)，得到磷浓度为0的血浆约950mL。将磷浓度为10.8mg/dL的血浆35mL与磷浓度为0的血浆465mL进行混合，施加离心分离(3500rpm、5分钟)而制成上清液，得到磷浓度为0.8mg/dL、495mL的血浆。如图1所示那样，使用通过实施例2-1而得到的多孔性成形体，组装血液净化器，将所得血浆450mL以2mL/分钟的流速进行通液，第一个级分采取10mL，之后每1个样品各采取20mL。通常，关于平均的透析条件，以Qb＝200mL/分钟的流速进行4小时透析，因此成为200mL×4小时＝48000mL的全血流量，若将血球成分设为Ht＝30％，则作为血浆达到33600mL的流量。本次设为1/100规模的实验，因此，以340mL的通液作为基准。血浆流量为350mL时的多孔性成形体的磷吸附量为1.54mg-P/mL树脂。所得多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.62g。将所得血液净化器的性能示于下述表3。是磷吸附能力高、无溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的血液净化器。

《实施例2-2》

添加作为有机高分子树脂的良溶剂的N-甲基-2吡咯烷酮(NMP、三菱化学公司制)217.6g、作为亲水性聚合物(水溶性高分子)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制的K90)31.6g、用于替代MOX的氧化镧(NACALAI TESQUE公司制)119.2g、作为疏水性聚合物的聚醚砜(PES、住友化学公司制)31.6g，进行与实施例2-1相同的操作，得到球状的多孔性成形体。多孔性成形体的粒径为533μm。涂覆PMEA后的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.14g。此外，磷吸附量为9.88mg-P/mL树脂。将所得血液净化器的性能示于下述表3。是磷吸附能力高、无溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的血液净化器。

《实施例2-3》

在PMEA涂覆中，使PMEA1.0g溶解于甲醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液，除此之外，进行与实施例2-1相同的操作，得到球状的多孔性成形体。将所得血液净化器的各种特性示于下述表3。涂覆PMEA后的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.30g。此外，磷吸附量为1.55mg-P/mL树脂。将所得血液净化器的性能示于下述表3。是磷吸附能力高、无溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可标准的能够安全使用的血液净化器。

《比较例2-1》

除了未进行PMEA的涂覆之外，进行与实施例2-2相同的操作，得到球状的多孔性成形体。将所得血液净化器的性能示于下述表3。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.10g。呈现低熔点水分量低、多孔性成形体中存在溶血的结果。

《比较例2-2》

在PMEA涂覆中，使PMEA1.2g溶解于甲醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液，除此之外，进行与实施例2-1相同的操作，得到球状的多孔性成形体。将所得血液净化器的性能示于下述表3。涂覆PMEA后的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.40g。此外，磷吸附量为1.45mg-P/mL树脂。由于低熔点水分量过高，因此呈现磷吸附量低的结果。

《比较例2-3》

除了未进行基于超临界流体的清洗之外，与实施例2-1同样地制作血液净化器。将所得血液净化器的各种特性示于下述表3。呈现细颗粒数多的结果。

[表3]

《比较例3-1》

[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]

通过通常的溶液聚合而合成甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(DEAEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物。聚合条件如下：在乙醇溶液中，在作为引发剂的0.0025摩尔/L的偶氮异丁腈(AIBN)的存在下，将各单体浓度设为1摩尔/L，以60℃的反应温度进行8小时的聚合反应，得到聚合物聚合液。将所得聚合物聚合液滴加至二乙醚中，回收所析出的聚合物。使用二乙醚，对所回收的聚合物进行再沉淀操作，由此进行精制。其后，将所得聚合物在减压条件下干燥24小时，得到亲水性聚合物(生物相容性聚合物)。

如下那样地测定亲水性聚合物中的MEMA单体单元、DEAEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比。根据通过将所得亲水性聚合物溶解于二甲基亚砜后，进行¹H-NMR测定而算出的谱图中的4.32ppm(来自CMB所固有的H原子)的峰和2.63ppm(来自DEAEMA所固有的H原子)的峰与0.65-2.15ppm(整体的H原子量)的面积比，利用下式进行计算。

DEAEMA单体的摩尔比＝(“2.63ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100

CMB单体的摩尔比＝(“4.32ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5-“2.63ppm区域的面积比”×0.3)×100

MEMA单体的摩尔比＝100-DEAEMA单体的摩尔比-CMB单体的摩尔比

亲水性聚合物中的MEMA单体单元与DEAEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为80/10/10。

[涂布液的制备]

将上述亲水性聚合物添加至70W/W％的乙醇后，搅拌12小时，制备亲水性聚合物浓度为0.1重量％的涂布液。

[聚合物珠的制备]

使用作为亲水性聚合物的PuroSorb^TMPAD950(Purolite公司制的丙烯酸系聚合物珠、体积平均粒径为621μm、孔径为5nm～100nm时的累积细孔容量为0.823cm³/g、孔径为100nm～200nm时的累积细孔容量为0.038cm³/g)。将利用超纯水进行了溶胀的珠2mL(干燥时为0.44g)装入聚丙烯(PP)制的15mL锥形管后，添加70W/W％的乙醇10mL。使用振荡机(In-Vitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)，在振荡角度为10度、40r/分钟的条件下振荡12小时后，将振荡后的溶液用细胞筛(Mini Cell Strainer II、尼龙网眼为70μm、FUNAKOSHI公司制)进行过滤。利用岛津紫外可见分光光度计UV-2600(岛津制作所制)测定过滤后的溶液在220nm下的吸光度后，将通过过滤而得到的珠再次添加至15mL锥形管中。反复进行向该锥形管中添加70W/W％的乙醇、利用振荡机振荡12小时、利用细胞筛去除溶液的一系列操作，直至过滤后溶液的220nm下的吸光度达到0.03以下为止。

[涂布方法]

向含有通过上述处理而得到的聚合物珠2mL的15mL锥形管中添加上述涂布液10mL，使用振荡机(In-Vitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)，在振荡角度为10度、40r/分钟的条件下振荡3小时。其后，利用细胞筛(Mini Cell Strainer II、尼龙网眼为70μm、FUNAKOSHI公司制)对涂覆处理后溶液进行过滤，得到涂覆后的珠。利用岛津紫外可见分光光度计UV-2600测定过滤后的涂覆处理后溶液在220nm下的吸光度后，将通过过滤而得到的涂覆后的珠再次添加至15mL锥形管中。此处，通过下述式计算亲水性聚合物在聚合物珠上的涂布量(mg/珠干燥g)，结果涂布量为14mg/珠干燥g。

处理后溶液内亲水性聚合物重量(mg)＝处理前溶液内亲水性聚合物重量(mg)×处理后溶液在220nm下的吸光度/处理前溶液内的220nm的吸光度

涂布量(mg/珠干燥g)＝(处理前溶液内亲水性聚合物重量-处理后溶液内亲水性聚合物重量)/使用珠干燥g

接着，将含有上述涂覆后的珠的15mL锥形管在50℃下真空干燥15小时(绝对压力为0.003MPa以下)后，向锥形管内添加20W/W％的乙醇12mL。使用振荡机(In-Vitro Shaker WAVE-S1、TAITEC公司制)，在振荡角度为10度、40r/分钟的条件下振荡12小时后，将浸润了珠的溶液用细胞筛(Mini Cell Strainer II、尼龙网眼为70μm、FUNAKOSHI公司制)去除，将所得珠再次添加至15mL锥形管中。其后，将向15mL锥形管中添加超纯水12mL、利用振荡机振荡3小时、利用细胞筛去除溶液的一系列作业反复进行共计5次。最后，向锥形管中填充生理盐水(大塚生理盐水注射液、株式会社大塚制药工场制)12mL，利用γ射线照射而进行灭菌作业，得到多孔性成形体。

呈现所得多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量低至0.10g，多孔性成形体的接触变化率差至0.3％的结果。可以认为：低熔点水分量低的一个原因是涂布亲水性聚合物后进行了干燥工序。可以认为：接触变化率差的一个原因是涂布亲水性聚合物之前的多孔性成形体是较脆的珠，且不是疏水性聚合物。

《比较例3-2》

[多孔性成形体的制作]

将N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、三菱化学公司)110g和平均粒径为30μm的铈的水合氧化物粉末(高南无机公司)150g投入至填充有直径5mmφ的不锈钢制球1.5kg的容积1L的不锈钢制球磨机锅中，以75rpm的转速进行150分钟的粉碎/混合处理，得到黄色浆料。向所得浆料中添加聚醚砜(住友化学公司、SUMIKAEXCEL 5003PS(商品名)、OH末端级别、末端羟基组成为90(摩尔％))15g、作为水溶性高分子的聚乙二醇(PEG35000、默克公司)2g，在溶解槽中加热至60℃，使用搅拌叶片进行搅拌/溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。

将所得成形用浆料溶液加热至60℃，供给至侧面设有直径5mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部，使该容器发生旋转，以离心力(15G)由喷嘴形成液滴。接着，利用聚丙烯制的盖罩覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部，使其在将空间部的温度控制为50℃、将相对湿度控制为100％的空间部飞行，向将作为凝固液的水加热至80℃并贮藏的上表面开口的凝固槽中滴落，使成形用浆料发生凝固。进而，进行清洗、分级，得到球状的多孔性成形体。

[对多孔性成形体涂布PMEA]

将所得多孔性成形体50mL填充至圆筒型柱(在底面设置有玻璃过滤器的柱)中。接着，使PMEA(Mn为20000，Mw/Mn为2.4)0.2g溶解在乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液。垂直地握持填充有多孔性成形体的柱，并从其上部以100mL/分钟的流速流通涂覆液，使涂覆液接触多孔性成形体，其后，用纯水进行清洗。在纯水清洗后，利用0.1KMpa的空气吹飞模块内的涂覆液，向真空干燥机内投入模块，以35℃真空干燥15小时，在大气气氛下、25Kgy下实施伽马射线灭菌。

呈现所得多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量低至0.01g、多孔性成形体的接触变化率差至0.4％的结果。可以认为这是因为：多孔性成形体的成形用浆料溶液中使用的聚乙二醇(PEG35000、默克公司)为水溶性，因此不残留在多孔性成形体中。利用ATR-IR确认了多孔性成形体中的PMEA量，结果确认到多孔性成形体中的PMEA量为25％左右。

《比较例3-3》

将NMP设为147g，将铈的水合氧化物粉末(高南无机公司)设为80.5g，进行200分钟的粉碎/混合处理，向所得浆料中添加聚醚砜(住友化学公司、SUMIKAEXCEL 5003PS(商品名)、OH末端级别、末端羟基组成为90(摩尔％))21.3g、作为水溶性高分子的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF JAPAN公司、Luvitec K30 Powder(商品名))21.3g，除此之外，与比较例3-2所述的方法同样操作，得到球状的多孔性成形体。

呈现所得多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量低至0.01g、多孔性成形体的接触变化率差至0.4％的结果。可以认为这是因为：多孔性成形体的成形用浆料溶液中所使用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF JAPAN公司、Luvitec K30 Powder(商品名))为水溶性，因此不残留在多孔性成形体中。利用ATR-IR确认了多孔性成形体中的PMEA量，结果确认到多孔性成形体中的PMEA量为25％左右。

《PMEA涂覆液中的溶剂的影响》

在上述比较例3-2和3-3中，作为PMEA涂覆溶液，使用了乙醇40g/水60g的水溶液。与此相对，在本申请实施例1-8中，使用甲醇45g/水55g的水溶液，在本申请实施例2-1～2-3中，使用甲醇40g/水60g的水溶液。图5是表示PMEA涂覆溶液的基于溶剂的PMEA溶解性的图。图6是涂覆PMEA后的包含聚醚砜(PES)和MOX的多孔性成形体的ATR/FT-IR分析的一例。图6中，C1为来自PES的C＝C键的峰，C2表示来自PMEA的C＝O键的峰。图7表示PMEA涂覆溶液的溶剂所造成的PMEA涂覆量的差异。可知：即使为相同程度的PMEA浓度，根据所用溶剂的种类，涂覆量也存在明显差异(达到4倍)。需要说明的是，基于UV计测定的涂覆量与ATR的C2/C1比观察到相同的倾向。因此，作为PMEA的涂覆溶液的溶剂，甲醇:水的比例优选为80:20～40:60、更优选为70:30～45:55、进一步优选为60:40～45:55。

产业上的可利用性

本发明的血液净化器的血液相容性优异、具有良好的细胞因子吸附性能、血液处理前后的压力损失低、且能够安全使用，因此，可适用于用于去除体内的细胞因子和HMGB1的疗法。一个实施方式中，由于磷吸附能力高、无溶血、且能够安全使用，因此，可以在用于定期去除在体内蓄积的磷的疗法中适宜地使用。

附图标记说明

1 恒温槽

2 实验台

3 泵

4 装有多孔性吸收体(磷吸收剂)的柱

5 压力计

6 取样