NIR吸收胶囊的制作方法

本发明涉及用于诸如光疗的光医学应用的生物相容性有机纳米胶囊和微胶囊设计，所述光医学应用包括光热疗法(ptt)、光动力疗法(pdt)、光刺激药物释放和荧光医学成像。

背景技术：

1、近红外(nir)激光技术在不同疾病的非侵入性治疗和医学诊断中越来越重要，所述治疗和诊断包括光热疗法、光动力疗法、荧光成像和光声成像。这些技术中的几种依赖于nir吸收性纳米颗粒，其中通常使用无机纳米颗粒，诸如金纳米材料、碳纳米材料，包括碳纳米管、金属硫化物、金属氧化物和不同的上转换纳米颗粒。无机光热转换纳米颗粒的使用已经被广泛综述(raza等人，journal of materials research and technology,8(1),1497-1509(2019)；wang等人，international journal of nanomedicine,15,1903-1914(2020))。尽管给出了优异的nir响应，但这些纳米颗粒不是生物可降解的，并且具有在体内生物累积和长时间保留的风险，这可能潜在地增加它们长期毒性的可能性。因此，基于生物相容性有机nir吸收剂的纳米颗粒将是高度优选的。

2、尽管若干经典的有机nir吸收剂在光医学应用中得到了很好的证明，但是菁染料由于它们的高摩尔消光系数而是一类特别优选的nir吸收剂。nir激光的高摩尔消光具有可以减少nir吸收剂的需要量的优点，并且使得体外和体内成像的应用和深位疾病如肿瘤的治疗成为可能。最著名的也是被fda批准的菁染料之一是吲哚菁绿。

3、必须包封nir吸收剂如吲哚菁绿以增加它们在体内的寿命，使它们可分散在身体的水性流体中，防止光漂白并增加其肿瘤靶向能力。

4、包封nir吸收剂此外具有其他另外的益处。已知几类nir吸收剂的光谱特性非常依赖于它们的环境，并且可能随由于聚集现象引起的例如ph和离子强度的变化而变化。因此，物理包封nir吸收剂使得吸收剂的光谱特性和光物理学不受外部环境支配。因此，生理环境中的响应变得非常可预测。通过使胶囊中nir吸收剂的浓度适应，简单地完成调节激光响应，避免每次都费力地合成nir吸收剂。

5、基于多肽的材料如聚(氨基酸)是用于包封的有效候选物，这是由于它们具有生物相容性、生物可降解性、高化学功能性、可调的结构构造和形成纳米胶囊或微胶囊的能力。

6、通常经由凝聚或形成胶束来实现用聚(氨基酸)包封nir吸收剂。聚(氨基酸)通过n-羧基-酸酐单体(nca)的开环聚合来制备。

7、为了形成胶束，含有聚(氨基酸)嵌段的两亲性嵌段共聚物必须单独制备，并且使用凝聚型方法组装成胶束样胶囊或转移到胶囊中。两亲性嵌段共聚物自组装成胶束可以保持nir吸收剂。

8、在另一种方法中，如acs macro lett.2014,3,1088-1091以及chem.lett.2012,41,13541356中所公开的，通过将阴离子聚(氨基酸)电解质与阳离子聚(氨基酸)电解质合并在一起来实现凝聚。凝聚总是需要至少两种聚电解质，因此限制了有用聚(氨基酸)的选择。所得胶囊的壳通过聚电解质之间的静电力保持在一起，并且易于渗透水，因此导致水对胶囊的核以及因此对包封的化合物(一种或多种)具有显著的渗透性。

9、两种技术都递送胶囊或胶束，缺点是壳比具有聚合物壳的胶囊弱得多。在许多系统中，于是需要胶束系统的壳的交联来确保生物稳定性。

10、可以通过n-羧基-酸酐单体(nca)在多相水-溶剂-体系中的聚合来制备聚(氨基酸)。wang等人(international journal of biological macromolecules elsevier bv,nl,第42卷,第1期,第450-454页)描述了从作为nca在多相水-溶剂混合物中接枝聚合的引发剂的酰化壳聚糖开始制备糖肽微球。水相乳化到溶剂相中是特别关键的，仅允许形成100微米至800微米数量级的较大颗粒，其壳厚度为约50微米。对于许多应用，包括需要远低于1微米的粒度的若干生物医学应用，所述粒度完全超出范围。所公开的微球是使用l-亮氨酸作为氨基酸制备的，并且不含特定的核材料。将所公开的方法转化为迄今为止优选的水包油方法远不是显而易见的，因为水包油方法不需要完全蒸发随后再分散于水中。在所提出的方法中，待包封的化合物必须是水溶性的，因为水是不连续相。该方法不允许在单一步骤中包封更多的疏水性化合物，这只能通过再装载分离的胶囊来引入，使得这种类型的包封非常费力并且对于许多应用在经济上不可行。

11、用于光热疗法、光动力疗法、光刺激药物递送和荧光医学成像的生物相容性胶囊或胶束需要具有隐身特性以避免被网状内皮系统摄取，并且仅在所需部位以受控方式起作用或释放药物。通过掺入具有固有隐身特性的合成聚合物如聚(乙二醇)(peg)，可以将隐身特性引入载体如胶囊和胶束中。peg的掺入通常需要在包封前进行聚电解质或两亲性嵌段共聚物的费力合成方案，这妨碍了基于nir吸收性聚(氨基酸)的胶囊的容易和可规模化的制备。

12、胶束样胶囊大都需要液体介质来保持其球形结构，以将核材料保持在胶束内部。因此，分离干燥状态的胶束非常困难或不可能。与通过界面聚合获得的胶囊相比，经由凝聚获得的胶束和胶囊具有有限的可获得粒度范围。此外，借助于两亲性嵌段共聚物进行的方法允许对聚合物结构实现非常好的控制，但需要详尽的合成程序来制备明确定义的聚合物，使得它们与基于界面聚合的技术相比不太适合技术应用。

13、纳米胶囊和微胶囊可以使用化学方法和物理方法两者制备。对于技术应用，界面聚合是特别优选的工业技术，因为它们允许在设计胶囊时的最高控制。

14、wo2018/234179公开了经由界面聚合制备的胶囊，并且所述胶囊包括插烯-氨基甲酸酯、插烯-酰胺或插烯-脲单元的壳和可以包含与ir吸收性染料组合的反应化学的核。插烯-氨基甲酸酯、插烯-酰胺或插烯-脲的壳不显示生物可降解性。

15、因此，需要水基单一步骤包封技术，允许直接获得基于聚(氨基酸)的胶囊的水性分散体，在宽范围的粒度(包括亚微米粒度)上包封宽范围的化合物，包括显示高机械强度、低水渗透性的壳，并且所述壳是生物可降解的。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供上述问题的解决方案。所述解决方案是通过借助工业和可容易规模化的技术用聚(氨基酸)包封的nir吸收剂来实现的，如权利要求1中所定义。

2、本发明的另一方面是提供如权利要求1中所定义的胶囊的水性分散体。所述水性分散体在权利要求10中定义。

3、根据另一方面，本发明包括如权利要求13中所定义的用聚(氨基酸)包封nir吸收剂的工业可规模化的方法。

4、本发明的其他特点、要素、步骤、特征和优点将从本发明的优选实施方案的以下详细描述中变得更加明显。本发明的具体实施方案还在从属权利要求中限定。

技术特征：

1.一种胶囊，其包括包围nir吸收剂的聚合物壳，所述聚合物壳包含聚(氨基酸)且可通过根据通用结构i的n-羧基-酸酐单体的界面聚合获得

2.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述壳包含聚(乙二醇)。

3.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述nir吸收剂是根据通式ii的化合物

4.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述nir吸收剂是根据通式iii的化合物

5.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其还具有0.07μm至5μm的平均粒度。

6.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述聚合物壳包含交联剂。

7.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述聚(氨基酸)包含l-氨基酸和d-氨基酸。

8.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述界面聚合在水乳液中的溶剂中进行，所述溶剂是与水不混溶的溶剂并且包含所述nir吸收剂。

9.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述聚合物壳进一步包围药物活性化合物。

10.一种水性分散体，其包含如权利要求1至权利要求9中定义的胶囊和表面活性剂或稳定性聚合物。

11.一种药物组合物，其包含如权利要求10中定义的分散体和药物载体或赋形剂。

12.根据权利要求10所述的水性分散体，其用于医学成像中。

13.一种制备如权利要求10中定义的分散体的方法，其包括以下步骤：

14.根据权利要求13所述的制备胶囊的方法，其中将表面活性剂或亲水性聚合物添加到所述水性液体中。

15.根据权利要求13至权利要求14所述的制备胶囊的方法，其中所述聚合引发剂是包含聚乙二醇基团的双或多官能伯胺或仲胺。

技术总结
一种胶囊，其包括包围NIR吸收剂的聚合物壳，所述聚合物壳包含聚(氨基酸)且可通过根据通用结构I的N‑羧基‑酸酐单体的界面聚合获得。所述胶囊适合诸如光疗的光医学应用，所述光医学应用包括光热疗法(PTT)、光动力疗法(PDT)、光刺激药物释放和荧光医学成像。

技术研发人员：J·罗库费尔,J·罗维特
受保护的技术使用者：爱克发－格法特公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16