一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺的制作方法

本发明属于药物合成，具体是涉及一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺。

背景技术：

1、目前fda批准的新型多发性骨髓瘤治疗药物主要有4大类。1.蛋白酶抑制剂：硼替佐米、卡非佐米、依沙佐米；2.免疫调节类：来那度胺、沙利度胺、泊马度胺；3.单抗类：达雷木单抗、埃罗妥珠单抗；4.组蛋白脱乙酰酶抑制剂类：帕比司他。国内共批准硼替佐米、来那度胺和伊沙佐米三款药物用于多发性骨髓瘤。依沙佐米是目前唯一在临床上使用的口服蛋白酶体抑制剂，即使经历多种治疗方案包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松后复发的病人体内获得的肿瘤细胞，对其仍有较强的抑制作用，但是其制备工艺成本高。本发明将通过改变合成路线，从而提高产率，降低成本，实现国产替代进口。

技术实现思路

1、本发明主要是解决上述现有技术所存在的技术问题，提供一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺。

2、本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺，所述合成工艺路线如下：

3、

4、所述合成工艺路线中的具体工艺步骤为：

5、步骤1.1，n-(3-甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯

6、在干燥的500ml反应瓶中投入300ml的四氢呋喃，再依次加入吲哚-3-羧酸13.28g、1-羟基苯并三唑带x水12.0g、甘氨酸乙酯盐酸盐13.40g及n,n-二异丙基乙胺20.64g，室温25℃搅拌30min后，降至5-10℃加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐15.40g，然后再升温至25℃反应至完全，12小时后结束反应加入300ml饱和nahco3溶液搅拌15分钟，再用二氯甲烷提取2次，每次120ml，二氯甲烷再用0.5n盐酸洗涤2次，每次150ml，收集有机相再用水洗涤2次，每次300ml，收集有机相加入100ml甲醇，再加入100克无水硫酸钠干燥至少4小时，再进行过滤，浓缩干得浅黄色固体16.4g；

7、步骤1.2，n-(3-甲酰基吲哚)甘氨酸

8、在250ml反应瓶中依次加入投入n-(3-甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯16.4g、四氢呋喃50ml、4n naoh水溶液50ml、水25ml，进行25℃搅拌反应2小时，通过tlc点板确认反应结束，减压浓缩掉四氢呋喃，浓缩结束加入50ml水，用二氯甲烷洗涤2次水相每次50ml，水相再用4n盐酸调ph＝2.0-3.0，析出大量固体，再搅拌0.5小时复测ph稳定了过滤，少量水漂洗滤饼再真空35℃干燥5小时以上得固体约11.2g，为白色固体；

9、步骤1.3，(r)-[n-(3-甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯(c-1)

10、在干燥的100ml反应瓶中投入50ml四氢呋喃，再依次加入n-(3-甲酰基吲哚)甘氨酸2.18g、hobt 1.35g、(r)1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐3.0g、diea2.58g，搅拌反应0.5h，冰浴降温至5-10℃，温度降到加入edci1.92克，加毕室温25℃反应过夜，点板反应完全，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟，搅拌期间如有固体析出加入乙醇直至溶解，再用二氯甲烷提取水相2次，每次25ml，洗涤过程有固体析出加入乙醇直至溶解，分层收集有机相，有机相再用无水na2so4干燥，经短硅胶柱抽滤除去无水na2so4和极性较大的杂质，并用5-10ml左右的乙酸乙酯打浆，抽滤并用少许乙酸乙酯淋洗2次，滤液浓缩得固体约1.55g，白色固体；

11、步骤1.4，(r)-[n-(3-甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸柠檬酸酯(d)

12、

13、将(c-1)20.6mg溶于1.0ml dmso中，加入适量助溶后加入无水柠檬酸20mg，40℃搅拌反应过夜，反应结束用dart-mass检测，没有目标分子的分子离子峰，得到本产品。

14、作为优选，所述步骤中搅拌的搅拌器包括球囊和设置于球囊前后两侧的主推动气缸，所述球囊为一个空心塑胶球体，所述球囊的左右两端均嵌设有阀芯，所述阀芯的中心开设有输料孔，位于阀芯的外侧且于所述输料孔处设置有密封塞，所述输料孔的内壁开设有内螺纹，所述密封塞与输料孔之间通过螺纹啮合连接，所述球囊的下方设置有设备平台，位于球囊的左右两侧且于所述设备平台的上方均设有支撑器；

15、两个所述主推动气缸的左右两侧均设置有副推动气缸，所述主推动气缸和副推动气缸的推杆端均设置有推板，两个所述主推动气缸之间相对设置，左后侧的副推动气缸与右前侧的副推动气缸之间相对设置，右后侧的副推动气缸与左前侧的副推动气缸之间相对设置，所述主推动气缸和副推动气缸均设置于设备平台的上方；

16、所述支撑器靠近球囊一端的前后两侧均开设有滑槽孔，两个所述滑槽孔内滑动设置有支撑杆，两根所述支撑杆靠近球囊的一端分别与阀芯的前后两端固定连接，所述支撑器的中部横向贯穿开设有通孔，通孔内滑动设置有输料管，输料管靠近球囊的端部外开设有外螺纹。

17、作为优选，所述球囊内壁设有一层硅胶层。

18、作为优选，所述推板靠近球囊一侧的两端均为圆弧面，所述推板外包覆有橡胶层。

19、作为优选，两根所述支撑杆的中部均固定设置有限位块，位于限位块与支撑器之间且于所述支撑杆上套设有支撑弹簧。

20、作为优选，所述球囊的球壁内盘设有导温管，所述球囊的左右两端分别连接设有进液管和出液管，所述进液管和出液管分别与导温管的两端连接，所述所述球囊的内壁中嵌设有外温度传感器。

21、作为优选，所述球囊内的中部设置有内硅胶球，所述内硅胶球的内部为空腔，所述内硅胶球的四侧均连接设有硅胶拉条，所述硅胶拉条的外端与球囊的内壁固定连接，所述内硅胶球上连接有一根连接管，所述连接管的外端部贯穿出球囊的外侧其与球囊之间的连接处为密封连接，所述内硅胶球的外壁中嵌设有内温度传感器。

22、作为优选，整条所述硅胶拉条内设置有弹簧条。

23、作为优选，两个所述输料孔的其中一个的内侧设置有单向阀。

24、作为优选，所述步骤1.3中(r)1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐的合成工艺路线如下：

25、

26、所述(r)1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐合成工艺路线中的具体工艺步骤为：

27、步骤s1，(r)-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基-1-丁基亚胺的制备：

28、依次将120ml二氯甲烷，4.80g(6ml)异戊醛，5.40g r-(+)-叔丁基亚磺酰胺，0.576g吡啶对甲苯磺酸盐，27g无水硫酸镁加入到干燥的250ml反应瓶中，氮气置换3次，氮气球保护下搅拌反应，温度控制在25-30℃，反应16h；

29、反应监控：反应液样品制备：一次性塑料滴管取反应液两滴，1ml乙腈稀释，滤膜过滤；ppts对照品制备：称取ppts10mg，乙腈溶解，定容20ml；hplc检测产物含量大于97％或ppts峰面积小于产物峰的3％，认为反应结束；

30、将120ml石油醚加至反应釜中，搅拌5min后，经20-30mm厚的100-200目硅胶抽滤，滤饼用240ml二氯甲烷/石油醚1:1冲洗两次，合并滤液，25-30℃下减压浓缩至基本无液体蒸出，产物为无色或浅黄色液体，本步反应收率90％-100％，pt-3的储存条件：氮气保护下，-5-0度保存；

31、步骤s2，(r)-1-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基丁胺-1-硼酸频哪醇酯的制备，所述制备工艺路线如下：

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33、氮气保护下，依次将100ml甲苯，1.10g叔丁醇钠加至250ml反应瓶中，内温15-25℃下，搅拌10min，接着加入0.587g氯化亚铜，搅拌1h后，再加入1.36g 1,3-二环己基咪唑氯，继续在15-25℃下搅拌直至白色固体基本消失，再降温至5-10℃，将11.18g联硼酸频那醇酯和8.00g(r)-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基-1-丁基亚胺混合溶于32ml甲苯中，待反应液内温降至5-10℃快速滴至反应瓶中，整个反应体系在氮气保护下，15-25℃搅拌反应48h；

34、反应监控：供试品制备，一次性塑料滴管取反应液几滴，对照品制备，称取原料(r)-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基-1-丁基亚胺0.3g，溶于100ml甲苯中，以tlc法监测反应，同等点样量下，当供试品(r)-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基-1-丁基亚胺显色弱于对照品时，反应结束；

35、反应完毕后，加入30ml乙酸乙酯至反应釜中，搅拌5min，将反应液经硅藻土过滤，滤饼用7.5ml乙酸乙酯洗涤一次，合并滤液，加入50ml饱和草酸搅拌2min，停止搅拌后，将物料经硅藻土过滤，滤饼用7.5ml乙酸乙酯洗涤，将滤液转至分液器中，静置分层，保留水层待用，有机层用60ml饱和碳酸氢钠洗涤，分出水层，与上次待用的水层小心合并，合并后的水层用60ml乙酸乙酯萃取一次，两次有机层合并，用60ml饱和碳酸氢钠、60ml饱和食盐水各洗涤一次，有机层加入30g无水硫酸钠，搅拌后静置干燥，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤两次，滤液在25-32℃下减压浓缩，真空度不得低于0.095mpa，当不再有溶剂蒸出时，停止浓缩，得黄色稠状液体，即为(r)-1-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基丁胺-1-硼酸频哪醇酯，直接用于下步反应；

36、步骤s3，(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐的制备：

37、氯化氢乙醇溶液制备：取无水乙醇1kg，通入干燥hcl气体1小时，称量，直到质量不小于1.4kg左右为止；

38、(r)-1-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基丁胺-1-硼酸频哪醇酯中加入55ml无水乙醇，溶解后加入250ml反应瓶中，氮气保护，控制内温0-10℃，滴加8.23g含量30％的hcl的乙醇溶液，滴加过程中釜内温不得高于15℃。滴加完毕后，15-25℃下搅拌4-6h；

39、反应监控：供试品制备，一次性塑料滴管取反应液，对照品制备，称取原料(r)-1-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基丁胺-1-硼酸频哪醇酯粗品0.11g，溶于10ml乙醇中，以tlc法监测反应，同等点样量下，当供试品(r)-1-n-叔丁基亚磺酰基-3-甲基丁胺-1-硼酸频哪醇酯显色弱于对照品时，对照品为茚三酮溶液拷板，反应结束。

40、将反应液在30-35℃下减压浓缩，真空度不得低于0.095mpa，浓缩产品至16g左右时结束，即得(r)1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐粗品；

41、氮气保护下，将(r)1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐粗品转至100ml反应瓶中，加入32ml甲基叔丁基醚，15至25度下搅拌打浆8-12h，抽滤，滤饼以7.5ml甲叔醚在漏斗内搅拌洗涤两次，抽干得白色固体，30-35℃真空干燥，真空度＞0.09mpa，干燥5h后取样测干燥失重，至干燥失重小于1％，干燥结束，成品(r)1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐。

42、本发明具有的有益效果：

43、本发明治疗多发性骨髓瘤蛋白酶体抑制剂原料的合成工艺提高产率，降低成本，实现国产替代进口；

44、本发明产品通过实验性对比效果，均实现可替代现有药物的目的，能够让消费者具有更多的选择。

45、本发明合成工艺中通过应用搅拌器装置，使搅拌的配料药物能够减少外界对药物制备过程中的影响，且实现高效的混合搅拌，本搅拌器尤其应用于试验阶段的搅拌，由于试验阶段的药物配料通常为少量，现有搅拌装置体积过大无法有效的搅拌，因此本发明搅拌器实现了很好的应用效果；

46、通过将主推动气缸和副推动气缸连接外部气源控制站得到控制，运行时，各配方药物进入至球囊内后，控制两个主推动气缸同时向球囊侧推动推板，球囊受到挤压而向左右两侧弹性变形，使内部的药物得到挤压，然后在复位两个主推动气缸，控制左后侧的副推动气缸与右前侧的副推动气缸向球囊侧推动推板，然后在复位左后侧的副推动气缸与右前侧的副推动气缸，控制右后侧的副推动气缸与左前侧的副推动气缸向球囊侧推动推板，通过上述步骤往复运动，实现球囊的不同侧方向均收到挤压，使球囊内的药物得到混合；

47、由于球囊具有伸缩弹性，当注入的药物量大于球囊内的容量时，球囊会因过量的配方药物注入而膨胀，因此能够根据需求量而注入配方药物量，使本发明各配方药物能够在球囊封闭得到搅拌，满足试验性药物制备和批量性药物制备的需求；

48、通过进液管与外部输送管连接，出液管与外部输出管连接，外部输送管和外部输出管均连接冷热循环水装置，通过冷热循环水装置加热或制冷水源，如加热后的水源将其输送至进液管，再经导温管使球囊得到加热，通过外温度传感器测量实时温度，从而控制水源的热量，需要对球囊降温时，则通过冷热循环水装置输出低温水源，从而使球囊得到降温，循环的水源从出液管回流至冷热循环水装置，因此本发明工艺步骤中升温和降温通过此结构方法实现控制；

49、球囊内被填充满配方药物后，当球囊的外部受到推板的挤压时，球囊的内壁挤压内硅胶球，使内硅胶球将球囊内配方药物向两侧中的一侧推动，实现挤动球囊内中部的配方药物，例如球囊的中部受到挤压，使球囊的两侧由于膨胀而撑开，此时内硅胶球则向一侧偏移，偏移至膨胀的一侧时，实现对球囊膨胀一侧内的配方药物进行挤压，实现高效搅拌混合药物的效果。