用于浓度测量的微电子传感器装置的制作方法

专利名称：用于浓度测量的微电子传感器装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种方法和一种微电子传感器装置，用于确定样本中目标 粒子的数量，其中，测量感测区域中的目标粒子的数量。而且，其涉及一 种磁性传感器装置，用于检测磁化粒子。
背景技术：
由WO 2005/010543 Al和WO 2005/010542 A2(其通过参考合并在本申 请中)已知了一种微电子磁性传感器装置，例如其可以在微流体生物传感器 中用于分子的检测，例如以磁珠标记的生物分子。该微传感器装置具有传 感器单元阵列，其包括用于产生磁场的连线以及用于检测由磁珠产生的杂
散场的巨磁阻(GMR)。 GMR的信号于是表明了传感器单元附近的珠子的数 量。这些及类似的生物传感器的问题在于，目标物质的浓度通常很低，测 量信号因此受到不同噪声源的严重破坏。而且，测量信号对于读出电子器 件的参数(例如传感器单元的灵敏度)中的变化非常敏感。

发明内容
基于这个情形，本发明的目的是提供用于改善上述种类的微电子传感 器装置尤其是磁性生物传感器的精度、鲁棒性和/或信噪比的手段，其中这 些手段优选地适用于目标物质的不同浓度。
通过根据权利要求1的微电子传感器装置、根据权利要求2的方法， 及根据权利要求20的磁性传感器装置来实现这个目的。在从属权利要求中 公开了优选实施例。
根据本发明的微电子传感器装置用来确定样本中目标粒子的数量。目 标粒子例如可以是生物分子，如蛋白质或低核苷酸，其通常耦合到易于检 测的标记上，如磁珠或荧光分子。目标粒子的"数量"可以由其在样本中 的浓度来表示，样本通常是流体，即液体或气体。该微电子传感器装置包括以下部件
a) 样本室，用于提供样本。样本室通常是空腔或以某些物质填充的腔， 该物质如凝胶体，其可以吸附样本；样本室可以是开放腔，闭合腔，或通 过流体连接通道连接到其它腔的腔。
b) 感测(一维、二维或三维的)区，其相邻于样本室或位于样本室之内。
感测区例如可以是样本室的一部分壁。在例外的情况下，感测区可以包括 整个样本室。
c) 至少一个传感器单元，用于对测量信号进行重复采样，所述测量信 号与感测区中目标粒子的数量相关。传感器单元例如可以适于测量与目标 粒子有关的光学、磁性和/或电气特性。可以以某个指定采样速率在离散时 间点上进行采样，或者可以(准)连续地获得测量信号。
d) 评估单元，用于依据由传感器单元采样的测量信号，确定样本中目 标粒子的数量。可以通过在与传感器单元在同一衬底上的专用硬件和/或通 过配备了适当软件的外部数据处理装置(微计算机、微控制器等)来实现该评 估单元。
本发明还涉及一种方法，用于确定在样本室中所提供的样本中的目标 粒子的数量，其中，所述方法包括以下步骤
a) 将样本与感测区相接触。
b) 用至少一个传感器单元重复采样测量信号，所述测量信号表示在感 测区中目标粒子的数量。
c) 依据采样的测量信号，用评估单元确定样本中目标粒子的数量。 上述的微电子传感器装置及方法具有的优点是它们对样本中目标粒
子的数量的确定是基于在某个观测时间段内连续采样得到的多个测量信号 的。因此，所述确定可以利用冗余来实现比现有技术中常用的单次测量更 高的精度。而且，可以由对所采样的测量值的统计分析来提供对测量误差 的估计。
以下将说明应用于以上定义的微电子装置及方法的多个优选实施例。 在本发明的第一优选实施例中，感测区包括用于目标粒子的特定结合 部位。感测区例如可以是样本室的壁的一部分，其涂有杂化探测器，该杂 化探测器可以特定地结合到互补生物目标分子上。因此可以在感测区中选择性地增加所关注的目标粒子，使得该测量专门针对该目标粒子，并增大 测量信号的幅度。
在前述方案的进一步发展中，由所述至少一个传感器单元提供的测量 信号表示结合到所述结合部位的目标粒子的数量。可以通过例如以下方式 来实现即，使得感测区足够小从而使其基本上仅包括这样的体积，即如 果目标粒子连结到结合部位上，则就只能在该体积中。作为替代方案，可 以估计在感测区内的自由(未结合的)目标粒子的数量-其也会影响测量信号-并且可以从整个测量信号中将其减去，以确定结合的目标粒子的数量。最 后，可以通过一些清洗步骤(例如自由目标粒子的流体交换或磁推斥)从感测 区中移去未结合的目标粒子，来使得测量信号仅取决于结合的目标粒子。
在前述实施例的另一个变形中，将参数结合曲线拟合为采样的测量信 号，其中，优选地，被拟合的参数中的至少一个直接表示样本中目标粒子 的数量。该结合曲线例如可以由结合过程的理论模型来提供，或者简单地 由用于曲线拟合的通用函数(例如多项式、正弦曲线、小波、样条函数等) 取得。由于样本中目标粒子的数量对于结合的动力特性明显具有重要影响， 因此结合曲线尤其会反映出这个要确定的值。
前述方案的一种尤其重要的实现包括将Langmuir等温线用作结合曲 线，其描述了大量不同结合过程。
参数结合曲线的拟合，即其参数的调整，通常可以通过数学中用于'此 目的的任何己知方法来实现。优选地，该拟合是通过线性最小二乘回归或 加权最小二乘回归来实现的。在加权最小二乘回归中，加权值例如可以由 预期的或理论的噪声级来确定，该噪声级通常与粒子数量的平方根相对应。
上述方案的中心观点是，由一系列测量信号来确定样本中目标粒子的 数量，其中这些测量值的冗余用于提高最终结果的精度并提供误差估计。 根据本发明进一步的发展，进一步利用该系列测量信号来动态调整(即，在 正在进行的采样过程中)测量装置的配置和参数设定，来提高最终结果的信 噪比。可以动态调整的参数的一个尤其重要的实例是采样速率，即频率， 传感器单元以该频率来产生表示结合的目标粒子的数量的测量信号。尤其 重要的另一个参数是感测区的大小。由于这个大小对不同种类的噪声具有 相反的作用，因此就存在一个最佳值，所产生的噪声对于该最佳值是最小的。
在本发明的优选实施例中，采样速率被调整为便其具有与目标粒子到 感测区中结合部位的结合速率相同的数量级或更大的数量级(即大于结合速
率约5%)。所述结合速率说明了每个单位时间内结合到感测区的目标粒子 的净数量。使采样速率与结合速率同样大或者比结合速率更大确保了平均 而言，测量信号会捕获到每一个结合事件，从而提供了与结合过程相关的 完整信息。
在前述实施例中，在采样过程的开始时可以调整一次采样速率。然而 如果在采样过程期间根据瞬时可用的测量信号来估计结合速率并且根据这 些对结合速率的估计值动态地调整采样速率，则就会改善确定结果。因此 可以在无需任何与样本和样本中目标物质的数量相关的先验知识的情况下 开始采样过程，并且在一个或多个步骤中基于最近获得的信息改进作为该 过程中极其重要的参数的采样速率。
可选地，可以基于采样速率的给定值来调整感测区的大小，其中通常
这样进行所述调整即使理论上或依据经验确定的信噪比最优化。例如， 可以根据上述原理，在采样过程开始之前确定采样速率的给定值，或者在 正进行的采样过程期间动态地确定采样速率的给定值。由此，可以在采样 过程开始时相应地调整一次感测区的大小，或者在该过程期间基于采样速 率的最近的值来动态地调整感测区的大小。
调整感测区的大小的一种优选方式是将各种数量的传感器功能性地耦 合成为一个"超级单元"。
如己经提及的，传感器单元具体可以适于测量磁场。在这个变形例的 优选实施例中，传感器单元包括至少一个用于测量磁场的磁性传感器元件， 其中，所述传感器元件可以具体包括线圈、霍尔传感器、平面形霍尔传 感器、磁通门传感器、SQUID(超导量子干涉器件)、磁共振传感器、磁限制
(magneto-restrictive)传感器或者磁阻元件，其中磁阻元件例如为GMR(巨磁 阻)、TMR(隧道式磁阻)或AMR(各向异性磁阻)元件。
所述传感器单元还可以包括至少一个磁场发生器，用于在感测区中产 生磁激励场。这样可以磁化磁性实体(例如包含磁珠的目标粒子)，以便通过 激发的反应场来检测磁性实体存在。在本发明的微电子传感器装置和/或方法的进一步发展中，由传感器单 元提供的测量信号表示"事件"，"事件"被定义为与进入感测区、离开感 测区和/或在感测区内的(至少)有限数量的目标粒子有关。优选地，所述有 限数量是"一"，即测量信号可以解决与单个目标粒子的运动有关的事件。 对于由单个或几个目标粒子引起的事件的检测提供了对于所研究的系统的 微观行为的理解，可以顺利地利用该微观行为来确定样本中目标粒子的数 量。以下会更详细的说明这个方案的多个具体实施例。
这样，例如，评估单元可以适用于检测并计数由测量信号表示的事件。 例如，可以通过匹配滤波器来实现在(准)连续的测量信号中的事件检测，该 匹配滤波器对事件的特定信号形状敏感。对检测到的事件的计数易于通过 例如数字微处理器来实现，该计数随后会提供与在感测区中的目标粒子的 数量有关的数据。如果所计数的事件对应于例如单个目标粒子进入到感测 区中或离开感测区，就可以通过观察从感测区中没有目标粒子开始的过程 来确定在感测区中目标粒子的总数量。该计数方案很大的优点是，对于在 例如传感器电子电路中的变化而言事件的检测是非常鲁棒的，因为可以可 靠地识别事件，即使其具体形状在很宽的范围中变化。这可以与数字数据 编码和处理相对于模拟过程的高鲁棒性相比拟。
评估单元优选地适于确定与事件有关的所述测量信号中的变化速率和/
或幅度步进。该幅度步进显然包括与进入或离开感测区的目标粒子数量有
关的信息。这个幅度步进的变化速率也可以提供有价值的信息，因为其与
目标粒子的运动速度有关。该变化速率的确定例如可以由此确定样本中目
标粒子的平均速度。
根据另一个实施例，评估单元可以适于在对应于单个目标粒子的运动 的事件与对应于群集的目标粒子的运动的事件之间进行区分。目标粒子(尤
其是以磁珠标记的粒子)的群集常常是不想要的，但在样本中是无法避免出 现的过程。群集的目标粒子常常损害测量结果。例如，会错误地将例如结 合到一个结合部位的四个目标粒子的群集解释为四个单个目标粒子占据四 个结合部位。因此如果可以将由群集造成的影响与单个粒子造成的影响区 分开，则会提高测量结果的准确性。在所述实施例中，这种在单个目标粒 子与群集的目标粒子之间的区分可以基于它们的运动速度来实现，群集的运动速度通常更大。
评估单元还可以适于根据与目标粒子进入和/或离幵感测区相对应的事 件来确定在感测区中未结合的目标粒子的数量。自由运动的目标粒子，即 没有固定到感测区中结合部位上的目标粒子，常常会由于热运动而随机游 动。这种目标粒子穿过在感测区与剩余样本室之间的交界面时的速率取决 于在所述交界面两侧的目标粒子的数量(或者更具体而言，它们的浓度)。因 此，对交界面穿越事件的检测将能够估计所述数量。
本发明还包括一种磁性传感器装置，其具有电驱动磁性传感器部件， 用于检测相关感测区(一维、二维或三维)中的磁化粒子，其中，可以动态调 整所述感测区的大小。在本文中，将"动态调整"理解为感测区的变化，
该变化可以由外部命令或输入以任意次数进行(以及倒退)；这个术语尤其会 将此意思的调整与磁性传感器装置生产时的设计方案的变化区分开，或者 与该装置的物理重构区分开来，所述物理重构当然总是有可能的。而且， 应注意，依据定义，该磁性传感器部件需要电能来驱动，以提供表示检测 到的磁化粒子的测量信号。
对感测区的动态调整能够对已经证明对磁化粒子的检测具有重要影响 的参数进行调节。以下参考磁性传感器装置的特定实施例来更详细的说明 这个方案的积极效果。
通常，存在许多可行方案来改变上述类型的磁性传感器装置中的感测 区大小。在一个优选实现中，所述磁性传感器部件包括多个磁性传感器元 件，其可以选择性地以并联和/或串联的形式进行耦合。通过将不同数量和/
或不同配置的单个磁性传感器元件耦合成为一个"超级单元"，可以按照需 要步进式地调整由所有耦合的磁性传感器元件的各自感测区所组成的结果 感测区。因此感测区的变化可以通过耦合的磁性传感器元件组成的网络的 重构来实现，例如通过闭合/打开适当的开关。
根据前述实施例进一步的发展，磁性传感器元件可以选择性地以这样 方式来耦合即，在给定研究区中实现耦合的磁性传感器元件的预定分布，
其中，所述分布优选地是均匀的。这样，可以用多个不同大小的感测区来 有效地覆盖整个研究区。
在本发明进一步的发展中，磁性传感器装置包括电驱动磁场发生器，用于在相关激励区中产生磁(激励)场，其中可以动态调整所述激励区的大 小。磁场发生器使用供应的电能来产生磁激励场，磁激励场优选地用于对 此后应由磁性传感器部件检测的粒子进行磁化。
尽管同样存在许多可能方案来实现可动态调整的激励区，优选的是， 磁场发生器包括多个单个磁激励元件，这些单个磁激励元件可以选择性地 以并联和/或串联方式进行耦合。而且，这些磁激励元件优选地被耦合为使 得在给定研究区中实现耦合的磁激励元件的预定分布(优选的是均匀分布)。
通常，与磁性传感器部件相关的感测区和与磁场发生器相关的激励区 可以是分离的。但优选地，这些区域会部分地或完全地重叠。
感测区或激励区的调整可以用于不同目的。优选地，对感测区的大小 和/或激励区的大小进行调整，从而使磁性传感器装置的信噪比最优化，因 为分析显示这个比值受所述区域的大小的影响很大。
而且，可以对感测区的大小和/或激励区的大小进行调整，以便在磁性 传感器部件的总信号中实现热(即取决于温度的)噪声与统计噪声(即由磁化 粒子引起的噪声)之间的预定比率，其中所述比率可选地可以在其额定值的
80%与120%之间变化。如会参考附图更详细说明的，这个噪声比率通常对 信噪比具有极其重要的影响。
磁性传感器部件具体可以包括线圈、霍尔传感器、平面形霍尔传感
器、磁通门传感器、SQUID(超导量子干涉器件)、磁共振传感器、磁限制传 感器或磁阻元件，其中磁阻元件例如为GMR(巨磁阻)、TMR(隧道磁阻)、 或AMR(各向异性磁阻)元件。
在本发明的具体实施例中，磁性传感器装置包括分别起到磁激励元件 和磁性传感器部件的作用的电阻的交替序列。例如其可以由序列"连线 -GMR-连线-GMR-…"组成，其中连线是可单独寻址的磁场发生器，GMR 是可单独寻址的传感器。


参考下文所述的实施例，会阐明本发明的这些及其它方面，并由此变
得显而易见。借助于附图作为实例来说明这些实施例，其中
图1示意性地显示了穿过根据本发明的磁性传感器装置的截面，其中两条激励线与一个传感器元件相关联；
图2显示了图1的磁性传感器装置的变形例，其中每一条激励线都由
相邻传感器元件共用；
图3显示了串联耦合和并联耦合的磁性传感器元件或磁激励元件；
图4总结了用于信噪比与传感器面积之间关系的分析的公式；
图5示意性地显示了如何由不同大小的分布式感测区覆盖指定研究区；
图6显示了 Langmuir等温线；
图7总结了与本发明的动态测量方案有关的不同公式；
图8显示了根据现有技术(A)和本发明(B)的测量值的特征数据的比较； 图9示意性的显示了穿过根据本发明另一个实施例的磁性传感器装置 的截面，其中检测到了与目标粒子的运动有关的单个事件；
图IO示意性地显示了与目标粒子运动的不同事件的信号形状；
图11显示了在(例如磁性)力Fm的影响下粒子进入粘性流体中的(平均) 速度的公式。
具体实施例方式
相同参考数字或在百位数上不同的数字在附图中指代相同或相似的部件。
图1示出了根据本发明的微电子生物传感器，其由(例如ioo个)传感器 单元10a、 10b、 10c、 10d等构成的阵列组成。该生物传感器例如可以用于 测量在样本溶液(例如血液或唾液)中目标粒子2(例如蛋白质、DNA、氨基 酸、药物)的浓度。在结合方案的一个可能的实例中，这是通过给感测表面 14设置第一抗体3来实现的，目标粒子2可以结合到第一抗体3。为了简 要，在此假设已经标记了必须分析的目标粒子(即附着了磁性粒子或磁珠)， 以便可以追踪它们。这是否是实际情况取决于所用的生物化学化验。流进 传感器单元10a的线11和13中的激励电流会产生磁场B，其磁化目标粒子 2的磁珠。来自这些磁珠的杂散场B'在传感器单元10a的巨磁阻(GMR)12 中引入了平面内磁化分量，其引起了可测量的电阻变化。
图l还显示了评估及控制单元15，其耦合到激励线ll、 13，用于给它 们提供适当的激励电流，并且还耦合到GMR元件12，用于给它们提供适当的传感器电流并且采样它们的测量信号(即GMR元件12上的压降)。如 所示的，将多个相同设计的传感器单元10a、 10b、 10c和0d以此方式耦合 到评估及控制单元15。这些传感器单元从而共同运行，作为一个单个的"超 级单元"，其可以确定结合在感测区14中的目标粒子2的数量，感测区14 由这些传感器单元lOa-lOd上方的区域来定义。通过将不同数量的传感器单 元功能性地耦合成为一个"超级单元"，就可以按需要来调整所述感测区14 的有效大小。
图2在简化图中显示了图1的传感器装置的实际中的重要变形例，其 中以交替顺序布置了激励线11和GMR元件12。在该实施例中每一个磁场 发生器仅由一条激励线11，而不是如图1中的两条激励线11、 13。从而在 相邻GMR元件12之间共享一条激励线11的效果，并且划分为传感器单元 10a，10b,10c，10d等的这种划分可以随意地进行。
必须测量的目标粒子2的浓度可以是非常低的，这取决于生物化学应 用。为了达到尽可能低的检测限度，必须优化传感器的几何结构、电子电 路和检测算法。而且，优选地，该装置应能够检测不同类型的目标粒子， 这就需要有多个传感器在一个芯片上。
以下，首先说明可以通过优化磁性生物传感器的感测区的大小来优化 磁性生物传感器的信噪比(SNR)，该感测区即"传感器面积"，这是因为不 同的噪声源随着传感器面积而进行不同的縮放。在所提出的分析中，SNR 将是要进行优化的性能指标，在优化过程期间会假设具有恒定功耗，这是 因为通常总功耗受温度和电池使用寿命考虑的限制。而且，通过描述合并 多个传感器单元(例如图1或2的传感器单元10a到10d)所得到的效果，来 讨论传感器区域的縮放。
图3显示了 "超级单元"的一种普通连接方案，其包括n个具有相应 电阻值Rsense的GMR电阻器串联连接，以及m个这些串联组的并联连接。 在用于相关磁场发生器的"超级单元"中可以实现相同的连接方案。应注 意，在这点上，每一个磁场发生器都可以由几个单个激励线(例如图l情况 下的两条线ll、 13，图2情况下的一条线11)组成，并且符号R^会指明每 一个磁场发生器的总电阻(例如，对应于图1情况下的这两条单个线11、 13 的并联电阻)。以下考虑基于图1的实施例，并应用R^的相应定义。为了确定SNR如何随传感器面积而变化，首先会讨论对于传感器信号 和主噪声源的縮放效果。
给图3的完整电路输入总电流r,e，或者在激励线的情况下输入总电
流I;e。对于串/并联的网络而言，整个超级单元传感器的总电阻R，w和整
个超级单元磁场发生器的总电阻R;c由图4的等式(l)给出。为了保持相等
的功耗，穿过串併联网络的总感测电流I，^e和总激励电流I;应按等式(2) 来縮放，在此Is^e和Iexe分别是穿过具有相同功耗的单个电阻Rsense、 的感测电流和激励电流。
由单个传感器元件提供的传感器信号S可以按等式(3)中的来表示，在 此Unse是穿过该传感器元件的电流，Ssense是该传感器元件的灵敏度 (dR/dH)H=o/R， R^M是该传感器元件的电阻，Iw是穿过相关激励元件的电 流，nbead是在该传感器元件的相关面积上的小珠数量，以及50^d是单个小 珠的磁化率。
以相同的方式，串/并联网络的信号变化S'可以由等式(4)来表示。因子
1/m表示由于串/并联网络上的电流分布所造成的激励电流的减小。通过代 入等式(1)和(2)，可以用信号S来表示信号S'。
可以用等式(5)来表示单个传感器元件的热噪声功率Nth2，在此k是玻 耳兹曼常数，T是绝对温度，以及B是带宽。热噪声功率直接随着磁性传 感器部件的总电阻而縮放；因此，对于由串联和并联的单元所组成的网络 而言，可以用等式(6)来表示该热噪声功率。
存在也会引起传感器信号中的变化的几个其它噪声源-.
1、 传感器对小珠的响应是小珠在传感器表面上的位置的函数。
2、 小珠的磁化率不同，这意味着不同小珠会给出不同的信号。
3、 小珠的具有(泊松)分布的到达速率。
由于这些噪声源随传感器区域而同等地进行縮放，因此在这里一起处 理它们。单个传感器元件的统计噪声功率N^ 转换为串/并联网络的统计噪 声分布，如等式(7)中所表示的。从而按照等式8得到在总网络中的全部n Xm个传感器单元的不相关的变化。
这些统计噪声源随着每个网络元件的传感器信号而縮放，因此噪声分
布需要乘以每个元件的电流IseMe和Ue的縮放比例，参见等式(9)。于是可以将总信噪比SNR'表示为等式(IO)。由该表达式，可以得到两
个非常重要的结论
-与热噪声有关的SNR以(nm)^縮放，与统计噪声源有关的SNR以 (nm)"。縮放。因此通过縮放传感器面积，可以调节在这两个噪声源的贡献 之间的平衡。
-总噪声由热噪声源与统计噪声源组合贡献组成。当表达式(10)对于 nm最大时，得到最佳值，此刻在热噪声源与统计噪声源的总贡献处于一个 固定比率a。对于图l的结构，a等于l。对于其它结构，例如当在相邻磁 性传感器元件之间存在公共激励线时(图2)， a会具有偏离于1的值。nm的 值是縮放因子，其导致了最佳传感器面积。可以由等式(ll)来表示传感器面 积的最佳縮放因子。
等式(10)显示了对于SNR而言，多个元件是串联还是并联是无关紧要 的。从而可以依据读出电子电路而在串联与并联之间进行选择。
统计噪声是传感器信号的函数，因此其值随在传感器表面上的小珠浓 度而变化。热噪声在时间上是恒定的。因此，最佳传感器面积是结合目标 的浓度的函数对于较大浓度来说，信号比热噪声大得多。通过增大面积(增 大nXm)，信号被减小，但有利于更好的统计。
总之，已经得出可以针对传感器表面上的小珠浓度来优化最佳传感 器面积。然而，存在这个小珠浓度并非总是相同的情形。因此不同的目标 浓度会导致在传感器表面上的结合小珠的不同浓度。对于每一个浓度，都 存在一个最佳传感器面积。为了得到最佳性能，应对每一个目标浓度使用 不同大小的传感器。这不是很现实。使其变得更困难的在于，目标浓度预 先通常是不知道的。
如以下会导出的，有利的是在小珠的结合过程期间连续测量传感器信 号。这意味着传感器表面上的小珠的浓度随时间连续增大。为了在实验期 间保持最佳SNR，传感器面积需要随时间而缩放。
为了在这些环境下用磁性生物传感器执行最佳测量，就需要一种传感 器，其(有效)传感器面积可以动态调整。这可以通过将整个传感器面积分割 为多个块来实现。根据在表面上的小珠的浓度，可以读出一个或多个传感 器块。当传感器表面上的目标浓度随时间增大时，可以通过将总功率在更多传感器块上进行分配，来保持最佳SNR。图5显示了这个情形，用于方 形研究区或传感器面积，其由5X5个对应于单个传感器元件的片组成。通 过对这些传感器元件进行的独立寻址，可以调整有效传感器面积(暗片)。图 5从左到右开启了更多的传感器元件，来测量不断升高的浓度。为了在传感 器面积上尽可能保持温度分布均匀，有利的是尽可能均匀地在传感器面积 上分配有效传感器块。
基于以上观察，以下将说明一种信号分析方法，其增大了传感器装置 的信噪比以便能够检测到目标粒子的较低浓度；减小了传感器装置的所需 面积，使得在一个芯片上能够有更多传感器，从而可以同时测量更多种类 的物质，并使得传感器设计不依赖于目标粒子的浓度。
在如图1的磁性传感器装置的传感器单元10a,10b…中，来自传感器电 阻器12和来自电子电路的热噪声，以及由例如小珠位置和小珠直径的变化 之类的不同因素引起的统计噪声，会影响信号的精度。通过增大生物传感 器的感测面积(例如，这可以通过设置串联和/或并联的N个传感器单元 10a-10d来实现)，会减小信号中的统计变化。因为由于温度约束使得在整个 传感器中功耗是固定的，因此增大面积会导致穿过激励线11、 13和传感器 元件12的电流的减小，这就造成了信号相对于热噪声的减小。因此，对于 感测区14的面积或传感器单元数量N存在最佳值。如以上证实的，用于所 述情形的信噪比SNR具有图7所示的等式(l)的通式，其中a, b禾口 c是常数， b-N是对应于热噪声的变化，c/N是对应于统计噪声的变化。通过使信噪比 关于N最大化，获得了最佳值N:V^。在此情况下，该热噪声项与统计噪 声项变为相等。如以下所示的，可以借助于动态信号分析来顺利地改变该 信噪比的通式。
为了检测一个特定种类的目标粒子(下文中在不丧失普遍性的情况下假 设为蛋白质2)，传感器装置的表面配备了生物物种(抗体)，从而只有一个特 定种类的蛋白质可以附着，即结合部位或吸附部位3专用于所关注的蛋白 质2。在未使用的传感器装置中，由于还没有出现任何蛋白质，因此传感器 单元不会检测到任何磁珠。 一旦要分析的样本溶液进入到样本室1中，'并 与传感器表面发生接触，具有磁性标记的蛋白质2就开始与所准备好的感 测区14发生反应。随着时间增加，更多蛋白质2会结合到表面14上，传感器信号随时间而增大。信号随时间增大的速率取决于样本溶液中蛋白质2 的浓度，其是需要确定的实际参数。在特定时间后达到了某种平衡状态， 在该状态中蛋白质2结合到感测区14上的速率等于再次释放蛋白质的速 率。这个取决于时间的吸附机制称为"Langmuir吸附"，图6显示了相应的 结合曲线的实例。在水平轴上显示时间t，在垂直轴上是传感器信号S，其 线性地取决于结合到感测区14上的蛋白质的数量。
为了描述该取决于时间的传感器表面占据，有几个参数是重要的，例 如，溶液中蛋白质2的浓度(目标浓度[T]，例如以摩尔/单位体积来测量)、 在表面上的可能吸附部位3的数量(抗体浓度[Ab]，例如以部位/单位面积来 测量)、描述蛋白质2附着到抗体3上的机率的参数("前向"反应常数kon) 以及描述蛋白质2从抗体3释放的参数("反向"反应常数koff)。图7的公 式(2)表示相应的反应等式。给定这些参数，通常根据等式(3)由Langmuir 等温线来说明取决于时间的表面覆盖范围，其中3(/)是在时间t上以蛋白质 覆盖的表面的分数(或者更确切而言，已经与蛋白质反应的抗体的分数)，t 是系统的时间常数。对于浓度和反应常数的典型值(ko^l()SM—V1， k。flO—Y1， [T]-lpM)而言，该时间常数t比典型测量时间tm(例如1分钟) 大得多，因此表面覆盖范围对于t<tm随着时间而线性增大。于是，每单位 时间吸附到表面上的蛋白质2的净数量等于等式(4)的吸附速率r^(或者"结 合速率")，其中Aunit是一个传感器单元的面积，N是功能性耦合的传感器 单元10a-10d的数量。
在多种已知技术中通常使用的终点测量中，会将样本溶液注入样本室1
中，等待一定时间tm，并读出传感器信号。依据该信号，可以确定表面上
蛋白质2的数量，并从而确定溶液中的密度。然而，除理论上的预期误差 之外，依据该信号不能获得对该信号中的误差的任何估计。下文中，会说 明所述磁性生物传感器装置实现了对结合曲线的斜率的动态测量，其a)会 实现比单一终点测量更准确的斜率确定，并且b)还会给出对斜率中误差的 估计。
Langmuir等温线在t=0处的斜率线性地取决于目标浓度[T]。通过确定 这个斜率，从而可以计算浓度。如果Langmuir等温线由离散数量的n个测 量点组成，就可以通过使用线性(或加权线性)回归来确定该斜率。假定总测量时间为tm，则每一次单个测量持续一个采样时间At=tm/n，对信号进行采 样的采样速率等于1/At。传感器信号线性地取决于结合的蛋白质的数量， 因此来自单个测量i的信号Si在时间上可以写为具有比例常数a，的等式(5)。
信号相对于iAt的斜率等于a、[T]。如前所述，在信号中的噪声由两类 不同噪声组成a)在传感器单元和电子电路中的热噪声，其与粒子的数量无 关，并且对于较长采样时间At得到更好的平均数，以及b)统计噪声。后一 种噪声信号随#1进行縮放。由等式(6)描述在各个数据点中的变化。
通过对n个数据点使用线性回归，可以显示出，斜率a'.[T]的信噪比SNR 可以写为等式(7)。对于相对较大数量的数据点(即n—oo)，该SNR简化为等 式(8)。
给定最大允许测量时间tm，必须相对于数据点的数量n(以及由此的采 样速率)以及传感器单元的数量N来优化生物传感器的SNR。然而，由于目 标浓度[T]仍出现在表达式(8)中，因此仅能够对于一个特定浓度来优化传感 器，这是不利的。
为了克服这个局限，提出了调整数据点的数量n(及因此的采样速率)来 适应浓度[T]。更具体的，将采样速率n/U选择为等于或大于根据等式(9)的 蛋白质吸收速率。总之这意味着采样速率应足够快，以便捕获全部吸附事 件，因为每一个吸附事件都携带有信息。采用比吸附速率慢的采样速率(数 量级)就丢失了信息，采样较快不会增加额外的信息，但也不会损害信噪比。 通过将来自等式(9)的n代入等式(8)中，使信噪比关于N最大的最佳值N。pt 变得不取决于目标浓度[T] ，参见等式(IO)。
由于吸附速率r^在测量开始是未知的，因此就进一步提出了将该测量 分割为两个或多个部分
a) 在时间段t,的第一测量期间，用包含Ni个传感器单元的传感器配置 来测量吸附速率rads，以便合理地优化整个传感器来在相对较短的持续时间 中测量吸附速率。
b) 在时间段^-t,的第二测量期间，调整采样速率以适应预期吸附速率 r^(参见等式(9))，根据等式(10)将传感器配置变为N2个传感器单元，以优 化其信噪比。
c) 如果有需要，则也可以采样相同的方式将第二测量分割为更多部分，以便获得对吸附速率r^更好的估计和更好的信噪比。
d)在大量分割的极限情况下，连续地调整采样速率和传感器配置(传感
器单元的数量)来适应吸附速率rads。
用具有优化的采样速率的回归技术相对于仅得到在t=tm上的一个数据 点的终点方法的优点是四重的
a) —个传感器设计可以用于全部目标浓度。
b) 在整个传感器装置中传感器单元的数量可以变得小得多，实现了在一 个芯片上有多个传感器。
c) 信噪比高得多。
d) 通过测量给出与误差有关的估计值。
图8的表给出了与现有技术(左栏A)相比，可以通过所提出的动态分析 技术(右栏B)获得的以SNR表示的增益以及传感器大小(由N表示)的情况。 总之，所提出的方法的中心内容是-
1、 通过在t=0和t^tm之间的Langmuir等温线的斜率的线性或加权线性 最小二乘回归而不是终点测量，来确定目标粒子的浓度。
2、 将采样速率调整为至少是目标的吸附速率r^。
3、 通过增大或减小传感器单元的数量N来调整传感器大小，从而优化 信噪比。
4、 通过第一传感器配置/设置来测量吸附速率r^，并用更优化的配置/ 设置进行连续测量，以使得信噪比对于要测量的粒子浓度最大化。
5、 继续调整采样速率以适应吸附速率。
在用生物传感器执行的终点测量中，首先在传感器表面上收集所关注 的目标分子，随后是目标浓度的实际测量；代替该终点测量，在此提出了 动态测量收集过程，其具有的优势在于，可以更准确地进行浓度测量，同 时还可以获得对统计误差的估计。
以下，将会说明本发明进一步的实施例，其基于与单个目标粒子(或至 少少数目标粒子)的运动有关的事件的检测。图9在这方面示意性地显示了 磁性传感器装置的一个传感器单元110，该磁性传感器装置包括样本室1， 其具有涂覆了结合部位3的底部表面4，其中磁激励线111， 113和GMR 传感器112嵌入到样本室的底部表面4下面的衬底中。激励线和GMR传感器耦合到评估单元115，评估单元115读出由GMR传感器提供的测量信号 S，并评估它们。由于该传感器单元110对应于图1的传感器元件10a-10d， 在该附图的说明中会找到更多细节。
应注意，该传感器装置可选地包括相对于先前附图所说明的特征的任 意组合(反之亦然)。而且，应注意，以下将针对磁性传感器单元110说明的 检测原理也可应用于其它类型的传感器，例如光学传感器，其使用了入射 光束在底部表面4的受抑全内反射原理。
图9以虚线表明了 "感测区"114的交界面，感测区114定义为是样本 室1的一个子体积，在该子体积中目标粒子2在GMR传感器112中引起(可 测量的)反应。样本室1中的目标粒子2由于其热能而持续运动。对于这个 运动和感测区114，可以区分出不同事件
-目标粒子2a进入感测区114(其中所述目标粒子2a随后可以结合或 不结合到结合部位3)。
-目标粒子2b从感测区114离开(其中所述目标粒子2b先前可以结合 到或未结合到结合部位3)。
-包括N"个(所示情况是N:2)目标粒子的群集2c进入感测区114。
-这个群集从感测区114离开。
常规地，生物传感器是以线性方式工作的，即传感器响应正比于目标 粒子2的密度(例如链接到感测区中的目标分子上的超顺磁性小珠)。为了将 传感器响应关联于样本体积中目标粒子的精确浓度，就必须校准传感器灵 敏度。在测量期间，传感器灵敏度或读出装置的特性会略微改变，需要额 外的控制系统来检查并更正这些变化。
为了处理这些问题，提出了一种用于微电子传感器装置的非线性读出 方法，其基于上述目标粒子的运动。这个方法与常规的线性读出方法的区 别在于检测信号事件，即由于目标粒子在感测区中的运动引起的短时出现 的或持久的信号变化。
通过检测并计数在传感器信号中与目标粒子进入感测区尤其是其结合 相对应的事件，可以无需(重新)校准而确定传感器表面上固定不动的目标粒 子的数量。该方法还能够区分与单个目标粒子结合相对应的信号事件或与 群集粒子的结合相对应的信号事件，从而使得该检测方法对于群集具有鲁棒性。
由于目标粒子凭借热运动而进出感测区的事实，可以通过检测并计数 传感器信号中与目标粒子进入和离开感测体积相对应的事件，来确定在感 测器上方的自由目标粒子的数量。
以下，对与感测区中特定事件相对应的信号实现的数量进行分析，但 所提出的方法不限于这些特定事件或分析。另外，所提出的信号分析技术 可以用来替代线性检测方法或作为其补充。
通过检测并计数传感器信号s中与标记的结合相对应的事件，可以确
定传感器表面上固定不动的目标粒子标记的数量。为此，对传感器响应进 行采样的速率必须足够高，以便可以分辨出各个结合事件。
图10的曲线"S—a"显示了磁性生物传感器信号S中由进入感测区114 中并结合到传感器表面4上的目标粒子2a(图9)引发的示范性事件。该结合 事件引起了传感器输出信号S中的小步进A。由于目标粒子2a在结合之后 没有离开感测区114，因此该信号变化是持久的。如果许多目标粒子结合到 传感器表面上，则总信号就等于累积的步进，最终信号的幅度与目标粒子 密度相关(线性检测方法)。通过监测结合事件的数量，还可以确定目标粒子 密度。
结合事件信号的准确幅度A是不太重要的，这样使得该非线性方法不 依赖于传感器灵敏度、传感器中的校准或变化以及粒子标记的非均匀性。
图10的曲线"S一aa"显示了如果两个目标粒子2a准确地在同一时间瞬 间结合到传感器表面4上而产生的信号。相应信号事件的幅度A，是单个事 件情况下(曲线S—a)响应的两倍大。同样使用未校准的传感器，就可以容易 地基于幅度中的差别来区分这些复合事件和单个事件。
实际中，传感器信号S会受噪声干扰。基于与结合事件相对应的信号 形状的先验知识，可以构建滤波器来匹配这些信号(参见，例如L.A.Wainstein 禾口 V.D.Zubakov, Extraction of signals from noise， Prentice-Hall， Englewood Cliffs, UK， 1962)。匹配滤波器可以应用于在信号后端处理系统中，以便增 大信噪比，并且因此提高检测结合事件的能力。本发明包含将匹配滤波器 应用于该结合事件检测，但不限于该技术。还包括用于检测传感器信号中 的结合事件的其它方法。如已经解释的，目标粒子2可以彼此附着，构成或多或少的大群集2c。 在图10的曲线"S一c"中显示的传感器信号对应于这个群集2c(N=2个粒子) 进入感测区114中及其结合到传感器表面4上的情况。其具有较大且陡峭 的步进，可以基于信号上升时间，即变化速率dS/dt，明确地辨别出单个结 合事件(曲线S—a)或复合结合事件(曲线S—aa)。在检测到与群集有关的事件 之后，可以针对所述群集来校正传感器输出。
前述情形的更详细的分析开始于这样的观察即目标粒子速度决定了 信号步进的上升时间，该上升时间被定义为信号从其初始值增大到其持久 值所需的时间。在感测区114中，目标粒子速度v主要由激励线111、 113 施加的磁力来控制。如由图ll的公式可见的，速度v随目标粒子直径d的 平方而增大，在此x是目标粒子磁化率，V=7i/6d3等于目标粒子体积，及3THld 等于由具有粘度T1的流体施加的摩擦力系数。由B表明在目标粒子位置处 的磁场。 '
宽松地说，N个目标粒子的群集可以被认为是具有N倍大的体积的单 个目标粒子，或等价于N"-M咅大的直径。从而所述群集的速度縮放了N2 因此信号的上升时间以该系数增大，如图10的曲线S一c所示。
传感器响应正比于小珠的磁矩，从而正比于目标粒子的磁化率和体积。 作为结果，由于一个群集结合到传感器表面上所得到的持久信号实质上大 于单个小珠的信号。在第一近似中，由N个粒子的群集引起的信号步进的 幅度比由单个粒子引起的步进大N倍。
通过对步进信号的上升时间和幅度进行同时分析，可以将群集的结合 事件与单个目标粒子结合事件区分开。而且，对上升时间的考虑有助于将N 个粒子的群集的结合与偶然出现的N个单个粒子的同时结合中区分开，如 图10中由曲线S一aa和S—c所示的，其中N=2。
基于与群集的结合事件相对应的信号形状的先验知识，可以构建滤波 器来匹配这些信号。本发明包含将匹配滤波器组应用于单个结合事件检测 和群集的结合事件检测，但不限于该技术。
根据所述方案的另一个方面，可以通过检测并计数传感器信号S中与 目标粒子2进入和离开感测区114相对应的脉冲，来确定传感器上方的自 由目标粒子2的数量。由于热运动，目标粒子2不断地移动进出感测区114。感测区中的粒子数以空间泊松过程为特征，具有等于该体积中粒子平均数
量的平均值和方差。对迁移进出感测区114的目标粒子2的传感器响应会 产生信号脉冲。明确的，这个脉冲不具有持久值，因为目标粒子会离开传 感器感测带，从而能够将其与结合事件相区分。通过在扩散时间过程中计 数脉冲事件的数量，可以获得对在该体积中的目标粒子数量的估计。
在感测区114中的自由目标粒子2的平均数量与样本体积中的目标粒 子的总数量线性相关。尤其是，如果使用抑制化验来检测较小的分子，则 关于样本体积中目标粒子数量的知识是必不可少的。
已经论述了信号事件的上升时间正比于目标粒子速度。通过检查包含 在前述各个实施例中的各种信号类别的上升时间分布，就能够确定目标粒 子2的平均速度。如果已知了目标粒子(或其标记)的平均属性，例如磁化率 和体积，则就可以确定作用于目标粒子上的平均磁力。根据该信息以及平 均速度测量值，可以根据图11的公式获得流体粘度T!。
图9到11中所示实施例的主要优点是
-无需传感器灵敏度校准；
-对传感器/读出电子器件的变化的鲁棒性；
-对超顺磁性粒子标记的非均匀性(即磁化率和体积)的鲁棒性；
-对群集的粒子标记的鲁棒性；
-连续观测；
-无需额外硬件。
最后指出在本申请中术语"包括"不排除其它元件或步骤，"一"不排 除多个，单个处理器或其它单元可以实现几个模块的功能。本发明存在于 每个新特征和特征的每个组合。而且，权利要求中的参考标记不应解释为 限制其范围。
权利要求
1、一种微电子传感器装置，用于确定样本中目标粒子(2)的数量，包括a)样本室(1)，用于提供所述样本；b)感测区(14，114)，其相邻于所述样本室(1)或位于所述样本室(1)之内；c)至少一个传感器单元(10a-10d，110)，用于对测量信号进行重复采样，所述测量信号与所述感测区(14，114)中的目标粒子(2)的数量有关；d)评估单元(15，115)，用于依据所述采样的测量信号，确定所述样本中目标粒子(2)的数量。
2、 一种方法，用于确定在样本室(1)中提供的样本中的目标粒子(2)的数 量，包括a) 将所述样本与感测区(14， 114)相接触；b) 用至少一个传感器单元(10a-10d， 110)对测量信号进行重复采样，所 述测量信号与在所述感测区(14， 114)中的目标粒子(2)的数量有关；c) 依据所述采样的测量信号，用评估单元(15， 115)确定所述样本中目 标粒子(2)的数量。
3、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法， 其特征在于，所述感测区(14， 114)包括用于所述目标粒子(2)的特定结合部位(3)。
4、 如权利要求3所述的微电子传感器装置或方法，其特征在于，所述测量信号表示结合到所述结合部位(3)上的目标粒子 (2)的数量。
5、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法， 其特征在于，将参数结合曲线拟合为所述采样的测量信号，其中，优选地所述被拟合的参数之一表示所述样本中目标粒子(2)的数量。
6、 如权利要求5所述的微电子传感器装置或方法，其特征在于，所述结合曲线是Langmuir等温线或Langmuir等温线的线 性化。
7、 如权利要求5所述的微电子传感器装置或方法，其特征在于，所述拟合是通过线性最小二乘回归或加权最小二乘回归 来实现的。
8、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法， 其特征在于，动态调整采样速率和/或所述感测区(14， 114)的大小，以提高信噪比。
9、 如权利要求3所述的微电子传感器装置或方法，其特征在于，将所述采样速率调整为具有与在所述感测区(14， 114)中 目标粒子(2)结合到结合部位(3)上的结合速率相同的数量级或者比该结合速 率大的数量级。
10、 如权利要求9所述的微电子传感器装置或方法， 其特征在于，根据当前可用的测量信号来估计所述结合速率。
11、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法，其特征在于，基于所述采样速率的给定值来调整所述感测区(14， 114) 的大小。
12、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法，其特征在于，通过耦合不同数量的传感器单元(10a-10d， 110)来调整所 述感测区(14， 114)的大小。
13、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述传感器单元(10a-10d， 110)包括至少一个用于测量磁 场的磁性传感器元件，尤其是包括以下类型的磁性传感器元件线圈、霍 尔传感器、平面形霍尔传感器、磁通门传感器、SQUID、磁共振传感器、 磁限制传感器或磁阻元件，所述磁阻元件如GMR(12， 112)、 AMR或TMR 元件。
14、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述传感器单元(10a-10d， 110)包括至少一个磁场发生器 (11， 13， 111， 113)，用于在所述感测区(14， 114)中产生磁激励场。
15、 如权利要求1所述的微电子传感器装置或如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述测量信号(S)表示与有限数量的目标粒子(2)-优选的是 单个目标粒子(2， 2a， 2b)-进出所述感测区(114)的运动禾n/或在所述感测区 (114)内的运动有关的事件。
16、 如权利要求15所述的微电子传感器装置或方法， 其特征在于，所述评估单元(15, 115)适于检测并计数由所述测量信号(S)表示的所述事件。
17、 如权利要求15所述的微电子传感器装置或方法， 其特征在于，所述评估单元(15， 115)适于确定与事件相关的所述测量信号(S)的变化速率和域幅度步进。
18、 如权利要求15所述的微电子传感器装置或方法， 其特征在于，所述评估单元(15， 115)适于分别在对应于单个目标粒子(2a， 2b)的运动的事件与对应于群集的目标粒子(2c)的运动的事件之间进行辨别。
19、 如权利要求15所述的微电子传感器装置或方法， 其特征在于，所述评估单元(15， 115)适于根据与目标粒子进入和/或离开所述感测区(114)相对应的事件，来确定所述感测区(114)中未结合的目标 粒子(2)的数量。
20、 一种磁性传感器装置，包括电驱动磁性传感器部件，用于检测在 相关感测区(14， 114)中的磁化粒子(2)，其中，可以动态调整所述感测区(14， 114)的大小。
21、 如权利要求20所述的磁性传感器装置，其特征在于，所述磁性传感器部件包括多个磁性传感器元件(12， 112)， 这些磁性传感器元件(12， 112)可以选择性地以并联和/或串联形式进行耦
22、 如权利要求21所述的磁性传感器装置，其特征在于，可以选择性地耦合所述磁性传感器元件(12， 112)，以便 在给定的研究区中实现耦合的磁性传感器元件(12， 112)的预定分布。
23、 如权利要求20所述的磁性传感器装置，其特征在于，其包括电驱动磁场发生器，用于在相关激励区(14， 114) 中产生磁场(B)，其中，可以动态调整所述激励区(14， 114)的大小。
24、 如权利要求23所述的磁性传感器装置，其特征在于，所述磁场发生器包括多个磁激励元件(ll， 13， 111， 113)， 其可以选择性地以并联和/或串联形式进行耦合。
25、 如权利要求24所述的磁性传感器装置，其特征在于，可以选择性地耦合所述磁激励元件(ll， 13， 111， 113)，以便在给定研究区中实现耦合的磁激励元件(ll， 13， 111， 113)的预定分布。
26、 如权利要求23所述的磁性传感器装置，其特征在于，所述研究区(14， 114)与所述激励区(14， 114)重叠。
27、 如权利要求20或23所述的磁性传感器装置，其特征在于，调整所述感测区(14， 114)的大小和/或所述激励区(14， 114) 的大小，从而优化所述磁性传感器装置的信噪比。
28、 如权利要求20或23所述的磁性传感器装置，其特征在于，调整所述感测区(14， 114)的大小和/或所述激励区(14， 114) 的大小，从而在所述磁性传感器部件的总信号中实现由所述磁化粒子(2)造 成的、热噪声与统计噪声之间的预定比率。
29、 如权利要求28所述的磁性传感器装置，其特征在于，所述预定比率可以在其额定值的80%到120%之间变化。
30、 如权利要求20所述的磁性传感器装置，其特征在于，所述磁性传感器部件包括线圈、霍尔传感器、平面形 霍尔传感器、磁通门传感器、SQUID、磁共振传感器、磁限制传感器或磁 阻元件，所述磁阻元件如GMR(12， 112)、 AMR或TMR元件。
31、 如权利要求23所述的磁性传感器装置，其特征在于，其包括由分别起到磁激励元件(11)和磁性传感器部件(12) 作用的电阻组成的交替序列。
全文摘要
本发明涉及一种方法和一种磁性传感器装置，用于确定样本流体中目标粒子(2)的浓度，其中，通过用相关联的传感器单元(10a-10d)对测量信号进行采样来观测感测区域(14)中目标粒子(2)的数量。目标粒子(2)可以可选地结合到感测区中的结合部位(3)，可以将参数结合曲线，例如Langmuir等温线，拟合为所述采样的测量信号，以确定样本中的预期粒子浓度。而且，在正在进行的采样过程中可以动态调整类似采样速率和感测区(14)大小的参数，以提高信噪比。在本发明的另一个实施例中，可以检测并计数与目标粒子进出感测区的运动或在感测区内的运动相对应的单个事件。
文档编号G01N33/543GK101438159SQ200780016475
公开日2009年5月20日 申请日期2007年4月24日 优先权日2006年5月9日
发明者B·M·德布尔, H·范佐恩, J·A·H·M·卡尔曼, J·H·尼乌文赫伊斯, J·维恩, T·P·H·G·扬森 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司