使用膜结合和洗脱色谱的装置及其制造方法与流程

总体而言，本发明涉及色谱单元，特别涉及一种一次性的或一次使用的通过膜的色谱装置，其应用包括基于膜的结合/洗脱色谱。

背景技术：

1、良好的生产规范和政府法规是许多生物制药制造过程的核心。这种制造过程通常必须经过强制性的、通常冗长且昂贵的验证程序。例如，由于明显的原因，用于分离和纯化生物制药产品的设备必须满足严格的清洁度要求。对于单个设备，单次清洁验证的相关和重复成本可能很容易超过数千美元。为了降低这种清洁验证的成本和费用，和/或减少需要或要求清洁的场合，制药和生物技术行业越来越多地探索预先验证的模块化一次性解决方案。

2、沿着这些思路，近来对开发一次性解决方案产生了相当大的兴趣，以对工业、实验室和临床量的原始制药合成流体(例如，细胞培养基)进行初级和/或二级净化。这种工艺的高容量、高产量的要求通常有利于使用昂贵的已安装的不锈钢设备，其中可更换的盒或筒(例如，通常包括大量的透镜状过滤元件)被安装在不锈钢外壳或类似容器内。在过滤操作结束并取出用过的盒或筒时，在再次使用之前，必须花费相当大的成本和精力对设备进行清洗和验证。

3、设计用于生物制药加工业的基于膜的装置通常全部由热塑性部件构成。这是期望的，因为选择的热塑性塑料(例如，聚丙烯、聚乙烯、聚醚砜等)在其所接触的化学物质和环境中是稳定的。在制造过程中使用二次成型操作的所有热塑性装置的一个不利方面是收缩。在热塑性塑料冷却时，其收缩，从而使膜翘曲并在膜中产生不希望的空隙。

4、按比例缩小的模型可以用于验证过滤操作，例如病毒的过滤操作。例如，可以在样品中掺入已知量的病毒来模拟污染，然后用按比例缩小的装置进行清除。可以测量该装置的性能以确定其病毒清除能力。

5、此类装置通常由热塑性塑料制成，并使用包覆成型步骤制造，其中，将热塑性塑料(通常为聚丙烯)的“窗框”在一片矩形膜或介质的外围注射成型，然后使用粘合步骤(振动、热板等)来连接子组件。在分离机制为尺寸排斥或基于电荷的流通式应用中，装置内部由于冷却时收缩(以及使膜或介质起皱)而产生的额外空隙不会对装置性能产生负面影响。然而，在用于在色谱系统中进行捕获的结合和洗脱模式应用中，由起皱的膜产生的任何额外的空隙将降低装置的性能。这种性能降低可以从穿透曲线的锐度和洗脱效率中看出。

6、此外，即使使用湿膜或半湿膜，在装置中形成膜的整体密封也很重要。

7、因此，需要一种过滤装置，例如结合和洗脱色谱装置，其使用一个或多个与所需配体(例如，蛋白a配体)偶联的膜，所述膜在装置中保持平坦、无空隙和密封。

8、为进一步理解本发明的性质和这些及其他目的，应参考结合附图进行考虑的以下描述。

技术实现思路

1、本文公开的实施方案解决了现有技术的问题，其涉及具有入口和出口的一体式色谱单元，并包括位于入口和出口之间的单元区域中的一个或多个膜。在膜之间提供足够的空间以允许膜膨胀。在一些实施方案中，通过入口进入单元的流体在通过与入口间隔开的出口离开单元之前穿过一个或多个膜。

2、在多种实施方案中，公开了一种色谱装置，包括具有流体入口和与所述流体入口间隔开的流体出口的外壳；在所述流体入口和所述流体出口之间的区域中的内部容积；布置在所述外壳的所述内部容积中的至少第一膜和第二膜；以及布置在所述第一膜和第二膜之间的至少一个间隔件。由此所产生的穿过一个或多个膜(和间隔件)的流动路径促进了该单元在色谱应用中的使用，包括例如生物制药流体的结合/洗脱色谱操作。

3、在一些实施方案中，所述至少一个间隔件呈环状；例如垫圈或环形构件。在一些实施方案中，在由至少第一膜和第二膜的活性膜区域限定的外壳的内部容积内存在过滤区，并且该环形具有布置在该过滤区内的开口区域。

4、在一些实施方案中，第一膜沿操作色谱装置期间的流体流动方向布置在第二膜的上游，间隔件布置在第一膜和第二膜之间。在一些实施方案中，色谱装置还包括布置在流体入口和第一膜之间的多孔玻璃料。在一些实施方案中，可以有布置在流体出口和第二膜之间的多孔玻璃料，该第二膜沿操作色谱装置期间的流体流动方向布置在第一膜的下游。在一些实施方案中，玻璃料可以布置在流体入口和第一膜之间，以及流体出口和第二膜之间。

5、还公开了制造这种色谱单元的方法。

6、通过在外壳的内部容积中适当布置一个或多个间隔件，为一个或多个膜在外壳中膨胀或扩展提供空间，可以最大限度地减少或解决因不均匀的膜或起皱的膜而导致的装置性能损失问题。

7、因此，公开了一种基于膜的结合和洗脱色谱单元或装置，其中所述膜或多个膜在装置中保持平坦和均匀，以使空隙最小化，从而使装置的活性膜面积最大化。

8、在某些实施方案中，公开了一种具有入口和出口的过滤装置，该装置包括具有过滤区的聚合物框架和在过滤区中粘结或粘附到聚合物框架上的一个或多个膜，所述过滤区具有将装置中的膜隔开的一个或多个间隔件。

9、在某些实施方案中，多个膜中的每个膜是相同的，例如，每个膜具有相同的化学和性能的特征或等级。在某些实施方案中，多个膜中的每个膜具有不同的化学或性能特征，以便获得由此所产生的过滤器单元的特定性能特征。

10、在一些实施方案中，公开了一种一体式单元，该单元具有入口和出口，并且包括至少一个膜，其中通过入口进入一次性的一体式单元的流体在通过出口离开单元之前穿过至少一个膜。一个或多个间隔件布置在一体式单元中，优选地以垫圈或环形的形式，在单元内提供一个或多个膜的扩展区域。该单元非常适合用于通过快速循环从澄清的细胞培养基中对单克隆抗体(mab)进行高产的色谱捕获。它可以在比传统蛋白a树脂高得多的流量下操作。

技术特征：

1.一种色谱装置，包括，

2.根据权利要求1所述的色谱装置，其中所述至少一个间隔件呈环形。

3.根据权利要求2所述的色谱装置，其中在由所述至少第一膜和第二膜的所述活性膜区域限定的所述内部容积内存在过滤区，其中所述至少一个间隔件的所述开口布置在所述过滤区内。

4.根据权利要求1所述的色谱装置，其中所述第一膜沿操作所述色谱装置期间的流体流动方向布置在所述第二膜的上游，所述色谱装置还包括布置在所述流体入口和所述第一膜之间的多孔玻璃料。

5.根据权利要求3所述的色谱装置，还包括布置在所述流体出口和所述第二膜之间的多孔玻璃料。

6.根据权利要求1所述的色谱装置，其中所述至少第一膜和第二膜以及所述至少一个间隔件布置在所述外壳中，使得在所述装置的操作中，流体进入所述流体入口，在通过所述流体出口离开所述外壳之前连续通过所述第一膜、所述至少一个间隔件和所述第二膜。

技术总结
一体式色谱单元，具有入口和出口，并且包括在入口和出口之间可插入该单元内部容积中的一个或多个膜。在某些实施方案中，通过放置一个或多个间隔件，每个膜在该单元内被分配足够的空间以膨胀。通过流体入口进入该单元的流体在通过流体出口离开该单元之前通过膜和间隔件。

技术研发人员：凯文·劳提奥,肖恩·弗利,杰拉多·塞德隆,马修·T.·斯通
受保护的技术使用者：默克密理博有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12