在仲羟基及其催化剂的存在下选择性酰化伯羟基的方法与流程

在仲羟基及其催化剂的存在下选择性酰化伯羟基的方法
1.本技术是申请日为2019年7月2日的中国专利申请201980043856.8(pct/ep2019/067727)的分案申请。
2.本发明涉及用于选择性酰化化合物中的伯羟基的方法，所述化合物可任选地进一步包含至少一个仲羟基和/或一个叔羟基，所述方法包括使化合物与酰化剂在固体碱催化剂的存在下反应的步骤，其中所述固体碱催化剂是水滑石状化合物或通过其活化衍生的混合金属氧化物，如下文所定义和更详细地描述。
3.本发明还涉及催化剂本身，涉及其制造及其在酰化反应中的用途。
附图说明
4.图1示出了根据本发明的一个实施方式。
5.图2示出了式(ia)的化合物所示的其他立体异构体以及式(iia)的化合物所示的其他立体异构体。
具体实施方式
6.原始材料
7.优选地，待酰化的化合物是伯烯丙醇，其可以任选地进一步包含至少一个仲羟基和/或一个叔羟基。更优选地，待酰化的化合物是式(a)的伯烯丙醇，其可以任选地进一步包含至少一个仲羟基和/或一个叔羟基，因此本发明的优选方法是将式(a)的化合物酰化成式(b)的化合物，
[0008][0009]
包括在固体碱催化剂的存在下使式(a)的化合物与酰化剂反应的步骤，其中所述固体碱催化剂是水滑石状化合物或通过活化衍生得到的混合金属氧化物，
[0010]
其中r1和r2中的一个是甲基，而r1和r2中的另一个是萜类片段“ch2+n(c5)”，其中c5是异戊二烯亚单元，并且n是1至5，优选1至3的整数，并且r是c
1-20
烷基，优选是c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0011]c1-20-烷基包括c
1-20
直链烷基，以及c
3-20
环烷基和c
3-20
支链烷基。c
1-6
烷基包括c
1-6
直链烷基，以及c
3-6
环状烷基和c
3-6
支链烷基。
[0012]
另外，称为萜类化合物或异戊烯醇脂质的类异戊二烯是由两个或更多个烃单元组成的有机化合物中的任何种类，每个单元均由以特定模式排列的五个碳原子组成。因此，这些化合物衍生自五碳异戊二烯单元并由称为甲羟戊酸的常见中间体生物合成，甲羟戊酸本身由乙酰辅酶a合成。
[0013]
萜类片段“ch2+n(c5)”是烃残基，其可以是饱和或不饱和的，可选地被1-3个含氧
基团(醇，醛，酮，醚)取代，并且可以是直链的或含有1个或多个环体系。
[0014]
最佳反应时间为≤24小时。如果在待酰化的化合物中存在仲和/或叔羟基，则不希望的副产物，即二乙酸酯的含量优选≤10％，更优选≤5％。
[0015]
如果待酰化的化合物是羟肟素(hydroxenin)，则尤其如此。“羟肟素”是(2z,4z,7e)-3,7-二甲基-9-(2’,2’,6
’‑
三甲基-环己-6
’‑
烯-1
’‑
基)壬-2,4,7-三烯-1,6-二醇的简单名称，即式(i)的化合物。然而，在本发明的上下文中，术语“羟肟素”还包括如图2中的式(ia)的化合物所示的其他立体异构体。
[0016]
由于羟肟素的单乙酸酯和二乙酸酯彼此很难分离，而未反应的羟肟素可以与羟肟素单乙酸酯分离，本发明的方法是非常有利的，特别是当以工业规模进行时。
[0017]
需要一种克服这些困难的方法。此外，催化剂应可在固定床中使用。通过本发明的方法满足这种需要。
[0018]
有机溶剂
[0019]
如果待酰化的化合物在室温下为固体，即其熔点高于15℃，则本发明的方法优选在有机溶剂中进行。
[0020]
如果待酰化的化合物在室温下为液态，即其熔点低于15℃，则本发明的方法可以在没有有机溶剂的情况下进行。
[0021]
合适的有机溶剂是碳酸酯、醚、烃、卤代烃以及它们的任何混合物，优选醚、烃、卤代烃以及它们的任何混合物。
[0022]
优选的碳酸酯的实例是碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯以及它们的任何混合物(例如可作为市售获得)、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸亚丁酯以及它们的任何混合物。由于碳酸酯对强酸和强碱的稳定性有限，在反应期间有必要保持ph≤9和≥3，因为否则溶剂可能会部分降解。
[0023]
优选的醚的实例是式r
3-o-r4的不对称醚的对称体(其中r3和r4彼此独立地为c
1-10-烷基或c
6-10-芳族基团或式(v)的醚，m是1至10，优选3至5，更优选3至4的整数)，和二氢左旋葡糖酮(＝cyrene
tm
＝式(vi)的化合物；参见james sherwood等人，chemcommun 2014,50,9650-9652:“dihydrolevoglucosenone(cyrene)as a bio-based alternative for dipolar aprotic solvents”)以及它们的任何混合物。式(v)的醚可以进一步被一个或多个烷基，优选被一个或多个甲基取代。
[0024][0025]c1-10-烷基包括c
1-10
直链烷基，以及c
3-10
环烷基和c
3-10
支链烷基。烷基优选是脂族的，但是它们也可以包含烯属的c＝c双键。c
6-10-芳族基团(苯基，萘基等)可以任选地被c
1-4
烷基取代，其中c
1-4-烷基包括c
1-4
直链烷基，以及c
3-4
环烷基和c
3-4
支链烷基。醚中的碳原子总量优选是10。
[0026]
醚的更优选实例是四氢呋喃(“thf”)、2-甲基-thf、1,4-二噁烷、甲基叔丁基醚(“mtbe”)、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷、甲氧基戊烷(＝叔戊基甲基醚、
h3c-o-c(ch3)
2-ch
2-ch3、cas 994-05-8)、cyrene，以及它们的任何混合物。
[0027]
优选的烃的实例是脂族烃和芳族烃，以及它们的任何混合物。脂族烃优选是脂族直链、支链或环状的c
5-12
烷烃。芳族烃优选是c
6-10
芳族烃，其可任选地被烷基，特别是被c
1-4
烷基取代。
[0028]
优选的卤代烃的实例(其中特别优选氯代烃)是脂族的c
1-4
卤代烃以及芳族的c
6-10
卤代烃，其中特别优选芳族的c6卤代烃，以及它们的任何混合物。最优选的实例是二氯甲烷、氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷以及它们的任何混合物。
[0029]
为了简化工作，优选使用单一有机溶剂。
[0030]
基于原始材料和溶剂的总量，优选地，有机溶剂中原始材料(即，酰化的化合物)的量在0.1至50重量％范围内，更优选在1至20重量％范围内。
[0031]
催化剂
[0032]
水滑石状化合物，也称为层状双氢氧化物或阴离子粘土，具有通式m(ii)
1-x
m(iii)
x
(oh)2·an-x/n
·
mh2o，其中m(ii)和m(iii)是二价和三价金属，a
n-是带有电荷n-的可交换的阴离子物质，例如co
32-、no
3-或cl-，x是m(iii)相对于m(ii)的分数摩尔量，并且m是水分子的化学计量。该名称来自具有式mg6al2(oh)
·
16co3·
4h2o或al2o3·
6mgo
·
co2·
12h2o的化学结构的矿物水滑石。
[0033]
可以制备水滑石状化合物或从合适的供应商处购买，例如merck/sigma-aldrich，产品编号652288。
[0034]
优选的催化剂是水滑石状化合物或通过其活化，优选通过其热活化衍生的混合金属氧化物，优选水滑石状化合物或通过其活化衍生的包含镁和铝以及可热除去的阴离子物质的混合金属氧化物，更优选水滑石状化合物或通过其活化衍生的混合金属氧化物，所述混合金属氧化物包含0.5:1至10:1范围内的mg/al比，优选0.5:1至8:1范围内的mg/al比，更优选0.5:1至5:1范围内的mg/al比，最优选1:1至4:1范围内的mg/al比且含有co
32-、no
3-、oh-作为可交换的阴离子。
[0035]
使用配备有光电倍增管检测的horiba ultima 2仪器，通过电感耦合等离子体发射光谱法(icp oes)确定mg和al的摩尔比。在分析之前，将样品溶解在10重量％的hno3中并用脱碳水稀释。
[0036]
在空气中在70℃至1010℃范围内，优选在350至1300k(＝77℃至1007℃)范围内，更优选在300至750℃范围内，最优选在600至1000k(327℃至727℃)范围内的温度下被热活化的混合金属氧化物是尤其优选的。
[0037]
最优选的是衍生自水滑石状化合物的混合金属氧化物，所述水滑石状化合物已在空气中在70℃至1010℃范围内，优选在350至1300k(＝77℃至1007℃)范围内，更优选在300至750℃范围内，最优选在600至1000k范围内的温度下热活化，并且含有镁和铝，所述镁和铝具有0.5:1至10:1范围内的mg/al比，优选0.5:1至8:1范围内的mg/al比，更优选0.5:1至5:1范围内的mg/al比，最优选1:1至4:1范围内的mg/al比，并且含有co
32-、no
3-、oh-作为可交换的阴离子。
[0038]
基于被酰化的化合物的量，优选催化剂的量在0.1至50重量％范围内，更优选在1至30重量％范围内，最优选在5至25重量％范围内。
[0039]
如上所述，优选的催化剂的优点是它可以再生。通过再生，如果结构已经部分再水
化，则可以除去在反应期间沉积在催化剂上的有机物质或可以重整氧化物。优选通过在空气中在773至973k(500至700℃)的温度下进行热处理来实现再生。
[0040]
催化剂的制造
[0041]
水滑石可以通过各种方法，通常通过在控制的ph值下将合适的金属盐，例如镁盐和铝盐的水性混合物共沉淀制备。金属盐优选是水溶性的，并添加到水性介质中。进行整个含金属盐的水溶液的混合以使ph为至少8，优选高于9.5。为了使含金属盐的水溶液的ph维持高于8，还可以将碱性物质例如碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐适当地添加到水性介质中。反应的温度条件根据采用的铝或镁组分的类型显著变化，但是通常优选在0-180℃的范围。反应时间在某种程度上也取决于反应温度和原始材料的特定类型，但是如果选择具有良好反应性的原始材料，即使温度在50℃左右，也会在10分钟内形成水滑石状化合物。压力通常是环境压力或自生压力。当以沉淀形式获得形成的水滑石时，将产物过滤，用水洗涤，并且然后将固体在约65℃的温度下干燥以除去过量的水。
[0042]
在空气中水滑石状化合物的热活化/煅烧产生比母体水滑石状化合物具有更高孔隙率的混合金属氧化物催化剂。尽管人们可能会遇到一种用于生成羟基氧化物的活化金属氧化物的化学方法，预期热方法是最简单并且最便宜的方法。如果将水滑石状化合物加热至超高温，则其温度可能会超过产生活化氧化物的脱水温度并且可能使氧化物陶瓷化或以其他方式熔合成通常具有尖晶石型结构的基本上惰性的物质。合适的脱水温度的选择在技术人员或从业人员或相关领域内。通常，脱水温度优选在400-900℃范围内，通常高于500或600℃，即在500-900℃范围内，特别是在600-900℃范围内。
[0043]
其他合成方法(例如离子交换，水热合成，重建)例如由f.cavani等人在catal.today 1991,11,173-301中和由j.he等人在struct.bond.2006,119,89-119中公开。
[0044]
制造催化剂的一种优选方法是以下方法：
[0045]
通过活化水滑石状化合物衍生的混合金属氧化物的制造方法包括以下步骤：
[0046]
(a)在15至30℃范围内的温度下，优选在室温(298k＝25℃)下，同时保持恒定的ph(》10)在磁力搅拌的na2co3溶液中，以所需的金属比率共沉淀相应的水溶性金属盐(例如硝酸盐或碳酸盐)；
[0047]
(b)将步骤(a)中获得的悬浮液在25℃至100℃的温度下搅拌优选6小时，以获得固体；
[0048]
(c)过滤并洗涤步骤(b)中产生的固体；
[0049]
(d)干燥进行步骤(c)后获得的固体；
[0050]
(e)将来自步骤(d)的固体在70℃至1010℃范围内的温度下煅烧，以获得通过水滑石状化合物的活化衍生的混合金属氧化物。
[0051]
优选地，步骤(a)的金属盐是硝酸镁和硝酸铝，和/或步骤(e)的煅烧温度在300℃至650℃范围内，优选在600(327℃)至1000k(627℃)范围内。
[0052]
催化剂的表征
[0053]
催化剂的孔体积优选在0.05至1.0cm3/g范围内，更优选在0.1至0.8cm3/g范围内。
[0054]
催化剂的bet表面积优选在50至300m2/g范围内，更优选在100至200m2/g范围内。
[0055]
由氮等温线计算孔体积和bet表面积，所述氮等温线可以例如在micromeritics tristar分析仪上测量。在分析之前，将样品在423k(150℃)下脱气过夜。脱气温度不应超过
150℃，以避免样品意外热活化。
[0056]
酰化剂
[0057]
酰化剂的优选实例是酸酐和酰卤，其中酸酐是更优选的，具有烷基的链烷酸酐为脂族c
1-20
烷基。具有脂族c
1-6
烷基的链烷酸酐甚至是更优选的并且最优选的是乙酸酐和丙酸酐。
[0058]
基于待酰化的化合物的摩尔量，优选使用0.9至2.0摩尔当量的酰化剂，更优选1.0至1.5摩尔当量的酰化剂，最优选1.2至1.4摩尔当量的酰化剂。
[0059]
反应条件
[0060]
当羟肟素(式(i)/(ia)的化合物)是待酰化的原始材料时，根据本发明的方法优选在20至90℃范围内的温度下，更优选在30至80℃范围内的温度下进行。
[0061]
产物
[0062]
通过本发明的方法获得的产物是其中伯羟基已被酰化的化合物，由此任选存在的仲和/或叔羟基保持未反应。
[0063]
如果待酰化的化合物是羟肟素，本发明的方法产生“羟肟素单乙酸酯”，其为(2z,4z,7e)-羧酸3,7-二甲基-6-羟基-9-(2’,2’,6
’‑
三甲基-环己基-6
’‑
烯-1
’‑
基)壬-2,4,7-三烯基酯，即式(ii)的化合物。然而，在本发明的上下文中，术语“羟肟素单乙酸酯”还包括如图2中的式(iia)的化合物所示的其他立体异构体。
[0064]
本发明的优选实施方式
[0065]
本发明的一个优选实施方式是通过在固体碱催化剂的存在下使伯羟基与酰化剂反应来选择性酰化羟肟素中的伯羟基的方法，其中所述固体碱催化剂是水滑石状化合物或通过活化衍生的混合金属氧化物(见图1和2)。
[0066]
上面给出的对于有机溶剂、催化剂、酰化剂和反应条件的优选项也适用于此。
[0067]
当使用羟肟素作为原始材料时，特别优选作为有机溶剂的是脂族和芳族烃以及卤代烃，例如邻-/间-/对-二甲苯和二氯甲烷，以及它们的任何混合物。
[0068]
羟肟素(式(i)的化合物)是工业制造维生素a乙酸酯的中间体。因此，本发明还涉及制造维生素a乙酸酯的方法，所述方法包括以下步骤：
[0069]
i)c1-伸长β-紫罗酮以获得式(iii)的c
14-醛；
[0070][0071]
ii)将格氏试剂加到式(iii)的c14-醛以获得式(iv)的二醇；
[0072][0073]
iii)将式(iv)的二醇半氢化以获得式(i)的羟肟素；
[0074]
iv)根据本发明的方法，将式(i)的羟肟素单乙酰化为式(ii)的羟肟素单乙酸酯；
[0075]
v)除去水并使所得化合物异构化以获得维生素a乙酸酯。
[0076]
步骤i)、ii)、iii)和v)可以被制造为例如通过w.bonrath等人在kirk-othmer encyclopedia of chemical technology 2015,1-22中；或通过m.eggersdorfer等人在angewandte chemie,international edition 2012,51(52),12960-12990:“one hundred years of vitamins
–
a success story of the natural sciences.”中或通过o.isler等人在helv.chimica acta 1947,xxx(vi),1911-1927中公开。
[0077]
现在在以下非限制性实施例中进一步说明本发明。
[0078]
实施例
[0079]
催化剂的制造
[0080]
经由共沉淀合成四个mg-al-co3水滑石，其标称mg/al比为x＝1、2、3和4(编码htx)。将0.25-1.0m mg(no3)2·
6h2o(sigma-aldrich，≥98％)和0.25m al(no3)3·
9h2o(sigma-aldrich，≥98％)的500cm3溶液缓慢加到298k的600cm3的2m na2co3(sigma-aldrich，≥99.5％)的磁性搅拌(500rpm)溶液。通过逐滴加入40重量％的naoh溶液将ph在约10下保持恒定。在搅拌下将得到的浆料在333k下老化6小时。最后，将材料过滤并用去离子水充分洗涤并在338k下干燥过夜。经由在673-1273k的静态空气中煅烧6小时(5k min-1)获得相应的混合金属氧化物，并标记为mmox-y，其中x表示mg/al比并且y表示活化温度。通过在磁力搅拌(500rpm)下在298k下在去离子水(每克固体100cm3)中处理6小时，经由mmo3-973的再水合获得重组的r-ht3。通过过滤收集所得的材料，用等量的乙醇(每克固体100cm3)洗涤，并在n2气氛下干燥。将所有固体减压保存在干燥剂中。
[0081]
催化测试
[0082]
乙酰化反应在配备100cm3两口圆底烧瓶和回流冷却的radleys carousel 6+中进行。在一个典型的实验中，催化剂(250毫克，除非另有说明)、乙酸酐(4.3mmol，merck，≥98.5％)和3.3mmol羟肟素在对二甲苯(acros，≥99％)中在常压下在t＝303-363k下在10cm3的总体积下反应。在五个连续的反应中研究催化剂的可回收性，随后在973k下再生，材料总量保持在250mg。使用配备有agilent zorbax c18柱以及dad和rid检测器的agilent 1260infinity hplc中分析样品。底物和产物的浓度参照纯标准品进行校准。通过反应的摩尔数除以初始量来计算羟肟素的转化率。
[0083]
结果在下表1-6中显示。
[0084]
表1报告未活化水滑石的结果。
[0085]
表2报告在不同温度下活化的水滑石衍生的混合金属氧化物的结果。
[0086]
表3报告不同量的水滑石衍生的混合金属氧化物催化剂的结果。
[0087]
表4报告在不同温度下的实验结果并且表5报告在不同反应时间下的反应。
[0088]
表6报告将相同的水滑石衍生的混合金属氧化物催化剂重复使用5次且然后在973k(700℃)下再生水滑石衍生的混合金属氧化物后再重复使用一次的结果。
[0089]
在所有实施例中(根据本发明和比较实施例)，羟肟素((2z,4z,7e)-3,7-二甲基-9(2’,2’,6
’‑
三甲基-环己基-6
’‑
烯-1
’‑
基)壬-2,4,7-三烯-1,6-二醇，式(i)的化合物，用作底物。单乙酸酯产物是r＝甲基的式(ii)的化合物。
[0090]
表1
[0091][0092]
反应条件：303k，250mg催化剂，3.3mmol羟肟素，10ml对二甲苯，4.3mmol乙酸酐，6小时
[0093]
表2
[0094][0095][0096]
反应条件：303k，250mg催化剂，3.3mmol羟肟素，10ml对二甲苯，4.3mmol乙酸酐，6小时
[0097]
表3
[0098]
[0099]
反应条件：303k，催化剂mmo3-973，3.3mmol羟肟素，10ml对二甲苯，4.3mmol乙酸酐，6小时
[0100]
表4
[0101][0102]
反应条件：250mg催化剂mmo3-973，3.3mmol羟肟素，10ml对二甲苯，4.3mmol乙酸酐，6小时
[0103]
表5
[0104][0105][0106]
反应条件：323k，250mg催化剂mmo3-973，3.3mmol羟肟素，10ml对二甲苯，4.3mmol乙酸酐
[0107]
表6
[0108][0109]
反应条件：323k，500mg催化剂mmo3-973，6.6mmol羟肟素，20ml对二甲苯，8.6mmol乙酸酐
[0110]
催化剂的表征
[0111]
催化剂的具体参数在下表7中显示。
[0112]
使用配备有光电倍增管检测的horiba ultima 2仪器，通过电感耦合等离子体发射光谱法(icp oes)确定mg和al的摩尔比。在分析之前，将样品溶解在10重量％的hno3中并用脱碳水稀释。
[0113]
孔体积和bet表面积根据在micromeritics tristar分析仪上测得的氮等温线计算。在分析之前，将样品在423k(150℃)下脱气过夜。
[0114]
表7
[0115][0116][0117]
比较实施例
[0118]
并非根据本发明的催化剂
[0119]
如表8所示，在250mg催化剂的存在下，在30℃下，使3.3mmol羟肟素与4.3mmol乙酸酐在10ml对二甲苯中反应6小时。结果在表8中显示。
[0120]
nax和csx是碱性沸石催化剂，可以购买或根据已知的文献方法制备(参见例如applied catalysis a:general,1998，第167卷，第271-276页)。
[0121]
表8
[0122][0123]
用作催化剂的吡啶(非根据本发明的催化剂)
[0124]
在2.6mmol吡啶(＝催化剂)的存在下，在30℃下，使3.3mmol羟肟素与4.3mmol乙酸酐在10ml对二甲苯中反应4小时。结果在表9中显示。
[0125]
表9
[0126][0127]