一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法与流程

本发明涉及药物中间体制备的，尤其涉及一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法。

背景技术：

1、多取代2-羟基苯甲醛及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此其衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。但是本技术提及的2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

2、由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。

3、此外，现有技术还存在着这样的问题，即过滤有机混合物的时候，尤其是抽滤进行处理时，由于有机混合物的粘滞性，其往往有大量的混合物粘附在非过滤区域，后续很难收集处理，而且一般的过滤区的砂芯孔是平面的，滤纸贴在上面，边缘部分难以密封，一旦边缘滤孔没有被滤纸包住，或者滤孔漏出，部分滤纸翘起的情况，常常会出现边缘部分没有经过过滤，直接进入滤孔的情况，这样也会导致滤出的液体中含有不希望含有的物质。也即现有的抽滤漏斗使用上存在明显的问题，现有技术并无就此进行改进，或者具体如何改进的明确启示。还有就是有很多时候需要的是滤饼中的物质，而不是滤液中的物质，而普通的抽滤漏斗，芯孔部是平的，滤纸也是平的，收集滤饼的时候不好拿取，容易损失有效物质，尤其是需要多次抽滤的时候，损失更加恐怖，而现有的抽滤漏斗很难解决此问题。

技术实现思路

1、本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从容易市售取得的2,3-二氟溴苯出发，如何经过步骤不多且产率又高的步骤得到2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛的问题，本技术方案完美解决了该问题，二是如何解决现有的抽滤漏斗容易损失有用物质，而且也容易引入未过滤杂质的问题，以及滤饼不容易完全移出，不容易无损转移的问题，这在本技术中都得到了解决。

2、本发明要求保护一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗。

3、过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“凹”形外缘。

4、上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“凹”形外缘相配合的“凸”形外缘。

5、过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配。

6、过滤瓶侧方具有抽吸口。

7、合成方法包括以下步骤：1)在一四口瓶中持续进行氮气保护，在室温下放入840-860ml的四氢呋喃并保持搅拌，加入99-101g的二异丙胺，保持搅拌和氮气保护，降温体系至-18至-22℃，滴加370-390ml的2.5mol/l的正丁基锂，滴毕讲体系升温至0℃，用足量冰水混合物保温30min，在将体系降至-78℃，滴加145-155g的2,3-二氟溴苯，保温1h，将反应混合物倒入不少于400g的碎干冰中，搅拌直至干冰消失，加水不少于300ml并混匀，分为水相和有机相，分离水相并向其中滴加不少于50ml的6n盐酸，待水中的白色乳状物消失后，分液，水相调节ph值至1-2，每次用不少于300ml的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用适量饱和食盐水洗涤并干燥，旋干得到白色固体的步骤1产物2,3-二氟-4-溴苯甲酸。

8、2)在一四口瓶中，放入1500ml的二甲基亚砜，保持搅拌下分批加入190-210g的步骤1产物，以及170-173g的氢氧化钠，升温至150℃，反应不少于3h，直至薄层色谱显示原料反应完全。

9、后处理：将体系冷却至室温，反应混合物倒入不少于300ml冰水中，用浓盐酸调ph值至2-3，体系析出固体，经抽滤，每次用不少于100ml水洗涤三次固体，烘干，得到步骤2产物2-羟基-3-氟-4-溴苯甲酸。

10、3)在一四口瓶中，放入1500ml的无水甲醇，保持搅拌下加入145-155g的步骤2产物，搅拌至其完全溶解，逐滴滴入100ml的浓硫酸，并采取降温手段保持体系温度在30℃以下，滴加完毕后，撤去保温手段，升温至66-70℃并反应不少于16h。

11、后处理：将体系冷却，旋干大部分甲醇，剩余物倒入不少于1000ml冰水中，每次用1000ml的饱和碳酸钠溶液洗涤2次，分液，对于水相，每次用不少于200ml的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤一次，用30g的无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相不少于30min，抽滤除掉干燥剂，旋干有机相，得到灰白色的固体步骤3产物。

12、4)在一四口瓶中，保持氮气保护，放入700ml的四氢呋喃，用冰水浴降温至0℃并保持，保持搅拌下分批加入24-26g的氢化铝锂，加完后，取124-126g的步骤3产物溶于700ml的四氢呋喃中得到混合物a，将混合物a逐滴滴加入四口瓶中，保持0℃下保温不少于2h，直至薄层色谱显示反应完全，向体系中滴入30ml水，90ml的2n盐酸，再加入不少于400g的无水硫酸钠，搅拌不少于20min，将反应混合物抽滤，滤饼取出每次用不少于200ml的四氢呋喃冲洗不少于2次，合并全部滤液，旋干得到步骤4产物，2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醇，白色固体。

13、5)在一四口瓶中，放入800ml的乙酸乙酯，分批加入145-155g的步骤4产物，完毕后搅拌直至完全溶解，再保持搅拌，常温下分批加入350-360g的活化二氧化锰，加完升温至回流温度，保温并反应不少于4h，冷却体系，抽滤，将滤饼用足量的60℃乙胺泡三次，合并乙胺相，旋干得到粗产物，用100-200目硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1-3:1，得到白色固体最终产物，2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛。

14、前述(2)-(5)中的抽滤，其步骤具体为：(a)准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“凹”型外缘之外，将上圈部的“凸”形外缘与“凹”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置。

15、(b)过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤。

16、(c)后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼。

17、(d)完全处理步骤：反复重复步骤b-c，直至反应混合物抽滤完毕。

18、进一步地，过滤瓶是透明或半透明的耐腐蚀材质，过滤漏斗是陶瓷材质，过滤芯是砂芯或ptfe或pp，“凸”形外缘与“凹”形外缘插入相配合的部分高度不少于5mm。

19、与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了两个问题；一是现有的抽滤漏斗容易损失有用物质，而且也容易引入未过滤杂质，以及滤饼不容易完全移出，不容易无损转移的问题，本技术通过特制的漏斗针对性地解决了该问题，利用该装置抽滤，不仅滤液混入杂质的可能性大大降低，而且由于滤纸边缘翘起，滤饼物质想完全收集非常简单，不易损失。二是2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛的产率问题，本技术尝试过从市售的其他产品中获取2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛，但总体而言，购买加制备，以及产率都不能令人满意，本技术克服了这些问题，其中突出的是，原料容易获取，价格便宜，2,3-二氟溴苯合成简单，购买市售产品也很便宜，而本技术不仅通过简单的步骤就得到产物，而且产率令人满意，总产率平均超过了55％，这是现有技术没有启示的。

20、目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本技术方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，总产率超过55％，有较大的工业生产价值，经济价值较大，本技术通过对于加热辅助的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，如果不采用本技术的漏斗，其他条件不变，总产率要降低7％-15％左右。可见普通漏斗的容易损失有用物质以及容易引入未过滤杂质的负面效果非常明显。

21、附图说明

22、为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

23、图1是本技术主要合成流程示意图。

24、图2是最终产物核磁图。

25、图3是过滤装置侧视示意图。

26、附图标记：过滤瓶1，过滤漏斗2，过滤部21，上圈部22，“凹”形外缘211；“凸”形外缘221；滤纸23，抽吸口11。