具有多个或可调节位置的搅拌器设计的生物反应器的制造方法
【专利说明】具有多个或可调节位置的搅拌器设计的生物反应器
[0001]对相关申请的相交引用
[0002]本申请要求在2013年9月16日提交的美国临时专利申请系列号61/878,516的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
【背景技术】
[0003]生物反应器可用于通过在受控环境下培养细胞、组织、培养物等来生产诸如药物、疫苗、抗体等产品。越来越多地使用一次性生物反应器，其包括支承结构和构造成装配在支承结构内的一次性容器。这些系统的使用允许生物反应器在过程之间的更简单的清洁和消毒。存在许多用于一次性生物反应器的设计，并且在一些情况下，可能希望有一种特别的设计一一例如，对于特定产品的生产，可能希望使用由特定材料制成或具有特定搅拌器系统设计的一次性容器。一次性生物反应器中的用后即抛构件构造成用于与特定生物反应器系统联用，其端口和连接器的布置是针对该系统定制的。
【发明内容】
[0004]在一些情况下，需要使用具有不同一次性容器的不同支承结构可能是昂贵的和/或低效的。反而，可能希望能使用具有多种一次性容器设计的单个支承结构。本文描述了一种构造成与具有不同设计的容器联用的生物反应器支承结构，以及用于制作和使用这些生物反应器的方法。本文描述的支承结构可包括两个或更多个搅拌器电机和控制系统或可调节位置的搅拌器电机、可移走的间隔件和/或盖子、用于端口和探测器的多种构型、和多个排气过滤器加热毯。本文还描述了制造多搅拌器电机和/或可调节位置的搅拌器电机生物反应器的方法，以及将已有的支承结构改造成与本来未被设计成与已有的支承结构联用的容器联用的方法。本文还描述了用于操作这里描述的生物反应器支承结构的方法。
[0005]—个特定实施例包括一种生物反应器，该生物反应器包括构造成保持容器的支承结构以及包括叶轮和搅拌器电机的搅拌器系统，其中搅拌器系统和支承结构构造成将搅拌器电机相对于支承结构定位在多个位置。支承结构可包括顶部区域和底部区域，并且多个位置可包括顶部安装的搅拌器电机位置和底部安装的搅拌器电机位置。所述多个位置还包括介于顶部安装的搅拌器电机位置与底部安装的搅拌器电机位置之间的至少一个中间位置。搅拌器电机可安装在可调节长度的轴上。搅拌器电机可选择性地安装在多个位置。支承结构可包括顶部区域和底部区域，并且叶轮可构造成选择性地在介于支承结构的顶部区域和底部区域之间的一定范围的中间位置处运转。叶轮可安装在可调节长度的轴上。该生物反应器还可包括构造成位于支承结构内并与搅拌器电机联接的容器，其中容器是可塌缩的袋。可塌缩的袋可构造成与顶部安装的搅拌器电机联用。可塌缩的袋可构造成与底部安装的搅拌器电机联用。该生物反应器还可包括构造成可移走地定位在支承结构的底部处的具有凸起支承面的间隔件。支承结构可包括顶部开口和构造成至少部分地覆盖顶部开口的可移走的盖子。盖子在覆盖顶部开口时和从顶部开口被移走时可附装在支承结构上。支承结构可构造成与内部探测器和外部探测器两者联用。
[0006]—个特定实施例包括支承结构、与该支承结构联接的底部安装的搅拌器电机和与该支承结构联接的底部安装的搅拌器电机，所述支承结构包括侧壁和基部，该支承结构中形成有腔体，该腔体构造成保持容器，其中所述顶部和底部搅拌器电机构造成基于容器的构型而被选择性地使用。该生物反应器还可在侧壁和基部中的至少一者中包括构造成附装容器的至少一个连接器。该生物反应器还可包括构造成位于腔体内并与顶部安装的或底部安装的搅拌器电机联接的容器，其中容器是可塌缩的袋。该生物反应器还可包括构造成可移走地定位在支承结构的底部处的具有凸起支承面的间隔件。该间隔件可构造成在该间隔件位于支承结构的底部时将容器和底部安装的搅拌器电机分离。该生物反应器还可包括配置成控制顶部安装的搅拌器电机的第一控制系统和配置成控制底部安装的搅拌器电机的第二控制系统。该生物反应器还可包括用于在第一和第二控制系统之间切换的选择器。第一和第二控制系统可配置成利用数字用户界面而被选择性地采用。第一和第二控制系统可包括变频驱动器。支承结构可包括顶部开口和构造成至少部分地覆盖顶部开口的可移走的盖子。盖子在覆盖顶部开口时和从顶部开口被移走时可附装在支承结构上。该生物反应器还可包括至少两个排气过滤器加热毯。该至少两个排气过滤器加热毯可具有不同尺寸。该至少两个排气过滤器可构造成基于容器的构型而被选择性地采用。该至少两个排气过滤器加热毯可安装在可旋转元件上，并且该至少两个排气过滤器加热毯可构造成通过使可旋转元件旋转而被选择性地采用。支承结构还可包括一个或多个探测器通道/接近/检修端口(access port)。探测器通道端口中的至少一个探测器通道端口可构造成容纳内部探测器。侧壁可包括主体和门，其中所述一个或多个探测器通道端口位于侧壁的门上。侧壁可包括主体和门，并且其中顶部安装的搅拌器电机安装在门上。侧壁可包括主体和门，并且其中顶部安装的搅拌器电机安装在主体上。
[0007]一个特定实施例包括一种改造生物反应器的方法，该方法包括将第二搅拌器电机附装在包括第一搅拌器电机的支承结构上以及对该支承结构增加通道区域。第一搅拌器电机可以是底部安装的搅拌器电机，而第二搅拌器电机可以是顶部安装的搅拌器电机。第一搅拌器电机可以是顶部安装的搅拌器电机，而第二搅拌器电机可以是底部安装的搅拌器电机。支承结构可包括侧壁主体和门，并且其中增加通道区域可包括对门增加通道面板。支承结构可包括基部，并且该方法还可包括构造成提供用于布置在支承结构的基部上方的装配好的可移走间隔件。支承结构可包括顶部开口和覆盖顶部开口的至少一部分的盖子，并且增加通道区域可包括改造盖子以扩大通向支承结构的内部通道。该方法还可包括在盖子从支承结构的顶部开口被移走时利用保持附装在盖子上的柔性元件将盖子附装在支承结构上。扩大通道区域可包括对生物反应器增加一个或多个探测器通道端口。探测器通道端口可构造成容纳内部探测器。该生物反应器可包括原来的排气过滤器加热毯，并且该方法还可包括对生物反应器增设附加的排气过滤器加热毯。该附加的排气过滤器加热毯可具有与原来的排气过滤器加热毯不同的尺寸。原来的和附加的排气过滤器加热毯可构造成被选择性地采用。对生物反应器增设附加的排气过滤器加热毯可包括将附加的排气过滤器加热毯安装在与支承结构连接的可旋转元件上。该方法还可包括增设配置成控制第二搅拌器电机的控制系统。该方法还可包括增设用于在原来的和增设的控制系统之间切换的选择器。原来的和增设的控制系统可配置成利用数字用户界面而被选择性地采用。
[0008]一个特定实施例包括一种操作生物反应器的方法，所述生物反应器包括支承结构和多搅拌器电机系统，所述方法包括:从由顶部安装的搅拌器袋和底部安装的搅拌器袋组成的群组中选择生物反应器袋;在支承结构的顶部安装的搅拌器电机和底部安装的搅拌器电机之间进行选择;将选定的生物反应器袋置于支承结构内；以及将选定的生物反应器袋与选定的搅拌器电机联接。该方法还可包括确认生物反应器内存在间隔件。该方法还可包括将间隔件置于生物反应器内。该方法还可包括从生物反应器内移走间隔件。该方法还可包括将袋连接器附装在支承结构连接器上。该方法还可包括改变顶部安装的搅拌器电机的竖直位置。
【附图说明】
[0009]图1A示出具有顶部安装的和底部安装的搅拌器电机的生物反应器的一个实施例的侧视图。图1B-1C分别示出其门打开和关闭的图1A的生物反应器的支承结构的透视图。
[0010]图2A示出构造成与底部安装的搅拌器电机联用的袋的透视图。图2B示出图2A的袋的刚性基部的透视图。图2C示出构造成与顶部安装的搅拌器电机联用的袋的透视图。
[0011]图3A-3B分别示出这里描述的生物反应器的底部的顶部和侧面透视图，显示了间隔件。
[0012]图4A-4C示出这里描述的生物反应器的一个实施例的顶部，显示了可移动的盖子。图4A-4B分别示出具有处于第一位置的盖子的生物反应器的顶部透视图和侧视图。图4C示出具有处于第二位置的盖子的生物反应器的侧视图。
[0013]图5A示出构造成与多个探测器构型联用的这里描述的生物反应器的侧面透视图。图5B是图5A的生物反应器的下部的放大视图。
[0014]图6示出具有多个可选择性地使用的排气过滤器加热毯的这里描述的生物反应器的一个实施例的顶部的透视图。
[0015]图7A-7B示出具有在图7A中被示出处于第一位置且在图7B被示出处于第二位置的可调节位置的搅拌器电机的这里描述的生物反应器的一个实施例的透视图。
【具体实施方式】
[0016]—次性使用的生物反应器通常包括容器和构造成支承容器的支承结构以及与容器联接的其它物品。通常，支承结构和容器被设计成一起使用，利用了包含已有的支承结构缺点的替换容器设计。然而，有时可能希望利用单个支承结构来支承具有不同设计的容器。本文描述了一种构造成与具有不同设计的容器联用的生物反应器支承结构，以及用于使用此类生物反应器的方法。生物反应器通常被分类为具有顶部或底部安装的搅拌器电机，但本文描述的支承结构可包括两个或更多个搅拌器电机和控制系统和/或可调节位置的搅拌器电机、可移走的间隔件和/或盖子、用于端口和探测器的多个构型以及多个排气过滤器加热毯。本文还描述了制造多搅拌器电机生物反应器和/或可调节位置的搅拌器电机生物反应器的方法，以及将已有的支承结构改造成与本来未被设计成与已有的支承结构联用的容器联用的方法和使用此类生物反应器的方法。这些改造已有的支承结构的方法可包括以下中的一部分或全部:改造已有的支承结构以增设一个或多个附加搅拌器电机或将搅拌器电机构造成可调节的，增设可移走的间隔件、用于端口和探测器的附加构型以及排气过滤器加热毯，和/或移走或改造已有的盖子。本文还描述了用于操作本文描述的生物反应器支承结构和操作通过这里描述的改造方法形成的生物反应器支承结构的方法。这些生物反应器可用于具有不同的用后即抛或一次性容器构型的生产工艺，同时仍利用每种容器构型满足传质系数和培养物性能标准。
[0017]图1A示出构造成与具有不同构型的容器联用的这里描述的生物反应器100的一个实施例的侧视图。如所示的，生物反应器100可包括支承结构102和容器202。如所示的，支承结构102可包括侧壁104。虽然在图1A-1C中被示出为大致圆筒形并形成底部开口 116和顶部开口 118，但侧壁104可包括构造成支承下文更详细地描述的容器的任意合适的形状。侧壁104可在顶部开口 118处包括朝内的盖子120。侧壁104可包括适于支承容器的任意一种或多种材料，如金属(例如，不锈钢、铝等)、聚合物(例如，高密度聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龙或其它聚酰胺、聚酯、酚醛聚合物)、玻璃、玻璃纤维等。侧壁104的底部开口116可如图1B所示附装在基部106上，基部106可部分地(或在一些变型中完全)覆盖开口116。在一些变型中，基部106可与侧壁104—体化。结合侧壁104，基部106可形成腔室108，但如图1B所示，腔室108不可能在其底部由基部106完全覆盖。基部106可具有凹陷形状，如圆锥形，或在另一些变型中，基部106可具有平坦或凸起形状。在图1B所示的变型中，基部106可包括构造成允许底部安装的搅拌器电机302与如下文更详细地描述的容器接口的开口140。开口 140可如图所示呈圆形，或它可具有任意合适的形状。基部106可附加地或替换地包括开口 142，该开口 142可具有构造成允许经基部106到达如下文更详细地描述的元件如端口、探测器和分布器的任意合适的形状。在图1B的变型中，开口 142可包括中央区域148和外部区域150。腔室108的容积可以