一种低温连续流制备贝达喹啉的系统的制作方法

本技术涉及一种低温连续流制备贝达喹啉的系统。

背景技术：

1、结核病(tuberculosis，tb)是由结核分枝杆菌引起的一种传染性疾病，也是由单一致病菌引起死亡人数最多的疾病(每年约160万人)。贝达喹啉(bedaquiline)于2012年获得fda批准用于治疗多药耐药和利福平耐药结核病(mdr/rr-tb)，2018年who将抗结核药物重新分类，贝达喹啉被列为mdr/rr-tb长期治疗的首选药物。该药物分子中连续手性中心的csp3-csp3键的立体选择性构建是一个极具挑战的难题，目前尚未实现工业化路线的高效合成，从而导致其价格昂贵。因此，改进生产工艺，降低合成成本，使低收入人群能够负担得起药物，是一个亟待解决的问题。

2、有机金属物种，如有机锂试剂和格氏试剂是许多有机转化中的主要物种，但它们的规模扩大往往因其高度反应性而受到阻碍。有机金属试剂参与的反应通常需要无水无氧的低温反应氛围，其反应速度很快同时放出大量的热，危险性较高。在将有机金属试剂稀释后缓慢加入反应体系的过程中通常会导致副产物的生成。在工业规模上进行此类反应时，首先无法保证绝对的无水无氧条件，同时由于规模较大，其散热变得具有挑战性，容易发生危险事故。

3、随着连续流技术的发展，微型和中型反应器连续工艺越来越多地用于有机金属试剂参与的反应。一方面连续流反应器由于高的表面积与体积比，能够实现快速散热以及温度的精确控制，同时出于安全考虑，因为有机金属试剂的反应性高，并且可能会在空气中点燃，连续流反应器的密闭效果优异，适用于无水无氧操作。相对于传统的间歇反应工艺，连续流反应技术具有高速混合、高效传热、窄的停留时间分布、重复性好、系统响应迅速、便于自动化控制、安全性高、以及几乎无放大效应等优势。

技术实现思路

1、本实用新型要解决的技术问题是克服现有技术中对制备贝达喹啉的系统设备难以实现有机金属试剂参与的规模以上低温反应、收率低、生产周期长、操作复杂和安全性不高等技术缺陷，提供了一种低温连续流制备贝达喹啉的系统。

2、本实用新型是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

3、本实用新型提供了一种低温连续流制备贝达喹啉的系统，其包括第一进料单元、第二进料单元、第一反应单元、第二反应单元和淬灭单元；

4、所述第一进料单元、所述第一反应单元、所述第二反应单元和所述淬灭单元依次连接，所述第二进料单元和所述第二反应单元的进料口连接；

5、其中，所述第一反应单元包括依次串联连接的第一连续流反应器和第二连续流反应器；所述第二反应单元包括至少一个第三连续流反应器；所述第二连续流反应器与所述第三连续流反应器连接。

6、本实用新型中，较佳地，所述第一进料单元包括依次连接的第一原料储罐、第一进料泵、第一单向阀；所述第一进料泵的出料口通过第一单向阀与所述第一反应单元的所述第一连续流反应器连接。

7、其中，更佳地，所述第一进料单元还包括依次连接的第二原料储罐、第二进料泵和第二单向阀，所述第一进料泵的出料口和所述第二进料泵的出料口并联汇接至所述第一连续流反应器；所述第二进料泵与所述第二连续流反应器连接的管道上设有第二单向阀。

8、本实用新型中，较佳地，所述第二进料单元包括依次连接的第三原料储罐、第三进料泵、第一预冷装置、第二预冷装置和第三单向阀，所述第二预冷装置的出口和所述第三单向阀、所述第三连续流反应器依次连接。

9、本实用新型中，较佳地，所述第一反应单元还包括第四单向阀，所述第四单向阀设于所述第二连续流反应器的出口的下游处。

10、本实用新型中，较佳地，所述第二反应单元还包括第五单向阀，所述第五单向阀设于所述第三连续流反应器的出口的下游处。

11、本实用新型中，较佳地，所述淬灭单元包括第四连续流反应器，所述第二反应单元的所述第三连续流反应器与所述第四连续流反应器连接。

12、本实用新型中，较佳地，所述淬灭单元包括淬灭装置，所述淬灭装置不为连续流反应器。

13、其中，更佳地，所述淬灭单元还包括依次连接的第四原料储罐、第四进料泵、第三预冷装置、第四预冷装置和第六单向阀，所述第四预冷装置的出口和所述第六单向阀、所述第四连续流反应器依次连接。

14、本实用新型中，较佳地，所述第一进料泵、所述第二进料泵、所述第三进料泵和所述第四进料泵均为平流泵。

15、本实用新型中，较佳地，所述低温连续流制备贝达喹啉的系统还包括混合装置，所述混合装置包括第一混合器、第二混合器、第三混合器，所述第一混合器设于所述第一连续流反应器的入口处；所述第二混合器设于所述第三连续流反应器的入口处；所述第三混合器设于所述第四连续流反应器的入口处。其中，更佳地，所述第一混合器、所述第二混合器和所述第三混合器为静态混合器。

16、本实用新型中，较佳地，所述第一连续流反应器、所述第二连续流反应器、所述第三连续流反应器、第四连续流反应器、第一预冷装置、第二预冷装置、第三预冷装置和第四预冷装置的入口和出口处分别设有温度传感器。

17、本实用新型中，较佳地，所述第一连续流反应器、所述第二连续流反应器、所述第三连续流反应器、第四连续流反应器、第一预冷装置、第二预冷装置、第三预冷装置和第四预冷装置为不锈钢反应管道。所述不锈钢反应管道的材质可为不锈钢201、不锈钢304、不锈钢316和不锈钢316l中的一种，较佳地为不锈钢316或不锈钢316l。所述不锈钢反应管道的内径尺寸可为1/16英寸、1/8英寸、1/4英寸、3/8英寸、1/2英寸、5/8英寸、3/4英寸和7/8英寸中的一种，较佳地为1/8英寸或1/4英寸。

18、本实用新型中，较佳地，所述低温连续流制备贝达喹啉的系统还包括温度控制单元和在线控制单元，所述温度控制单元分别与所述第一连续流反应器、所述第二连续流反应器、所述第三连续流反应器、第四连续流反应器、第一预冷装置、第二预冷装置、第三预冷装置和第四预冷装置电连接，用于控制预冷装置或连续流反应器的温度；所述温度控制单元较佳地为加热制冷恒温循环器。所述在线控制单元分别与所述进料单元和所述温度控制单元电连接，用于实现所反应条件的控制。

19、本实用新型中，较佳地，所述低温连续流制备贝达喹啉的系统还包括保温装置，所述保温装置可为本领域常规保温装置，例如为保温罐。所述第一连续流反应器、所述第二连续流反应器、所述第三连续流反应器、第四连续流反应器、第一预冷装置、第二预冷装置、第三预冷装置和第四预冷装置均可设于保温罐中。

20、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

21、本实用新型所用试剂和原料均市售可得。

22、本实用新型的积极进步效果在于：

23、本实用新型的低温连续流制备贝达喹啉的系统，避免了传统釜式反应中控温难，滴加和搅拌时间长等问题，通过高效的传质和传热，能够缩短生产周期，降低了有机金属试剂的危险操作系数，收率可达86％-95％左右，同时通过本实用新型的系统进行贝达喹啉的制备，得到的粗品在后续后处理中无需柱层析，只需采用简单的重结晶便能实现贝达喹啉的纯度高达99.8％以上，降低了操作成本，非常适合工业化生产，具有重要的应用价值。