用于分析物的无创伤性确定的方法及设备的制作方法

专利名称：用于分析物的无创伤性确定的方法及设备的制作方法
技术领域：
本发明大体涉及经由分析通过材料样品的光而确定分析物浓度。更具 体地，本发明涉及用于提高散射和吸收光的材料样品中的分析物确定的精 确度的方法。
背景技术：
众所周知，存在散射介质时测量的吸收光谱不同于没有散射介质时测 量的相同的化学物类光语。还应该认识到，光射线传播通过散射样品的的 轨迹比在非散射样品中的轨迹更加难以进行特性描述，在非散射样品中光 射线通常直线传播。在非散射样品中，轨迹长度可以由样品的物理尺寸以 及光束和样品几何图形的基本信息计算出。此外，对于入射在样品上的所
有光射线，理想透射测定法(transmission measurement)中的轨迹长度是 共有特性，并且因此轨迹长度可以由所有射线和所有波长共有的标量值表 示。
相反，传播通过散射样品的光射线具有多个可能的轨迹，并且因此最 好由轨迹长度分布(path length distribution, PLD )来描述。简单地i兌， 该分布应具有传播典型轨迹长度的射线的一些部分(fraction)，以及经由 散射相互作用的随机性质而通过样品传播更短和更长轨迹的射线的部分。 该轨迹长度分布的特性还可以进一步由统计特性进行描述，例如，分布的 均值和标准差。由于它们以复杂形式依赖于包括散射和吸收的样品特性 时，这些特性对于一种测量系统不一定是固定的。
尽管具有以上所述的困难，对于测量吸收和散射光的样品中的分析物 浓度存在很大兴趣。这是因为很多重要的生物系统因为它们的非均匀成分 (heterogeneous composition )而散射光。这些非均匀结构的一个样例是皮 肤中的胶原质纤维，其散射光是因为胶原质纤维具有与围绕它们的间质液
5不同的折射率。这样的散射会使无创伤性(noninvasive)葡萄糖测量复杂 化，例如，在于1990年12月4日公告的专利号4,975,581中所描述。另 一重要的样例是测量在细胞的悬浮液中尿素的浓度，例如在整个血液中的 尿素。在该样例中，红血细胞具有与周围的血清不同的折射率，其导致它 们散射可视光和红外光。另 一重要样例是测量生物反应器细胞培养物中的 乳酸浓度。这是细胞中的结构如线粒体可以是有力的散射元素的 一种例 子。确定所有这些样品类型中的分析物浓度被它们的吸收和散射特性质的 固有的生物学变异性所复杂化。
由因为散射和吸变化而轨迹长度分布可变的光学测量来确定样品中 的分析物浓度的已知方法一般包括简化的假设，其限制实际中的测量性 能，或者包括设法估计轨迹长度分布的方法。
一种方法使用理论方法通过应用扩散理论(Diffusion Theory )来分别 4古i十吸4史禾口散射')"生质。侈'Ji口， Tissue Optics: light scattering methods and instruments for medical diagnosis, Tuchin V., ISBN 0-8194-3459-0, The Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers, 2000Section 1.1, 包括具
有多种散射的包括血液和皮肤的组织的光学性质的描述。扩散理论方法要 求简化的近似，其对于吸收和散射性质的所有组合是无效的。例如，当吸 收的效应大于散射或者当散射事件的数量小时，扩散理论并不精确。近红 外光谱区中的无创伤性组织测量可以具有这些情况中的一个或两个。
另 一 理论方法利用蒙特卡洛模拟来从所研究的系统的显式信,^ (explicit knowledge )中估计4九迹长度分布，其要求下列光学性质中的一 些或者所有吸收系数、散射系数、散射相函数以及样品几何图形。实际 上，精确地估计组织的光学性质是很难的，因为胶原质纤维或血液细胞的 实际形状需要利用已知的分析解决方式简化为类似于球体或柱体的几何图形。
另一种方法假设特定波长的样品的光学性质。例如，非吸收波长存在， 可以用于在具有类似的散射性质的波长纠正分析物的吸收。专利号 5,099,123,于1992年3月24日公告。该方法一般限于其中为生物样品中 的主要要素的水是弱吸收物质的光语区域。假设光学性质的第二例子是等吸光点(isobestic )的应用。专利号6,681,128，于2004年1月20日公告。 等吸光点发生在仅存在两个吸收物质的波长处， 一般为分析物和另 一主要 吸收物质，并且两种物质具有相同的吸收性。再次，这些方法可以应用在 一些生物测量中，如在500至1000nm区域中的脉冲血氧计测量，但是不 是整个存在很多更多光谱活性的生物物质的红外区域。
Multiplicative Scatter Correction, Multivariate Calibration, Martens and Naes， Section 7.4和类似的出版物利用诸如二次函数的低阶多项式估计跨 光谱波长散射对轨迹长度的净效应。该函数没有精确地描述宽光谱范围上 的散射，例如一般用于无创伤性葡萄糖测量的4000至8000 cm-1区域。
另外 一种确定高散射和吸收样品中的分析物浓度的方法是显式地 (explicitly)测量轨迹长度分布并在测量运算中结合轨迹长度估计。 一种 该技术结合吸收测量利用光子飞行时间测量描述样品在离散的波长处的 光学性质,Leonardi， L; Burns, DH Multiwavelength Scatter Correction in Turbid Media using Photon Time-of-Flight; Applied Spectroscopy, 50(6), 637-646,1999。该方法要求其他的测量设备，包括脉动或者频率调制的光 源，这样增加了成本和复杂性。其还假定所有波长的轨迹长度性质可以由 一个或更多离散测量推断出。


图1示出了一种理想吸收测量系统；
图2示出了纯分斗斤物信号(pure analyte signal)和净分4斤物信号(net analyte signal)之间的差异；
图3示出了具有选择性误差的净分析物信号； 图4示出了具有比例误差的净分析物信号； 图5示出了产生比例误差的轨迹长度变化； 图6示出了用于理解预计误差的;f既念框架； 图7示出了用于理解预计误差的光谱框架； 图8示出了来自几种应用区域的光语； 图9示出了散射介质中的葡萄糖测量结果；
7图10示出了散射介质中的乙醇测量结果；
图11示出了散射介质中的尿素测量结果；
图12示出了散射对于波长的相关性；
图13示出了两个散射级的预计函数中的差异；
图14示出了干扰物质和预计函数之间的相互作用；
图15示出了散射介质中的分析物测量的基本探查；
图16示出了具有多个观测点的系统；
图17示出了轨迹和散射介质之间的关系；
图18示出了光子传播与散射介质的关系；
图19示出了葡萄糖预计中散射介质的影响；
图20示出了用于通过多重观测确定介质特征的概念框架；
图21示出了根据诊断度量(diagnostic metric)对介质进行分类的
图22示出了校准样品的轨迹特征；
图23示出了有效样品的轨迹特征；
图24图绘出用于标准单通道处理的预计结果；
图25图绘出由子模型(sub-mode)方法产生的预计结果；
图26示出了由多通道光谱产生预计结果的处理；
图27图绘出所得到的预计结果和误差结构；
图28图绘出仅使用葡萄糖由X-Y模型方法产生的预计结果；
图29图绘出使用多个分析物由X-Y模型方法产生的预计结果；
图30示出了根据不同介质产生的不同的预计函数；
图31示出了不同的预计函数之间的关系；
图32示出了作为不同的预计函数的函数的预计差。
图33图绘出由适应模型(adaptive model)方法产生的预计结果。

发明内容
本专利描述了 一族提高在吸收和散射光的样品中测量的分析物浓度 的精度的方法。在包括血液、皮肤和生物反应器细胞培养物的生物样品中光的散射使得光射线以不同的轨迹传播通过样品。这些射线轨迹违反了比
尔定律(Beer's law)的几种假设，因为轨迹不再平行于或不再是相等长 度的。结果，在吸收和浓度改变之间不再存在简单的关系，因为在期望的 工作光谱范围的散射和吸收性质之间的相互作用使分析物的吸收特征失 真(distortion)。这些失真的结果，特别是它们对于测量精度的影响，在 现有技术中并未进行充分讨论，除了算法方法一般利用乘法和偏移纠正来 补偿散射之外。下列讨论描述了用于自 一个或更多光学测量确定样品中的 分析物浓度的一族新颖的方法。这些方法提高了在散射和吸收光的材料样 品中分析物确定的精度。这些方法的 一种清楚的益处在于它们利用不同于 用于校准方法的样品的光学性质测量新样品的提高的能力。这样克服了很 多实际应用中应用现有方法的已知限制，在现有方法的情况下，该方法对 于校准的组性能很好，但是对于要求外插或者内插的新样品类型其性能很 差。这些新方法还克服了将基于比尔定律的线性预计方法应用到跨越违反 其固有假设的光学测量或样品性质范围的样品的限制。
口及^:光"i普法
光谱法测量光与样品的相互作用。 一般，进入和离开样品的光强度相 当于提取定性或定量信息。在继续前进至更多复杂系统之前，下列章节列 出了用于理想样品的光谱法中固有的假设。出于示意性目的，该章节关注 于可#见和红外区中的吸收光谱。可碎见区包括从380至780nm的波长。近 红外区包括从780至2500nm的波长，而中红外区包括从2500至50000nm 的波长。该示意性讨论并不是限制性的，因为相同的基础原理广泛地应用 至这些区域之外的吸收测量，包括在紫外区和X-射线区和核磁共振中的 吸收。在可视和红外区，分子吸收处于其化学结构的频率特征处的光，这 由振动和电子能量级所确定。在定性光谱法中，这些特有吸收特征的频率 和相对强度用于识别特定的化学物质(例如，尿素、乙醇)或者更宽类型 的化学品(例如，酒精)。在定量光语法中， 一个或更多的吸收特征的量 值用于估计样品中的单个化学物质(例如，血液中的乙醇水平)或者一族 相关化合物(例如，血液中的整个蛋白质)的浓度。因此，应该理解，分析物测量可以估计单物质(例如，葡萄糖)的浓度、合成性质(例如，汽 油中的辛烷数)、物理性质(例如，样品温度)或者主观的样品性质(例 如，水果成熟)。
在图la中示出了一种用于吸收测量的理想化系统，其中，样品在具
有矩形横截面的比色杯(cuvette)中呈现给入射光线，该光线具有单色辐 射的平行射线。样品透射率(T)是出射光(I)的强度与入射光(Io)强 度的比率。
T=I/10
样品吸收率(A)利用对数变换由透射计算 A=-log10(T)=log10(I0/I)
吸收光谱通常用于定量和定性分析，因为在这些理想系统中，它们的 量值通过比尔定律与浓度线性相关。
A=elc
其中，e为摩尔吸收率，l为轨迹长度，而c为吸收物质的浓度。注意， 在图la中所示的测量样例中，三个所示的射线的轨迹长度相等并且等于 比色杯的内部尺寸。因此，轨迹长度完全以轨迹长度的标量值l描述。相 反，在透射(图lb)和扩散反射(图lc)测量模型中示出散射系统，其 中，三种可能的光射线被示出，其因为散射相互作用而在样品中具有不同 的轨迹长度。
还应该注意，比尔定律符号表示容易利用向量符号表示而扩展至在多 个波长测量的光镨。
其中，Av为包括在每个波长测量的吸收率的向量，ev为包括每个波长 (v)的摩尔吸收率的向量，以及轨迹长度1依然为对于所有波长都相同 的标量。对于具有固定轨迹长度的测量系统，对于浓度的单位变化的每个 波长的吸收率的变化将被称为纯成分光语Kv
Kv=evl
尽管该纯成分光谱经常被认为是分析物的吸收率，例如，葡萄糖分子
10的吸收率特征，还存在一些情况，其中，信号包括分析物对于样品的溶剂 或其他成分的影响。这些间接影响的例子包括取代溶剂负吸收率特征，以 及因为温度或溶解离子而在溶剂的氬键结合结构中的变化，例如，与增加 如氯化钠的盐有关的光谱变化。
比尔定律公式可以利用矩阵表示进行类似的扩展以描述具有多个吸 收成分的样品。
A =1P f"
其中，Ev,n是物质1至n的每个波长V的吸收率矩阵，而Cn为样品中
的第n个成分的浓度向量。再次注意，轨迹长度l被假定为该样品的标量。
还应该注意，尽管确定分析物浓度的;f艮多方法^L描述为用于吸收测 量，但是单位的选择仅出于数学上便利和筒洁的考虑，因为等同的运算算 法可以由本领域的技术人员写出以对于包括透射光语、检波器亮度以及干 涉图的其他输入形式进行操作。
校准估计测量的吸收率和分析物浓度之间的关系。
实际上，校准步骤可能被要求针对给出的测量系统产生所测量的吸收 光谱和分析物浓度之间的精确关系。在该讨论中，方法校准广义地是指利 用 一组具有已知性质的样品的光语测量来校准被测量的光谱和感兴趣的 分析物之间的关系。方法验证是指随后的步骤，其中，新的样品用于检测 校准的测力方法的有效性。理想的验证样品具有与校准样品不同的成分 (吸收物质浓度和散射性质)。
如果仅仅感兴趣的分析物吸收的波长存，那么比尔定律描述该选择性
波长A！的吸收率和分析物浓度c之间的线性关系，
其中，K,为校准曲线的斜度一测量的吸收率相对于分析物浓度的曲线。
估计的浓度Chat利用预计函数b确定， Chat=A,b并且b=l/K，
该校准方法被称为单波长单成分预计模型，因为其要求一个成分(分析物)的光谱性质在一个波长进行校准。这样的概念还可以扩展至多波长 单成分预计模型，
Chat—Avbv
注意，用于单成分才莫型的预计函数(还称为回归向量(regression vector) ) bv筒单地为该分析物的纯成分信号的估计版(scaled version), 并且，同样，整个信号用于预测分析物浓度。
生物样品一般包括很多成分，其可能可以与上述单成分估计函数相干
些情况下，干扰是在与分析物的吸收所共有的一个或更多波长进行吸收的 化学成分。在其他情况中，干扰为由诸如温度或者pH的样品环境中的变 化产生的光谱变化。如上所述，散射可以视为干扰物，其改变或者修改了 测量的光谱。在其他情况中，干扰由光谱人工因素(artifacts)而产生， 其是由于元素老化或者光语测量系统中的对准变化。
如果未纠正，该干扰物质使预测函数的测量性能退化。因此，多成分 校准的目的是计算"净分析物，，光谱，其成比例地响应于分析物浓度，但 选才奪性抗干扰物质。正如名称所暗示，多成分校准要求在校准组中充分地 呈现分析物性质和干扰物质性质，以产生精准的预计模型。
图2中示出了净分析物信号的简单几何表示。在该样例中，净分析物 信号是纯成分信号的一部分，其与干扰物质信号垂直(或正交)。存在估 计该净分析信号的两种线性模型前向校准和反向校准。前向校准的一个 样例为之前描述的多成分比尔定律的经典最小二乘法(Classical Least Squares, CLS)解决方案。
其中，K为纯成分光谱的矩阵。求解该最小二乘解决方案要求对于校 准组中所有吸收成分纯成分光谱是已知的。
实际上，对于生物样品求解CLS模型的信息可能难于获得，因为它 们可能具有大量的成分。结果，很多生物测量系统利用被称为反向模型的 另外一类多成分模型。反向模型从
12中估计预计函数bv,其中，Cn为分析物浓度的向量。
反向模型仅仅要求在校准步骤中浓度值对于感兴趣的分析物为已知。 这些参考浓度经常可自标准临床方法中获得。例如，在该公开中的葡萄糖
参考浓度利用Yellow Springs Analyzer上的电化学方法进4亍测量。
该类反向方法包括很多特定计算算法，包含反向最小二乘法(ILS)、 多元线性回归(MLR)、偏最小二乘(PLS)、主成分回归(principal components regression, PCR)、 典范相关(canonical correlation)、 脊回 归(ridge regression)以及提克洛夫回归(Tikhonov regression)。 Multivariate Calibration, Martens andNaes, Section 7.4。 PLS算法用于解决该工作中的 反向多成分模型，除非另外说明。这些方法中的每个的目的在于产生用于 以上所示的多波长预计模式的回归向量。尽管由前向和反向模型产生的预 计函数(回归向量)对于一些化学系统看上去是类似的，两种方法具有不 同的最优化功能。类似于CLS方法中定义的前向模型找出具有最佳地表 示真正的光谱形状的光语信号的解，换句话说，CLS是纯成分光语的最佳 估计。相反，类似于利用PLS方法求解的反向模型找出了用于预计函数 的解，所以其输出最佳地匹配参考浓度，换句话说，找出了最小化预计误 差的解。这是重要的区别，因为出现轨迹长度变化的预计函数可能很大地 不同于对于固定轨迹长度测量优化了的预计函数。细节参见Brown C., Discordance between Net Analyte Signal Theory and Practical Multivariate Calibration, Analytical Chemistry, Vol. 76, No. 15, August 1, 2004......
预计误差的源
下列讨论关注于三种一般类型的预计误差测量噪声误差、选择性误 差以及比例误差。
测量噪声误差由随机仪器噪声通过预计方程的传播所产生，随机仪器 噪声产生于各种源，包括光子计数、检测器上的暗电流噪声以及跨电子连 接的约翰逊噪声。尽管由良好的仪器设计和信号平均所降低，仪器噪声从
13未被消除。这样的噪声减低了浓度预计的精度。光信号变化和浓度估计变 化之间的关系取决于净分析信号的量值和来源于其的预计函数。更具体 地，对于给出的测量误差量值，浓度变化与回归向量的欧几里德长度， (sqrt(VVT))的成比例。因此，在纯成分信号的最大量被保留时测量误差噪 声的影响最小。
图3a中所图示的选择性误差在预计函数(绘为回归向量)没有完全 地针对感兴趣的分析物而选择时产生。在该情况下，干扰信号的浓度变化 将影响分析物预计。在包括干扰物质的样品中，该影响可以使得样品预计 偏离真正的分析物浓度。重复地测量相同的样品不会降低该偏离。注意， 样品可以偏离成多报或少报(over- or under-report)分析物浓度。偏离的 方向和量取决于分析物和干扰物质之间的光语差异以及干扰物质在预计 样品中相对于校准组中的平均值的浓度。
尽管选择性误差对于单个样品预计的影响是恒定的偏离，但是选择性 误差对于具有可变成分的多种样品的的影响可能呈现为随机性的，尤其在 标绘(plot)为分析物预计与真正浓度的相对关系时。图3b中示出了这样
在控制设置中，单个干扰物质的影响将会清晰，如果预计误差(预计的浓
影响可能呈现随机性，尤其如果模型具有对于多个干扰物质的选择性误 差。如果干扰物质的变化没有很好地在校准组中表示或者如果由轨迹长度 分布改变而引起的失真使得干扰物质光谱的形状(并因此其方向)不同于 新的样品，选择性误差可能发生。
比例误差在回归向量的量值不正确时发生。所产生的误差与分析物浓 度成比例，如图4中所示。与图3中选择性观测的预计误差结构不同，预 计浓度为直线。比例误差的性质在于该直线不同于恒等的直线。注意，该 样例中最佳净分析物信号和估计的净分物析信号指向相同的方向，但是量 值不同。同样，如果最佳净分析物正交于干扰物质，那么估计的净分析信 号将会维持相同的选择性。这意味着比例误差可能在原点和观测的误差结 构中区别于选择性误差。产生比例误差的轨迹变化的样例
图5示出了一种假设系统，其中，轨迹长度变化由改变比色杯的物理 尺寸而引起。这些轨迹长度变化的影响对于光谱的所有波长都示相等的。 该系统利用水、葡萄糖、尿素和乙醇的纯成分光语的信息数学地构建，其
将是在下列章节中讨论的组织仿真的成分。图5a示出了该轨迹长度变化 对于一个样品的光谱影响。正如比尔定律所期望，这些光谱仅仅在标量因 素上不同。对于该例子，预计函数仅仅利用在lmm轨迹长度时收集的样 品而校准。图5b示出了一组验证样品的lmm预计函数的预计结果，也是 在lmm轨迹长度收集的。这些预计沿着恒等的直线具有很小的变化，因 为预计函数对于这些数据是最佳的。相反，来自应用至具有0.8和1.2mm 轨迹长度的样品的lmm预计函数的预计示出了清楚的比例误差。重要的 是应该注意，对于每个波长轨迹长度中的变化在测量系统中相同，并且当 散射和/或吸收在轨迹长度处于分布状态的很多生物系统中变化时，这不 是一般所见的表现。
图6示出了用于评估线性预计模型中的预计误差的数学框架，其可以 用于对之前章节中讨论的三类误差的赋于起源测量噪声误差、选择性误 差以及比例误差。因为比尔定律描述为线性加系统，通过将预计函数用于 光谱而估计的葡萄糖值等于应用至样品的每个成分的葡萄糖预计值的总 和。该框架在图7中用于在1.2mm比色杯中测量的预计500个样品的 l.Omm模型的情况下。应该注意，葡萄糖估计中的比例误差与具有更短轨 迹长度的样品系统校准的净分析物信号一致，但是非散射样品中的这样的 轨迹长度变化不增加选择性误差，因为两个潜在干扰物(尿素和乙醇)中 的浓度变化不会对葡萄糖估计具有显著影响。还应该注意测量噪声误差不 会显著增加。
给出这些误差的比例性质，应用使用现有技术部分描述的方法的乘法 纠正(multiplicative correction )是合理的。通常，这样的方法々支定轨迹长 度跨小的光谱区是恒定的或者随着波长平稳变化。这些方法足够了，因为 纠正不需要调整模型以纠正与乙醇或尿素成分有关的选择性误差。
15生物样品中的主要限制在于归因于散射元素的轨迹长度变化
图la所示的和之前章节中讨论的比色杯样例不是出现在生物样品测 量中的轨迹长度变化的准确代表。在这些系统中，轨迹长度分布由散射产
为与包括之前描述的散射结构(例如，细胞结构和胶原质纤维)的样品中 的异质性以及来自浓度梯度、温度梯度以及扩散反射表面(例如，空气-样品边界)的异质性的相互作用。图lb和lc示出了该散射事件可以如何 改变光射线的方向并影响样品中的其整个轨迹长度。很多因素可以改变样 品的散射，包括散射元素的数量、尺寸以及几何形状的改变。
在血液样品中，散射改变归因于跨人群的血细胞比容水平差或者单个
红血细胞的形状还可作为血液pH和渗透压的函数而变化。
无创伤性组织测量还可以包括部分归因于胶原质-与-水的比率中生理 变化的显著的散射变化，以及作为年龄和疾病状态函数的胶原质小纤维直 径变化。还应该注意，正是将皮肤放置在光学采样元素上动作可以通过压 缩、张力、温度和湿度变化而改变其散射性质。
大的散射变化还可以发生在生物反应器运行期间，其中在细胞繁殖或 者被提取时细胞密度可以随着单体活动的过程而变化。
图8示出了在无创伤性组织测量、血液样品以及生物反应器运行中观 测的光谱变化的例子。为了进一步理解该性质的问题，利用被很好地描述 特征的在吸收和散射要素中的变化构建一组组织仿真(tissue phantom )。
包括散射粒(scatter bead )浓度、吸收浓度以及光学样品结构。这些组织 仿真包括聚苯乙烯粒(由班氏粒(Bang's Beads)提供的0.298(im直径球 体)作为具有浓度的双重变化(4000至8000mg/dL )的散射元素。这些散 射粒悬浮在0.9%的盐溶液中，緩沖至生理pH并加热至与无创伤性组织采 样一致的生理温度范围(从36变化至38度)的磷酸盐。该散射粒浓度群 集在聚苯乙烯的4000至8000mg/dL之间以500mg/dL为步长(step)的九
16个离散的等级附近。为了便利，这些称为散射级1至9。每个散射级包括 具有可变分析物和干扰浓度的样品。这些散射样品还包括在宽的、但是为
生理表现范围上的葡萄糖、尿素以及乙醇。例如，100至600mg/dL的葡 萄糖范围包括在糖尿病对象中所观测到的值。这些光谱由[从非接触采样 器专利中提取说明和图像]而获得。
图9包括来自本质上重复图5中所示的轨迹长度调查的研究的结果， 现在利用组织仿真而不是可变厚度比色杯来引发轨迹变化。图9a示出了 使用以低散射样品(散射级l-3)为葡萄糖校准的、在具有类似散射级的 验证组上执行(相对于参考葡萄糖浓度)预计函数的结果。葡萄糖预计的 斜度接近统一 (unity )，并且直线附近的散射与该仪器的测量噪声误差一 致。面板9d示出了以高散射样品(散射级7-9 )对于葡萄糖校准的以及在 具有类似散射级的样品上验证的预计函数的类似表现。
图9b和9c示出了在这些相同的预计函数被应用至具有校准范围之外 的散射特征的验证样品时发生的预计误差。尽管分别存在大约3至7%的 斜率误差，整个测量性能中的最大损耗由在这些直线附近散射的预计误差 所产生。给定测量噪声，并且预计函数与图9a和9d中的函数相同，这些 量值和特征的误差更加与诸如图3b中所示的选择性误差一致。图10和 11示出了以相同方式校准和验证的乙醇和尿素预计函数类似的表现。这 些例子示出了当预计函数用于具有不同于用来校准预计函数的轨迹长度 分布的不同轨迹长度分布的样品中时对于所有三种化学成分的预计性能 的损耗。该表现通过测量具有比包括在校准中的样品高的及更低浓度的散 射元素的-险证样品而证实。
散射样品中所视的误差结构对照于图5所示的非散射样品所观测到 的误差结构。预计误差的差异归因于每个波长轨迹长度变化的不同的实 事。实际上，所观测到的轨迹长度是散射和吸收的函数。作为波长函数的 轨迹变化已经描述为葡萄糖信号的失真。散射和吸收都依赖于波长。样品 之间的轨迹长度变化是随着每个波长而改变的复杂向量，与简单标量因子 (simple scalar multiplier)相对。作为波长函数的轨迹长度的变化有效地 使得葡萄糖信号失真。该失真在每个波长产生稍微不同的PLD，这样产生所观测到的葡萄糖预计误差。该失真可以概念化为跨图像的模糊可变度
(variable degree of blurring )。图12示出了作为波长的函数的散射的变化。
返回至误差的更加严格的光谱解释，图13示出了利用反向模型自高 和低散射校准估计的葡萄糖的葡萄糖预计函数(尤其是利用PLS算法计 算的净分析物信号)的关键几何性质。重要的是应高注意，低散射样品的 最佳模型不同于高散射样品的模型，与回归向量的长度有关，但是还与回 归向量的方向有关。这意指单回归向量将使得为给定的轨迹长度分布而最 佳化的回归向量表现不佳。
图14示出了散射变化如何不仅仅使得分析物信号形状(通过非无效 旋转)失真，而且使得例如尿素和乙醇的可能的葡萄糖干扰的光语失真。 例如，为低散射样品校准的葡萄糖模型正交于低散射测量中尿素和乙醇的 光谱响应，其与这些样品的测量性能一致。该性能在这些化学物质以一方 式被轨迹长度变化所失真时不会保持，该失真方式通过以引起与葡萄糖模 型交叠的方式使得信号旋转或失真而降低葡萄糖模型的选择性。这是具有 轨迹长度分布变化的选择性误差的起源，该误差的行为与图3的讨论一 致。这是当轨迹长度分布以作为波长函数的复杂方式变化时散射介质中的 轨迹变化为什么产生比例误差和/或选择性误差的关键的光谱洞察。呈现 具有轨迹长度分布变化的选择性误差的样品要求新类型的预计方法来保 持跨具有散射和吸收变化的样品的可接受的性能。
通过预计差异进行轨迹长度确定的新方法
如上所述，轨迹长度分布可以是散射、吸收和波长的复杂函数。利用 从对每个样品的单光谱观测所获得的信息在每个波长确定有效的PLD的
处理非常困难。通常，问题在于未知参数的数量超过了独立测量的数量。
为了精确地确定散射和吸收光的材料样品中的分析物浓度，可以通过 利用获得样品的多个观测结果的光学系统获得其他的信息。这些观测结果 可能在它们自样品中收集的光射线子集方面不同。这些光射线的子集可以 通过经常被称为多通道采样器或等同的多轨迹采样器或等同地多深度采样器来收集。这些采样器具有获得在其PLD中具有差异的光谱^:据的能
力。通过滤波器的使用，对光射线的这些子集过滤掉出射组织的所有射线的集合。在这样的讨论中，滤波器具有宽泛的定义，其包括根据其线性或者椭圆或者圆形偏振状态而减弱光射线的光学滤波器。滤波器的定义还包括根据射线离开样品的物理位置而减弱射线的空间滤波器(还称为遮蔽或
孔径)，例如美国专利5,935,062,扩散反射监控设备，所描述。滤波器的定义还包括角度滤波器，例如，固有接收角度的光纤光学镜、透镜或者根据射线离开样品的角度而减弱射线的 一组拆流板。可以不使用滤波器或者将这些滤波器中一个或其组合用于多通道釆样器的每个测量通道中。
即使利用多通道测量，确定散射对于PLD和预计函数的影响可能仍是复杂的计算。需要一种用于确定相对轨迹长度的筒单方法。以下公开的方法基于以下实事比尔定律A=elc
不能够在轨迹长度变化和浓度变化之间进行区分。比尔定律的基本特征可被利用来特征化组织的散射特性。如之前所述，现有方法一直寻求直接地从一个或更多光语测量推导轨迹长度性质。相反，本文中公开的分析框架利用轨迹长度分布变化对于预计分析物浓度的净影响来特征化描述样品。
在图15中，问题以示图表达法描述。散射介质的样品在图15a和15b表示。两个盒子填充有相同的葡萄糖浓度。在图15a中，光射线因为较少散射发生的实事而以更直的轨迹传播，导致平均5个轨迹。在图15b中，因为增加的散射光射线以很少的直轨迹传播，并传播平均8个轨迹长度。因此，如果相同的预计函数应用至两个测量通道，图15A中盒子的葡萄糖预计会比图15B中盒子的预计结果更少，尽管两个盒子填充有相同的葡萄糖浓度的溶液。由于系统的目的在于测量葡萄糖，所以不能够根据该单观测系统所产生的信息和结果来确定盒子是否具有不同的葡萄糖浓度或不同的轨迹长度。
为了说明目的和解释重要的发明概念，考虑图16中盒子包括垂直于纸平面的钉子。如果弹子或球落在这两个盒子顶部，钉子的数量和因而产生的弹跳(本文中认为是一种散射)将会影响收集箱中的传输路径和随之
19产生的球的分布。在更少的钉子的情况下，分布更加集中。因为钉子弹跳数量增加，分布变得更加分散，并且临近箱中的球数量的相对差异降低。因此，通过检测每个箱中的球的数量或者检测作为箱位置函数的球的分布，可以确定钉子相互作用的影响的相关检测。观测到的球分布允许估计盒子中钉子的密度，而不用在箱子中查看。
图17示出了与图16相同的信息，但是现在包括关于球顶部运动至底
部所运动的轨迹长度的信息。有效地笔直降落的这些球将会具有最短的轨迹长度，而在遭遇很多钉子的情况下外部箱的球具有最长的轨迹长度。因此，如果一个可以在每个箱位置处获得轨迹长度的测量，类似地计算每个箱中球的数量，可以相对确定盒子中钉子数量(例如，散射事件)。
图18返回至光谱描述。盒子现在填充有散射介质。左侧盒子比右侧盒子具有较少的散射中心。每个盒子中的葡萄糖浓度是相同的。光射线在盒子顶部处从单光源入射进介质，并且到达盒子底部的光射线记录在两个采样器通道或^r测器上。这是不同的空间滤波器应用至两个测量通道的例子。当光射线传播通过介质时，它们的散射非常类似于之前例子中的球。如图示，光子根据介质的散射特征传播不同的距离。传播的轨迹长度之间的关系严重受到散射量的影响。例如，在具有更多散射的左侧，由两个检测器观测到的传播的轨迹长度的差异小于左侧的更低散射情况。
记录在该多通道采样器的每个检测器通道上的光谱信息可以用于产生葡萄糖预计结果。在该应用中，相同的预计函数用于由每个通道测量的信号或者光谱。因而产生的葡萄糖预计与光子传播的轨迹长度和介质的实际葡萄糖浓度有效地依比例确定(scale)。因为该处理的目的在于特征化介质的散射或轨迹长度，需要去除介质的葡萄糖浓度的影响。介质的葡萄糖浓度可以通过^r测葡萄糖预计之间的相对差异而有效地去除，简单的减法产生相对差异。因此，相对预计差异可以用于归类或特征化所检测的介质或组织。如图19所示，对于采样器的通道1和通道2的葡萄糖预计结果中的差异可以是特征化组织样品的散射或轨迹长度特性的诊断度量。该方法是非常有力的，因为它是介质施加在预计结果上的影响的直接测量。不同地说明，该分析框架利用轨迹长度分布变化对预计分析物浓度的净影响来特征化样品。实际上，分析方法通过有效地利用相对于用于介质特征化的第二测量系统的、用于分析测量的相同的系统来确定介质的特征化。更具体地，介质特征化方法利用相同的光学系统、类似的处理方法、类似的估计函数以及类似级别的计算复杂性。预计结果中的相对差异可以用于介质特征化的观测非常具有价值并且仅仅要求一种额外的光谱信息。第二种光谱信息应该具有与第 一种光谱信息不同的对于样品的散射和吸收特性的功能依赖性。由预计结果中的相对差异特征化介质的实事去除了对于获得样品的葡萄糖浓度的任何需要。
相对预计差异方法可以扩展至样品中其他分析物。例如，乙醇扩散至整个组织并且受到轨迹长度变化的影响。因为乙醇吸收不同于葡萄糖，轨迹的影响可以稍微不同于葡萄糖，但是测量对于轨迹敏感的概念是适用的。因此，作为诊断函数来特征化介质的相对预计差异的使用可以被扩展到样品中的多个分析物。来自多个分析物的诊断度量的使用增加了可用于组织散射特征化的信息内容。用图像来类比，其将图像从黑白的转换为彩色的。
图20为上述概念的概括。在历史上，大部多数无创伤性葡萄糖测量系统利用单个源和检测器。这产生了单一光谱或者单类信息，并可以等价为具有有限的确定轨迹长度的能力的单目视觉系统。系统扩展至多观测点增加了信息内容并将系统转换为具有能够诊断和特征化轨迹长度分布变化的影响的能力的双目系统，所述轨迹长度分布变化由跨一组样品的吸收和散射变化所导致。包括多个分析物的概念的扩展给信息内容增加了附加的尺度，并允许进一步的组织特征化。以类比来说，多个分析物的增加如同将颜色增加给黑白图像，戏剧性地增加了信息内容。
以上讨论描述了通用框架，其中，为校准样品最优化的预计函数应用至在多通道采样器的两个(或更多)通道测量的新样品上进行的测量。在这些通道上进行的光谱测量在自样品收集的光射线的子集上不同，使得对于这些射线的子集的通道长度分布具有对于下面的样品的吸收和散射性质不同的功能依赖性。不是直接地自这些多光谱测量中推导轨迹长度性质，该分析框架利用轨迹长度分布变化对预计分析物浓度的净影响来特征化样品。
通过相对预计差异的介质分类的证明
为了证明以上概念，主要由聚苯乙烯粒组成的组织仿真在具有不同源
-检测器间距(separation)的采样器上采样。该采样器为将空间滤波器用于离开样品的光射线的多通道系统的样例。四个测量通道相对于与源光纤隔开300、 370、 460以及625jam (中心-至-中心)的4企测器光纤。利用来自所有四个源-检测器间距的光谱产生预计函数，但是仅这些样品具有自散射级5。该单个预测函数接着用于在两个不同的源检测器间距(300和625pm)产生剩余散射级的葡萄糖预计结果。葡萄糖预计之间的差异接着被计算以产生用于特征化介质的诊断度量。该诊断度量接着相对于诊断度量被计算的样品的散射级而标绘。图21证明了诊断度量能够确定样品的正确散射级。总之，利用预计分析物浓度差异的分析框架有效地使得可以进行介质特征化。
单通道上校准的预计函数
处于比较目的，讨论的第一方法将单通道校准和预计处理用于一组验证样品。预计函数基于来自多通道采样器的仅仅单个通道中的校准样品而
产生。 a"土一 5 ' 、'"
在该研究中，组织仿真在多通道采样器上测量，所述采样器使用高达四个旋转设置的偏振滤波器来界定测量通道。图22a示出了偏振角和轨迹长度之间的关系。90的偏振角的数据检测示出了出现在样品中的轨迹长度变化的度。图22b示出了使用的校准样品数量和其相应散射级的柱状图。使用的散射级是包括3至7的散射级的中等散射样品。该校准和随后的校准模型以模拟人类的散射级的期望分布的方式而产生。对这些散射级观测的估计轨迹长度通过估计在中心为6900 cm"的吸收峰处观测的有效轨迹长度而给出，这是强大的水吸收特征。该光谱区的有效轨迹长度通过
22将其基线-纠正吸收率(baseline-corrected absorbance )与纯水的lmm比色 杯中的相同峰值的吸收率进行比较而估计出。这样的粗略的度量出于示意 目的，并不用于后续葡萄糖预计。
在该第一方法中，预计函数在光谱测量的单通道上校准。实际上，利 用90度偏振角收集所有校准光谱和验证光谱，其具有通过散射样品的最 长的轨迹长度。葡萄糖预计函数随着利用4200至7200 cm"之间的近红外 光谱吸收以PLS算法而进行校准。
图23以与图22类似的形式示出了验证样品数据的特征。验证组包括 处于散射级5的一些样品，其位于校准组散射级的中心，以及来自散射级 3和6的样品。验证组还包括具有比校准样品更低和更高的散射级的样品， 级l、 2、 8和9。这些样品被包括以检测限制的或者包括在校准组中的散 射范围之外的预计性能。90度偏振角的图23B的检测示出了出现在校准 样品和验证样品中的轨迹长度变化。
图24将估计的葡萄糖值与其真正的浓度进行比较，并表示出每个散 射级的估计的标准误差(SEP)。与之前的讨论一致，当校准模型被迫外 插超出其轨迹长度分布的校准范围之外时，测量精度变差。 一个平均，对 于散射级l、 2、 8和9观测到最差的预计。因此，本发明的目的在于利用 特征化介质的能力来产生更精确的葡萄糖结果。
利用具有单个预计函数的相关参考方法来分类新样品
在相对参考概念的第一证明中，将介质特征化能力用于分类框架。概 念的应用将单个估计函数用于在多通道采样器上收集的样品来对新样品 进行分类以改进葡萄糖预计。在高的级上，步骤用于在校准组上构建单个 预计函数，包括并接着将该预计函数用于在多通道采样器上观测的新样 品。该预计函数将产生采样器的每个通道的估计的葡萄糖值的诊断向量
dn — An,vbv
其中，4为包括每个釆样器通道的葡萄糖预计的诊断向量(通道数X1), A，为新样品的吸收率矩阵(通道数X波长数)，而bv为预计函数(波长数xl)。
在一个实施例中，通过选择具有类似轨迹长度分布的校准样品的一子
集，新样品的诊断向量用于构建用于该样品的子模型。实际上，步骤为
a. 在具有n个通道的多通道釆样器上测量校准样品的光谱；
b. 利用反向模型和包括轨迹长度变化和在多通道采样器的两个或更 多通道上获得的光谱的所有或者受限的范围的校准组的一子集"A",估 计预计函数b^ (其中，星形表示使用的所有的通道)；
c. 将在步骤(2)中产生的预计函数b^用于所有校准样品的所有通道 以产生每个校准样品的诊断向量；
d. 利用自诊断向量所计算的一个或更多诊断度量m特征化样品。基于 相关参考方法的诊断度量的一个例子是从另一中减去诊断向量的一个元 素，
该诊断度量等同于图21中的相关参考样例。
e. 为每个校准样品保存一个或更多的诊断度量；
f. 在多通道采样器上测量新样品并计算其诊断度量或者多个度量；
g. 选择具有与新样品类似的诊断值的校准样品的一子集"B，，；
h. 通过构建用于n个采样器通道中的每一个的模型，自校准样品的子 集"B"来估计预计函数[bvi,bv2, ...，bvn];
i. 通过将预计函数bvl, bv2， bv3和、4应用于新样品的适当的测量通道， 预计新样品的浓度。
该方法的一个样例一皮用于之前讨-沦的一组散射组织仿真。对于该才羊例 的步骤l,在具有不同源-检测器间距的采样器上测量样品。这是将空间滤 波器应用于离开样品的光射线的多通道采样器的例子。四个测量通道相应 于与源光纤间隔开300、 370、 460和625pm (中心-至-中心)的检测器光 纤。
在步骤2中，利用应用到来自采样器的所有四个通道和仅包括来自散射级5的校准样品的子集"A，，的PLS算法来估计预计函数bvp。这些吸 收光谱包括近红外光谱中4200和7200cm-1之间的所有波长。
在步骤3中，预计函数bv用于估计剩余的校准样品的所有通道的葡 萄糖浓度。这为整个校准组中的所有样品提供了四元素诊断向量。
在步骤4中，诊断度量是利用应用到最短的源-接收器间距(诊断向 量的元素山)和最长的源-接收器间距(诊断向量的元素d4)的光谱的预 计函数所估计的葡萄糖浓度之间的差。
在步骤5中，为每个校准样品保存诊断向量或者度量。
图21示出了应用至跨散射级的整个范围的组织仿真的诊断方法的 值。该诊断度量可以单独地精确地将组织仿真的散射归类到其9个分别的 级中。
在步骤6中，为验证样品利用步骤2中校准的预计函数tv计算诊断度量。
在步骤7中，通过找出具有最类似的诊断度量的25个校准样品，而 选择校准子集"B"。
在步骤8中，利用来自子集"B"的校准样品为四个通道中的每一个 计算一组预计函数bvl， bv2, bv3和bv4。
在步骤9中，通过将适当的每个模型的通道-专用预计函数应用于新 采样器的相应通道而在每个通道上估计葡萄糖浓度，被一起平均。
图25示出了基于利用以上描述的相关参考方法而选择的样品所构建 的模型的预计能力，显著地优于来自一组随机选择的样品的预计结果。
尽管以上样例利用葡萄糖预计的诊断向量，可以对于其他分析物重复 步骤1至6,使得以尿素和乙醇模型所计算的诊断向量能够被接合以产生 具有更多元素的诊断向量。例如，通过将三个模型(用于葡萄糖、乙醇和 尿素的校准)应用于来自采样器的四个通道中的每一个的光谱，12-元素 ^^断向量可以在步骤3中应用于这些样品。
应该注意，存在很多可能的诊断度量，其能够以其元素的数学组合而 从可以在步骤4中应用的诊断向量中计算出来。注意，存在相似度量而不是绝对值，其可以应用至一个或更多诊断度量以找出类似于新样品的校准
样品。例如，计算两个向量之间的点乘积、计算Mahalinobis距离以及利 用k-最临近方法(k-nearest neighbors approach )。对于更多例子，参见化 学统计和质量计量手册B部分(Handbook of Chemometrics and Qualimetrics: Part B )。
利用相关参考度量作为预计模型输入
在之前部分，相关参考的概念用于分类框架中。分析物预计函数用于 在多通道采样器上收集的光谱以产生诊断向量。在下一步骤中，将数学运 算应用至该诊断向量以产生一个或更多的诊断度量。这些诊断度量接着共 同地作为分类特征使用以确定在校准组中具有与新样品类似的轨迹长度 性质的样品。
另一相关方法是为新样品产生诊断向量并接着单独地将该向量而不 是吸收光谱用作为第二预计模型的输入。该两-模型方法可以被称为X-Y 方法。第一步骤是利用X-模型构建预计函数，所述X-模型校准在多通道 采样器的每个通道上测量的吸收光镨和分析物之间关系。在该例子中，
X-模型步骤会为偏振采样器的四个通道中的每一个提供葡萄糖预计函数， 其将标记为bv,Q , bv,5Q, bv，63, and bv,9Q。接着，通过将四个预计函数应用于 四个测量通道的每一个来产生16-元素诊断向量，从而产生诊断向量d。
图26示出了用于以16组预计一起产生所有16个可能的预计的框架， 所述预计来自于将在5个中等散射级上校准的预计函数应用至包括所有9 个散射级的一组样品。图27示出了所产生的葡萄糖预计误差相对于散射 级高地构建。
第二步骤是校准Y-模型，利用X-模型预计的相互关系来估计对于轨 迹长度分布中的变化的隐式纠正。Y-校准利用来自用于每个校准样品的 X-模型步骤的诊断向量作为数据矩阵。换句话说，用于每个样品的预计结 果的向量替代了在校准程序中样品的吸收率值的通常向量。估计的浓度 (很多因轨迹长度分布变化而不可靠)和真正的分析物浓度的数据矩阵之 间的关系利用线性回归而被确立以产生Y-模型预计函数。
26接着作为两-步骤处理来估计验证样品中的分析物浓度的确定。在第 一步骤中，以所有可能的组合将一组(每个釆样器通道一个)X-模型预计 函数应用至多通道光谱来产生葡萄糖预计的诊断向量。在第二步骤中，将 Y-模型预计函数用于该诊断向量以产生单个分析物预计，其对于因为样品
的轨迹长度分布变化而产生的失真而被纠正。图28示出了葡萄糖的X-Y 模型的结果，相较于利用PLS从光谱数据的一个通道估计的预计函数的 基线情况。X-Y模型和PLS模型的结果对于出现在校准组中的散射级3 和7是相似的。当应用至具有位于校准的空间之外的散射性质的样品时， 例如散射级1和9， X-Y模型具有比PLS显著更好的测量性能。
在该第一例子中，针对葡萄糖校准所有X-模型。该方法还可以扩展 至包括多个分析物，例如在第一步骤(X-模型)中增加尿素和乙醇。所产 生的诊断向量将接着包括多于一个分析物的浓度值。第二步骤(Y-模型) 接着将多个分析物的预计浓度用作为用于单个分析物的预计函数的输入。 例如，该方法可以使用葡萄糖、尿素和乙醇的相关参考误差来共同地预计 散射样品中的葡萄糖。利用其他分析物产生的预计结果在图29中示出。
以上已经公开了自一个建模处理产生诊断向量并将向量作为输入用 于第二模型的基本概念。实施方案可以采取很多形式，并且可以使用各种 各样的校准方法，包括神经网络、非线性模型以及其他近似和估计技术。
利用预计差异的适应模型选择(adaptive model selection )的新方法
适应模型方法尝试克服之前所述的子模型方法的一些通常的限制或 者与正如之前章节中描述的第二预计模型的使用有关的可能的限制。子模 型的通常的限制在于其要求适度类似于新样品的一组样品。对于需要超出 校准组的外插或者在校准组中跨越稀少区域的内插的情况，该方法可能限 制样品的子模型的性能。如图24所示，这些样品经常是最难预计的样品。
适应模型方法一开始假设用于具有一种轨迹长度分布的样品的最佳 预计函数不是用于具有不同轨迹长度分布的其他样品的最佳模型，但是预 计函数共享类似的属性。图13的检测证明这些预计函数的一般性质是类 似的，但是它们也具有少许不同。此外，可以通过检测一组有效的估计函数(或者等同的净分析物信号或者回归向量)而不是检测自其构建估计函 数的原始数据的性质而产生对于内插或外插最重要的模型性质。在该构构
的检测使得能够了解介质的差异施加在预计函数上的影响。
该方法的实际应用包4舌
a. 构建包括单通道和相对窄范围的轨迹长度性质或者散射条件的一 系列离散校准子模型。例如，数据组，利用来自如果可用的临近散射级的 样品，在校准组中的每个散射级上构建模型。这些单独的模型因为每个子 模型中少量的样品而具有限制的性能，但是它们共同地映射用于该系统的 有效回归向量或者等同的局部最优化的净分析物信号的空间。图30中示 出了一系列这些局部模型。
b. 下一步骤是找出平滑地内插和外插这些回归模型的几何性质的函 数。在所示的例子中，长度和方向的几何性质随着散射级线性变化。参见 图31。因此，可以逐渐地改变长度向量和方向向量成分来调和中心模型 而产生一族模型。在更多复杂情况中，可以通过特征向量分解分解一系列 回归向量，使得平滑地对方向和长度的差异建模。
逐渐修改预计函数的能力允许估计用于具有散射级之间的性质的样 品的预计函数。例如，可以通过平等地对两个模型加权来估计包括校准的 散射级3和4之间的散射级的样品的预计函数。类似地，可以为具有比校 准组更高或更低散射级的样品估计校准函数。最佳化的模型的使用使得图 9、 10和11中该类型的预计误差最小化。
下一步骤是从该更大连续的的模型族中选择用于一组验证样品的最 佳模型。显著的度量将选择最精确的模型，但是该度量需要葡萄糖参考值。 成功的变化在于从与样品的散射性质失配的模型导致降低的预计精度的 信息中构建。因此，正确的一族模型应该产生跨多次观测的相似的预计值。 利用预计一致性的方法，自不同通道产生的预计值可以进行比较。当应用 正确散射模型时，两个这样的模型之间的预计差异被最小化。通过解释在 其中进行测量的介质的轨迹长度分布的净影响，利用预计一致性的处理允 许最佳预计函数的选择。为给定的介质条件选择最佳模型的能力是关键
28的，因为最佳的模型可优于单个未最佳化的模型。该方法在图32中进行 验证。x-轴用于确定根据其来产生预计函数的数据。y-轴是在两个通道的 预计结果中的差异。如图所示，被预计的样品包括与散射级3 —致的散射。 自介质或与介质或者验证样品的散射级最一致的散射级产生的预计函数 应该产生最一致的预计结果、最小的预计差异和最精确的预计。预计差异 的检测证明最小预计差异用于自散射级3校准数据所产生的预计函数。临 近模型具有次最低预计差异，同时自不相似的散射级产生的预计函数产生 可评估的预计差异。所呈现的结果证明使得能够为后续的预计选择最佳模 型。实际上，两个预计接着在一起被平均以估计分析物浓度。在图33中 概括了用于验证数据组的适应模型方法的性能。该方法在预计精度和外插 能力方面优于PLS校准。
通过搜索可能的预计函数的空间以及由跨通道的估计一致性而驱动 的后续选择来确定最佳预计函数的方法可以以很多不同的方法实现。以上 样例应该简单地看作为该通用方法的很多可能的实施例中的一个。
权利要求
1. 基本如公开的方法和设备。
2.品 分析物预计的用途。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述分析物预计用于葡萄糖 测量的产生的模型选择。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述分析物预计用于产生用 于介质条件的最佳模型的产生。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述分析物预计作为输入用 于葡萄糖预计的产生的第二算法中。
6. —种确定散射介质中的第一参数的方法，其包括a) 获得至少两个光语，其中，对于所述两个光谱，对于散射和吸 收的光谱响应的相关性是不相同的；b) 从所述两个光语确定所述介质的特征，其中，所述特征对于所 述介质的散射和吸收性质敏感；c) 从所述光谱数据和所述介质特征来确定所述第一参数。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，自所述两个光谱中的每个确 定第一性质，自所述第一性质的确定来确定所述特征。
8. 根据权利要求6所述的方法，其中，自所述两个光谱中的每个确 定第二性质，自所述第二性质的确定来确定所述特征。
9. 根据权利要求6所述的方法，其中，自所述两个光谱中的每个确 定第二性质和第三性质，自所述第二性质和第三性质的确定来确定所述特征。
10. 根据权利要求7、 8或9中任一项所述的方法，其中，所述第一 性质、所述第二性质、所述第三性质或其组合包括葡萄糖浓度、尿素浓度 或者乙醇浓度。2
11. 根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中，所述第一性质 和所述第二性质是不同的。
12. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述介质特征是轨迹长度分 布或者有效轨迹长度。
13. 根据权利要求7、 8或9中任一项所述的方法，其中，所述第一 性质为葡萄糖浓度。
14. 一种散射介质中分析物浓度的光谱确定的方法，其包括a) 获得第 一轨迹长度分布的光与所述介质的相互作用的第一光谱；b) 获得第二轨迹长度分布的光与所述介质的相互作用的第二光谱；c) 从所述第一光语和所述第二光谱确定所述分析物浓度。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中，所述分析物浓度用于产生诊断度量。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述诊断度量用于分类所 述介质，以及所述分类用于选择将用于从所述第一光谱和所述第二光i普中 的至少 一 个来确定所述分析物浓度的函数。
17. 根据权利要求14所述的方法，其中，确定所述分析物浓度的步 骤包括a) 自所述第一光谱和所述第二光谱确定第一分析物浓度和第二 分析物浓度；b) 自所述第一分析物浓度和所述第二分析物浓度确定所述分析 物浓度。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中，利用至少一个预计函数来 确定所述第一分析物浓度和所述第二分析物浓度，以及其中，自所述第一 分析物浓度和所述第二分析物浓度确定所述分析物浓度的步骤包括将不 同于所述至少一个预计函数的第二预计函数应用至所述第一分析物浓度 和所述第二分析物浓度。
19. 一种选择优化的预计函数的方法，其包括a) 获得不同的轨迹长度分布的至少两个光语；b) 利用至少一个预计函数预计这些光语；c) 检测所预计的值的 一致性；d) 选择具有可接收的预计一致性的量的预计函数。
20. —种确定优化的预计函数的方法，包括以下步骤a) 获得不同轨迹长度分布的至少两个光谱；b) 选择预计函数；c) 利用所选择的预计函数，在两个光语上确定分析物性质的两个值；d) 确定所述两个值的关系是否表明可接收的预计一致性，以及， 如果否，那么选择新的预计函数并以所述新的预计函数重复步骤c) 和d)。
21. —种利用模型来确定光语对于性质确定的适合性的方法，其包括 自所述光谱确定所述性质，从取自相同介质的第二光语确定性质，以及确 定所述两个性质确定是否可接收地一致。
全文摘要
一族提高在吸收和散射光的样品中测量的分析物浓度的精确性的新方法。一族自一个或更多光学测量来确定样品中分析物浓度的新颖方法。这些方法提高了在散射和吸收光的材料样品中的分析物确定的精确性。这些方法可以测量具有不同于用于校准方法的样品的光学性质的新样品。这样克服了将现有方法用于很多实际应用中的已知限制，在实际应用中，现有方法对于校准组呈现好的性能，但是对于需要外插或者内插的新样品类型呈现差的性能。这些新方法还克服了将基于比尔定律的线性预计方法应用至跨越了光学测量范围的样品或者样品性质违反其固有假设的样品的限制。
文档编号G01J3/42GK101501464SQ200680010473
公开日2009年8月5日 申请日期2006年2月9日 优先权日2005年2月9日
发明者M·里斯·罗宾森, 克里斯多佛·D·布朗, 斯蒂芬·J·范斯莱克 申请人:音莱特解决方案有限公司