一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与流程

本发明属于有机化工领域，具体涉及一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法。

背景技术：

1、含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物，如：2-硝基-5-氟吡啶、2，3-二氟硝基苯、2,4-二氯-5-硝基吡啶、2-硝基-5-溴-3-氟吡啶、2-硝基-4-氯吡啶等，作为重要的有机中间体，被广泛应用于新兴药物的研发和制备中，对医药行业的发展有着重要作用，具有极高的附加价值。

2、现有该类化合物的生产合成，一般采用传统釜式反应器，在严格控温的条件下，先将30％过氧化氢缓慢滴加入浓硫酸或三氟乙酸酐等酸类中，较长时间搅拌生成过氧酸，再将氨基底物溶液滴入过氧酸中，滴毕升至室温，长时间(超过12小时)搅拌将氨基氧化。该生产技术存在一系列问题与隐患：其一，以缓慢滴加的方式耗时长，且副反应众多，难以快速高效的实现工业化生产；其二，在釜式反应器中制备过氧酸(过氧硫酸、过氧三氟乙酸等)的过程极具危险性，由于双氧水及过氧酸的氧化活性极高，滴加过程温度一旦失控极易引起喷料或爆炸；其三，釜式反应器中制备过氧酸活性过高也极易失活，若氨基底物滴加不及时，则可能因过氧酸活性降低而反应不完或生成副产物，增加了后处理的难度、降低收率，从而提高了生产成本。

3、因此，针对含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物的合成中存在的安全性、技术性等诸多不足，本发明将传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化；微反应器极高的比表面积和质热传递系数、较小的持液体积，均降低过氧化反应的危险系数，使反应过程更安全高效；并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，迅速实现工业化生产。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，克服传统现有技术存在的不足，提供一种利用连续流技术快速制备含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物的方法，该方法可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。

2、本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

3、一种催化剂，

4、上述催化剂包含载体负载的碘化钾；

5、上述载体至少包含改性活性炭或活性炭；

6、上述改性活性炭由肼基甲酸苄酯改性活性炭获得。

7、本发明还公开了一种催化剂的制备方法，包括：将载体置于碘化钾水溶液中，室温浸渍20-30h后，在80-120℃干燥7-13h，然后在氮气氛围下，于500-600℃处理3-4h，然后在无水乙醇中浸泡25-40min，干燥，制得催化剂。

8、优选地，上述碘化钾水溶液中的水用量与载体的饱和吸水量相同；载体与碘化钾的质量比为1:0.2-0.3；载体与无水乙醇的质量体积比为1g:5-8ml。

9、本发明还公开了一种改性活性炭的制备方法，包括：采用酸对活性炭表面氧化处理，然后进行酰氯化反应，再与肼基甲酸苄酯发生缩合反应，制得改性活性炭。

10、本发明提供了一种改性活性炭的制备方法，采用氯化亚砜对氧化处理后的酸进行酰氯化改性，然后再与肼基甲酸苄酯发生缩合反应，制得的改性活性炭用于催化剂的制备；使得该催化剂具有良好的稳定性；另外，将该催化剂用于硝基化合物的制备时，使得硝基化合物具有良好的收率及纯度。

11、具体地，上述改性活性炭的制备方法，包括以下步骤：

12、将活性炭加入到饱和硝酸水溶液中，加热回流反应7-10h，过滤，去离子水洗涤5-8次，干燥，然后加入到氯化亚砜中，搅拌反应5-10h后，过滤，干燥，再加入到无水二氯甲烷中，然后加入三氯化铝和肼基甲酸苄酯，搅拌反应10-15h后，静置20-30h，过滤，洗涤，干燥，制得改性活性炭。

13、优选地，上述活性炭与饱和硝酸水溶液的质量体积比为1g:8-15ml；活性炭与氯化亚砜的质量体积比为1g:1-3ml；活性炭与无水二氯甲烷的质量体积比为1g:8-15ml；活性炭与三氯化铝的质量比为1:0.02-0.05；活性炭与肼基甲酸苄酯的质量比为1:0.2-1。

14、本发明还公开了上述催化剂在制备硝基化合物中的用途。

15、一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，包括：

16、步骤一、将过氧化氢溶液和酸溶液泵入第一微反应器，反应生成过氧酸溶液；

17、步骤二、氨基化合物溶液、过氧酸溶液和催化剂泵入第二微反应器中，反应生成硝基化合物。

18、优选地，上述过氧化氢溶液浓度为30wt％～60wt％；更优选地，上述过氧化氢浓度为30wt％～35wt％。

19、优选地，上述酸溶液浓度为30wt％～50wt％。

20、优选地，上述酸溶液中的酸选自浓硫酸、三氟乙酸或三氟乙酸酐中的至少一种。

21、优选地，上述酸溶液中的溶剂为水、二氯甲烷或乙腈中的至少一种。

22、优选地，上述步骤一中酸和过氧化氢的摩尔比为1:0.8～1.5；更优选地，上述酸和过氧化氢的摩尔比为1:0.9～1.3。

23、优选地，上述第一微反应器中的反应温度为0～50℃，停留时间为1～5min；更优选地，上述第一微反应器中的反应温度为0～30℃，停留时间为1～3min。

24、优选地，上述氨基化合物溶液的浓度为0.2-0.5mol/l。

25、优选地，上述氨基化合物包括但不限于2-氨基-5-氟吡啶、2，3-二氟苯胺、2,4-二氯-5-氨基吡啶、2-氨基-5-溴-3-氟吡啶或2-氨基-4-氯吡啶。

26、优选地，上述氨基化合物溶液中的溶剂为水、二氯甲烷、乙腈种的至少一中。

27、优选地，上述步骤二中氨基化合物与过氧酸的摩尔比为1:5.0～10.0；更优选地，上述氨基化合物与过氧酸的摩尔比为1:8.0～10.0。

28、优选地，上述催化剂用量为氨基化合物摩尔量的5-15％。

29、优选地，上述第二微反应器中的反应温度为-10～50℃，停留时间为5～10min；更优选地，上述第二微反应器中的反应温度为-10～30℃，停留时间为6～9min。

30、为进一步提升硝基化合物的纯度，本发明还对步骤二获得的硝基化合物进行硅胶柱纯化处理。

31、优选地，上述硅胶柱包含改性硅胶。

32、本发明还公开了一种改性硅胶的制备方法，包括：采用γ-氯丙基三甲氧基硅烷与邻磺酰苯甲酰亚胺发生取代反应，然后与活化后的硅胶进行取代反应，制得改性硅胶。

33、本发明提供了一种改性硅胶的制备方法，采用γ-氯丙基三甲氧基硅烷与邻磺酰苯甲酰亚胺作为改性剂制得的改性硅胶用于硝基化合物的纯化时，使得硝基化合物具有良好的纯度。

34、具体地，上述改性硅胶的制备方法，包括以下步骤：

35、氮气氛围下，在硅胶中加入硝酸水溶液，然后搅拌回流反应2.5-4h，再加入盐酸水溶液，室温条件下，搅拌5-8h，过滤，去离子水洗涤至中性，干燥，获得活化后的硅胶；将γ-氯丙基三甲氧基硅烷加入到无水乙醇中，在氮气氛围下，加入邻磺酰苯甲酰亚胺，加热回流反应10-15h，减压蒸馏，然后加入活化后的硅胶，氮气氛围下，在110-120℃反应10-15h，过滤，甲苯、无水乙醇回流萃取20-30h，干燥，获得改性硅胶。

36、优选地，上述硅胶与硝酸水溶液的质量体积比为1g:3.5-5ml；硝酸水溶液中硝酸的浓度为45-55wt％；硅胶与盐酸水溶液的质量体积比为1g:3.5-5ml；盐酸水溶液中盐酸的浓度为45-55wt％；γ-氯丙基三甲氧基硅烷与无水乙醇的体积比为1:8-12；邻磺酰苯甲酰亚胺与无水乙醇的质量体积比为1g:3-5ml；活化后的硅胶与γ-氯丙基三甲氧基硅烷的质量体积比为1:10-15。

37、本发明还公开了上述改性硅胶在制备硝基化合物中的用途。

38、本发明的有益效果包括：

39、本发明获得了一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，该方法通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，将传统釜式过氧化反应改为连续化工艺，大大降低过氧化反应的危险等级，显著提高生产效率的同时，最大程度上抑制了放大效应，保证产品质量，实现工业化生产。本发明提供的微通道反应器，特征尺寸为亚毫米级，其尺度特征比常规釜式反应器小几个数量级，故其比表面积和质热传递系数远高于传统釜式反应器，可在工业规模的生产过程中，将过氧化热量迅速导出系统；加之小体积的持液量，共同决定了该反应器的本质安全性。故本发明可使反应在安全、环保、高效、稳定的连续化条件下获得产率优于釜式高纯产物。

40、因此，本发明提供了一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，克服传统现有技术存在的不足，提供一种利用连续流技术快速制备含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物的方法，该方法可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。