从体液中去除离子的方法与流程

本发明涉及一种用于从体液中去除铅和其他离子的体外或体内方法。血液或其它体液直接与金属酸盐离子交换组合物和能够选择性地去除毒素的小分子金属螯合剂接触。小分子金属螯合剂在从细胞中去除离子方面是有效的，使得然后金属酸盐离子交换组合物可以吸收铅和其他金属离子。

背景技术：

1、在哺乳动物(例如，人)中，当肾脏和/或肝脏无法从身体中去除代谢废产物时，身体的大部分其它器官也会很快失效。因此，已经进行了广泛的努力来发现用于通过血液体外处理从患者血液中去除毒素的安全且有效的方法。已经提出了许多方法用于去除小分子毒素、蛋白质结合分子或被认为负责昏迷和肝衰竭疾病的较大分子。这些毒性化合物中的一些已被鉴别为尿素、肌酸、氨、酚、硫醇、短链脂肪酸、芳族氨基酸、假神经递质(章鱼胺)、神经抑制剂(谷氨酸)和胆汁盐。本领域展示处理含有此类毒素的血液的多种方式。经典方法当然是透析。透析被定义为通过跨半渗透膜扩散到第二液体中来从液体中去除物质。身体外部的血液的透析(血液透析(hemodialysis))是“人工肾”的基础。如今通常使用的人工肾治疗程序与20世纪40年代早期kolff开发的程序相似。自20世纪40年代起，已经有涉及人工肾或人工肝的改进的若干公开。因此，us 4,261,828公开了一种用于血液解毒的设备。该设备包括填充有诸如木炭或树脂的吸附剂和任选的酶载体的壳体。为了防止血液与吸附剂之间的直接接触，吸附剂可以涂覆有允许待吸附物质渗透的涂层，也防止血球血液组分与吸附剂之间的直接接触。us 4,581,141公开了一种用于透析的组合物，其含有表面吸附物质、水、悬浮剂、尿素酶、负载钙的阳离子交换剂、脂族羧酸树脂和可代谢有机酸缓冲液。负载钙的阳离子交换剂可以是钙交换的沸石。ep 0046971a1公开了沸石w可以用于血液透析以去除氨。最后，us 5,536,412公开了血液过滤和血浆过滤装置，其中血液流过中空纤维膜的内部并且在血液的流动期间，吸附剂悬浮液抵靠中空纤维膜的外表面循环。另一个步骤涉及使血液的血浆部分交替地离开和再进入膜的内部，从而实现毒素的去除。吸附剂可以是活性炭以及离子交换剂，诸如沸石或阳离子交换树脂。

2、存在与以上专利中公开的吸附剂相关的问题。例如，木炭不会去除任何水、磷酸盐、钠或其它离子。沸石的缺点在于，它们可以部分溶解在透析溶液中，从而允许铝和/或硅进入血液。另外，沸石可以从血液中吸附钠、钙和钾离子，从而需要将这些离子添加回到血液中。

3、最近，已经开发了基本上不溶于流体(诸如体液(尤其是血液))中的微孔离子交换剂的示例，即us 5,888,472、us 5,891,417和us 6,579,460的基于锆的硅酸盐和基于钛的硅酸盐。在us 6,814,871、us 6,099,737和us 6,332,985中描述了这些基于锆的硅酸盐或基于钛的硅酸盐的微孔离子交换剂从血液或透析液中去除毒性铵阳离子的用途。另外，发现这些组合物中的一些在钾离子交换中也是选择性的，并且可以从体液中去除钾离子以治疗疾病高钾血症，其在专利us 8,802,152、us 8,808,750、us 8,877,255、us 9,457,050、us9,662,352、us 9,707,255、us 9,844,567、us 9,861,658、us 10,413,569、us 10,398,730、us 2016/0038538和us 10,695,365中进行了讨论。这些材料例如在透析中的离体应用描述于us 9,943,637中。

4、血液相容性聚合物也已掺入到用于处理体液的装置中。us 9,033,908公开了用于从血液中去除毒素的小型台式和可穿戴装置。该装置具有吸附过滤器，其利用嵌入多孔血液相容性聚合物基质中的纳米颗粒。由此装置和过滤器系统靶向的毒性材料是钾、氨、磷酸盐、尿素和尿酸。类似地，由交联的聚(乙二醇)二丙烯酸酯组成的3-d打印的水凝胶基质与基于聚二乙炔的纳米颗粒拴系，已证明成功用于去除毒素蜂毒素(自然通讯杂志(nat.commun.)，5，3774，2014)。

5、除了衍生自代谢废物的毒素，人类对可能例如通过摄入、通过皮肤吸收或吸入而进入身体的环境毒素敏感。一种众所周知的毒性金属是铅。多年来，铅以四乙基铅形式为汽油的关键组分并且是涂料的关键组分。目前，这些行业中不再使用或很少使用铅，但仍然存在环境危险。用含铅涂料粉刷的旧房子的改造活动会产生灰尘，这些灰尘可能会被吸入或最终进入附近的土壤，在这种情况下铅会在地下水中浸出或被植物吸收。不可靠或未调节的供水代表暴露于pb2+毒性的危险，最值得注意的是美国密歇根州弗林特(flint,michigan,usa)的最新情况，其中发现一些居住者在暴露于新的城市供水源后在其血液中具有危险的高pb2+水平。铅污染与许多不良健康状况有关，包括影响神经系统和泌尿系统并诱导暴露儿童的学习和发育障碍。从受折磨的患者的血液中去除铅将减少进一步暴露和损害。

6、另一种众所周知的毒性金属是汞。尽管各种工业过程也将汞释放到环境中，但环境中发现的大多数人类产生的汞来自化石燃料的燃烧，主要来源是燃煤发电厂。环境汞以甲基汞的形式在鱼和贝类中生物积累，其是重金属的高毒性形式，并且食用被污染的海产食品是引起人类汞中毒的最常见原因。一旦进入体内，甲基汞很可能转化成二价汞，在这种情况下它进入还原-氧化途径。另一种常见的暴露来源是来自由汞合金组成的牙填充物。升高的血汞水平可引起多种疾病，包括神经紊乱和肾衰竭，并且这些副作用在儿童中被放大。

7、螯合疗法已用于试图从血液中去除这些金属毒素中的一些。螯合疗法旨在从血液中去除co2+、cr3+和cd2+(医学毒理学杂志(j med toxicol.)，(2013)9,355-369)。螯合疗法也已经用于pb2+中毒，包括螯合剂cana2edta，其通过静脉施用。(国际环境研究与公共卫生杂志(int.j.environ.res.public health)，(2010),7,2745–2788)。二巯基琥珀酸(dmsa)被认为是用于重金属中毒的解毒剂，并且已用于治疗co2+、cd2+和pb2+中毒(参见us 5,519,058)。负载的螯合剂，即与树脂结合的螯合剂已用于以透析模式进行重金属去除，其中血液在半渗透膜的一侧上，并且树脂支撑的螯合物在另一侧上(参见us 4,612,122)。由于螯合疗法在某种程度上是有效的，因此如果可以使其更有效，则将是可取的。

8、已提出将沸石用于治疗慢性铅中毒，在us 20180369279a1中以药丸形式服用，但沸石具有有限的稳定性，尤其是在胃肠道中。

9、申请人已经开发了一种方法，该方法使用结合使用离子载体或与金属酸盐离子交换剂结合的螯合剂的处理，该离子交换剂基本上不溶于流体，诸如体液(尤其是血液)或透析溶液中。

技术实现思路

1、如上所述，本发明涉及从选自体液、透析液溶液及它们的混合物的流体中去除pb2+、hg2+和其它金属离子的方法。该方法包括使含有毒素的流体与离子载体或螯合剂接触，该离子载体或螯合剂尤其可用于将离子转运穿过细胞膜。同时或随后用于离子交换的微孔组合物(也称为金属酸盐离子交换剂)从而从流体中去除毒素。螯合剂可选自2,3-二巯基丙醇、2,3-

2、二巯基琥珀酸、乙二胺四乙酸、谷胱甘肽和半胱氨酸。离子载体可选自莫能菌素、吡啶硫酮、尼日利亚菌素、离子霉素和a23187。小分子重金属螯合剂和离子载体用于与金属离子(诸如pb2+和hg2+)形成络合物。特别地，它们用于从骨和软组织中去除这些离子，然后将这些离子输送到血液和肝脏，在那里更容易去除离子。然后，已经与离子络合的螯合剂和离子载体可以从肝脏经由胆汁进入肠，或者通过扩散穿过肠衬里，在肠衬里处它们将遇到金属酸盐离子交换剂，然后离子被吸附到金属酸盐离子交换剂中，然后可以通过自然机体功能从身体排出。螯合剂或离子载体两者与金属酸盐离子交换剂的组合使用可以证明在从身体去除铅和其它离子中具有协同相互作用。

3、可以使用几种不同的离子交换剂，特别是先前已经显示出从身体中去除金属离子的有效性的任何离子交换剂。一类离子交换剂，稀土硅酸盐离子交换剂，由它们在无水基础上的经验式确定：

4、ar+pms+1-xm’t+xsinom

5、在该式中，“a”是结构导向阳离子，其也用作反向平衡阳离子，并且选自：碱金属、碱土金属、水合氢离子、铵离子、季铵离子、以及它们的混合物。碱金属的具体示例包括但不限于钠、钾以及它们的混合物。碱土金属的示例包括但不限于镁和钙。“r”是a的加权平均化合价并且在1至2之间变化。作为“a”与总金属元素(总金属元素＝m+m')的摩尔比的“p”的值在1至5之间变化。该框架结构由硅、至少一种稀土元素(m)和任选的m'金属组成。总金属元素定义为m+m',其中作为稀土金属m的总金属元素的摩尔分数由“1-x”给出，而作为m'金属的总金属元素的摩尔分数由“x”给出。由m表示的稀土元素具有+3或+4的化合价，并且包括钪、钇、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、饵、铥、镱和镥。根据m的这些选项，“s”(m的加权平均化合价)在3至4之间变化。类似地，可以存在多于一种m'金属，并且每种m'金属可以具有不同的化合价。可取代到骨架中的m'金属具有+2、+3、+4或+5的化合价。这些金属的示例包括但不限于锌(+2)、铁(+3)、钛(+4)、锆(+4)和铌(+5)。因此，“t”(m'的加权平均化合价)在2至5之间变化。最后，“n”是si与总金属元素的摩尔比并且具有3至10的值，并且“m”是o与总金属元素的比率并且由下式给出

6、

7、由于组合物基本上不溶于体液中(在中性和轻度酸性或碱性ph下)，因此可以口服摄入它们以便去除胃肠系统中的重金属和代谢毒素以及用于从透析溶液中去除毒素(特别是pb2+、hg2+、k+和nh4+)。

8、可使用的另一种离子交换剂在无水基础上具有如下经验式：

9、amtianb1-asixoy

10、其中a为选自钾离子、钠离子、锂离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或它们的混合物的可交换阳离子，“m”为a与总金属元素(总金属元素＝ti+nb)的摩尔比并且具有0.10至2.00的值，“a”为是ti的总金属元素的摩尔分数并且具有0.25至1的值，“1-a”为是nb的总金属元素的摩尔分数并且具有0至0.75的值，其中a+(1-a)＝1，“x”为si与总金属元素的摩尔比并且具有0.25至1.50的值，并且“y”为o与总金属元素的摩尔比并且具有2.55至7.38的值，并且其特征在于，离子交换剂具有毒铁石拓扑结构、sitinakite拓扑结构、这两种拓扑结构的共生体或它们的混合物，表现出具有至少一个峰的x射线衍射图，其中d-间隔在和之间，相对密度为100％，其中当材料具有毒铁石拓扑结构时，所述衍射图至少具有表a中列出的峰和d-间隔：

11、表a

12、

13、或者其中当所述材料具有所述sitinakite拓扑结构时，所述衍射图案至少具有表b中列出的所述d-间距和强度：

14、

15、或者其中当所述材料是毒铁石-sitinakite共生体或毒铁石、sitinakite和毒铁石-sitinakite共生相的任意组合的混合物时，所述衍射图具有至少一个峰，其中d-间隔在和之间，相对密度为100％。

16、在本发明的详细描述之后，这个和其它目标和实施方案将变得更加清楚。