多维流体传感器以及相关的检测器和方法

专利名称：多维流体传感器以及相关的检测器和方法
技术领域：
本发明涉及传感器及其自动分析器。
背景技术：
在过去，已经使用诸如图1所示的二维传感器来分析流体样本。该二维传感器应 用了具有对电极、参考电极和工作电极的平台。仍然需要提供备选的传感器结构，包括例如 考虑了以下一种或几种情况的结构多个样本分析、样本上的多次测试、和/或并行采样以 及用于推进低和高流体样本产量分析、检测和/或诊断的自动或半自动分析器械和系统一 体化。

发明内容
本发明的实施例是针对多维传感器，以及产生、检测和分析传感器数据的一个或 多个检测器、分析器及方法。本发明的一些实施例涉及多维流体传感器装置。该传感器装置包括多个传感器。 每个传感器具有一组关联的电极，包括至少一个工作电极、参考电极、和对电极。该组电极 中的每个电极一个叠在另一个上放置(例如，基本上竖直排列或堆叠)并通过它们之间的 电绝缘体来绝缘。每组电极具有对齐的孔，其限定了流体流动通道的至少一部分。在特定实施例中，工作电极具有围绕并限定工作电极孔的内壁，并且内壁的至少 一部分能够可选择地包括被选择用以识别流动通过各自的流体流动通道的样本中的目标 分析物的材料。目标分析物可包括一个或多个以下生物活性材料抗体、抗原、核酸、肽核酸、配合 基、受体、抗生素蛋白、维生素H、蛋白质A、蛋白质G、蛋白质L、酶的培养基以及它们的任意 组合。在一些实施例中，多维传感器具有带多个孔的顶部表面和底部表面，以行列排列 的所述多个孔形成多个流体流动通道。至少一组电极限定至少一些所述多个流体流动通道 的至少一部分。所述多个流体流动通道可被配置为多个微流体流动通道。其它的实施例涉及三维或四维流体传感器。该传感器包括传感器主体，其具有穿 过其中形成的流体流动通道的阵列。该流体流动通道包括至少一个传感器，其具有(a)至 少一个工作电极，其具有向上延伸围绕孔的内壁；(b)至少一个对电极，其具有向上延伸围 绕孔的内壁并处在该至少一个工作电极之上或之下；以及(C)至少一个参考电极，其具有 向上延伸围绕孔的内壁并处在该至少一个对电极之上或之下。工作电极孔、对电极孔以及参考电极孔对齐以限定流体流动通道的至少一部分。该传感器可以包括放置在每个电极之间的电绝缘体。在一些实施例中，传感器主体包括多个堆叠的层，其包括至少一个工作电极层、至 少一个参考电极层以及至少一个对电极层。在其上具有孔阵列的每个层被配置并尺寸设置 成当对齐时，每个层的孔阵列限定各自的流体流动通道的至少一部分。各个层可以密封在一起，彼此一体，或者紧贴连接以限定分立的不漏流体的流体 流动通道。其它的实施例时间监视流体样本的方法，该流体样本用于检测水中传播或空气传 播的毒素或病菌。该方法包括(a)提供具有多个间隔开的流体流动通道的传感器主体，且 流动通道包括至少一个具有一组竖直堆叠的电极的传感器，这组电极具有限定了该流体流 动通道的至少一部分的对齐的孔；(b)流体样本流动通过流体流动通道；以及(C)基于各自 的流体通道中至少一个传感器的输出电检测流体样本测试对选择的分析物何时呈阳性时。流体流动通道可以选择性地包括多个被配置为检测不同分析物的不同的传感器。 可以执行流动步骤以使各自的流体样本顺序地流动通过传感器主体中的多个不同流体流 动通道。其它实施例涉及流体传感器装置。该装置包括具有微流体流动通道阵列的传感器 主体，该传感器主体具有多个堆叠的层，包括至少一个工作电极层、至少一个参考电极层、 以及至少一个对电极层。每个层在其上具有相应的孔的阵列，其被配置并尺寸设置为使得 当对齐时每个层的孔的阵列限定出流体流动通道的至少一部分。其它实施例涉及分析流体样本目标分析物的流体检测器系统。该检测器系统包 括(a)传感器主体，其具有多个延伸通过其中的流体流动通道，流动通道包括多个传感 器，每个传感器具有至少一个带孔向上延伸的工作电极，其中各自的传感器工作电极与对 电极和参考电极通信，该传感器被配置为检测流体样本中选定的不同分析物，以及(b)与 传感器主体通信的传感器检测器，该传感器检测器被配置为单独地电轮询每个流动通道中 的每个传感器以响应流体样本通过流体流动通道获得与阳性或阴性检验相关的信号。本发明的实施例涉及传感器主体，其能够组装成可扩展的配置以包括可选的多个 3-D传感器阵列以形成4-D传感器阵列，其依照传感器的尺寸具有大约在1-100，000个之间 的流体通道，一般大约在一个到2000个之间的流体通道。注意到在此描述的本发明的实施例的特征可以是方法、系统、计算机程序或尽管 没有同样明确描述的相同事物的组合。上述的以及其它的实施例将在下文作进一步表述。本领域那些普通技术人员通过阅读以下附图和实施例的详细说明将理解本发明 的更多的特征、优点和细节，实施例的这种描述仅仅是对本发明的示例性描述。


图1是常规(现有技术)的二维传感器阵列的示意图。图2A是依照本发明实施例的多样本三维或四维传感器阵列的等距视图。图2B是依照本发明实施例的与图2A所示的传感器相关联的堆叠电极排列的放大 示意图。图3是依照本发明实施例的关于类似于图2A和2B中所示的传感器阵列的堆叠电极关系的示意图，图中示出了绝缘层和靠近工作电极俘获的反应物。图4是依照本发明实施例的关于传感器的堆叠的对电极、参考电极和工作电极的 构造的等距分解图。图5是依照本发明实施例的传感器阵列的等距视图，图中示出了图4所示的能够 堆叠形成多测试传感器的多组对电极、参考电极和工作电极。图6A是依照本发明实施例的多测试、多样本GD)传感器阵列的等距视图。图6B是图6A所示的不同层和电极组的堆叠关系的放大示意图。图7A是依照本发明的实施例的具有不同电极组排列的多测试、多样本GD)传感 器阵列的等距视图。图7B是图7A所示电极排列的分解示意图。图8A是依照本发明实施例的多测试、多样本GD)传感器阵列的等距视图，其类似 于图7A所示，不同之处在于具有额外的对电极、参考电极和工作电极的层组。图9A是依照本发明实施例的具有多列分立的传感器的多测试、多样本GD)传感 器阵列的等距视图。图9B是依照本发明实施例的显示在图9A的传感器阵列中的电极组配置的分解 图，图中示出了能够用来分析传感器阵列中各自的传感器的关联电路。图IOA是依照本发明实施例的能够用来与传感器阵列的传感器通信的电路接口 的等距视图。图IOB是依照本发明实施例的能够用来接口和/或检测传感器阵列的传感器数据 的三个示例性检测器系统的示意图。图11是依照本发明实施例的使用本发明实施例的堆叠的传感器阵列进行免疫测 定以检测目标抗原的测试操作实例的示意图。图12是依照本发明实施例的使用本发明实施例的堆叠的传感器阵列进行核酸杂 交测定的测试操作实例的示意图。图13是依照本发明实施例的能够执行以检测流体(一般为液体)食物中的病菌 的操作的流程图。图14是依照本发明实施例的能够执行以检测空气中的病菌的操作的流程图。图15A和15B是依照本发明的实施例被配置为令样本顺序地通过一个以上流体通 道的多维传感器的等距视图。
具体实施例方式参考显示了本发明实施例的附图，现在在下文中对本发明作更全面的描述。然而 本发明可以以许多不同的形式体现并且不应解释为限制到在此阐述的实施例；提供这些实 施例将使得本公开彻底和完整并将充分地传达给本领域技术人员本发明的范围。全文中相同的数字涉及相同的元件。在附图中，为了清楚某些线、层、部件、元件或 特征的厚度可以夸大。除非另外指定这里使用的虚线阐释为可选的特征或操作。这里使用的术语只是为了描述特定实施例的目的，不是试图限制本发明。除非上 下文另外清楚地指出，在此使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the) ”规定为包括 复数形式。还将进一步理解当在本说明书中使用时术语“包括”或“包含”指定了存在规定的特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或组或其组合，但不排除存在或增加一个或多个 其它的特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或组或其组合。如在此使用的术语“和/或”包括任意和所有可能的组合或一个或多个列出的相 关术语，以及当解释选择性(“或”)时没有组合。还如在此使用的诸如“在X和Y之间”以及“在大约X和Y之间”的短语应当解释 为包括X和Y。此外，诸如“在大约X和Y之间”的短语可以意指“在大约X和大约Y之间”。 同样，诸如“从大约χ到Y”的短语可以意指“从大约X到大约Y”。另外，当涉及可测量的值诸如描述任何样本、流速、本发明的组合物或作用剂以及 任何的剂量、时间、温度等等的数量或数值时，在此使用的术语“大约”的意思是包含该特定 数量士20%的变化，或者更小，例如包含该特定数量士 10%、士5%、士 1%、士0.5%甚至是 士 0. 的变化。除非另外限定，在此使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明 所属领域普通技术人员的一般理解相同的意思。还将进一步理解诸如那些限定在通常使用 的词典中的术语应该解释为具有与它们在说明书和权利要求上下文中的意思一致的意思 并且不应该以理想化的或过于正式的观念来理解除非在此这样清楚地限定。为了简要和/ 或清楚的目的众所周知的功能或结构可不作详细描述。将理解当元件涉及在另一元件“上”，或与另一元件“附连”、“连接”、“耦合”、“接 触”等等时，它能够直接地在该另一元件上，或直接附连、连接、耦合和/或接触该另一元件 或者还能够存在中间元件。相反地，当元件例如涉及“直接在”另一元件“上”，或与另一元 件“直接附连”、“直接连接”、“直接耦合，，或“直接接触”时，没有中间元件的存在。本领域 技术人员还将认识到涉及结构或特征“相邻”另一特征布置时，能够包括重叠该相邻特征或 在该相邻特征之下的部分。空间相关的术语，诸如“在· · ·之下”、“在· · ·下面”、“下部的”、“在· · ·之上”、“上
部的”等等，可以在此使用便于描述如附图中所示的一个元件或特征和另一元件或特征的 关系。将理解该空间相关的术语规定为除附图所描绘的方位之外包括装置在使用或操作中 的不同方位。例如，如果颠倒附图中的装置，描述成在其它元件或特征“之下”或“下面”的 元件将于是定位成在该其它元件或特征“之上”。从而示例性的术语“在...之下”能够包 括上和下的方位。另外可定位该装置(旋转90度或其它的定位)并且对应地解释在此使 用的空间相关的标识符。同样地，除非另外清楚地指出，在此使用的“向上地”、“向下地”、 “垂直的”、“水平的”等等术语仅仅是为了解释的目的。将会理解尽管术语第一、第二等等可能在此用来描述各种元件、部件、区域、层和/ 或部分，这些元件、部件、区域、层和/或部分不应由这些术语限定。另外，这些术语只是用 来区别一个元件、部件、区域、层和/或部分与另一个元件、部件、区域、层和/或部分。因而， 在此讨论的第一元件、部件、区域、层和/或部分可以称为第二元件、部件、区域、层和/或部 分而不背离本发明的教导。除非另外特别指出，操作(或步骤)的顺序并非限定在权利要 求或附图中所呈现的顺序。术语“传感器”涉及一种装置，其具有一个或多个能够包括排列在一个或多个基底 上和/或内的分析位点的电极，该基底允许在相同时间和/或不同时间一般但不限于通过 装置中流体通道的可流动吞吐量对一个或多个流体样本(例如，微量样本)执行一种或多
8种分析。该流体测试样本可以大体上是或者包括气体或液体。该测试样本可包括在流体中 的固体或颗粒物质。在一些实施例中，可流动吞吐量可以是在高流速下的高吞吐量。流动 速度可以从用于单次流通测定(例如，样本相对缓慢地通过流体通道并且不需要潜伏期) 的大约1 μ 1每分钟变化到用于某些测试或测定的大约IOml每分钟。术语“3D”或“三维” 传感器或传感器阵列涉及具有堆叠(一个压一个)电极排列的传感器。术语“传感器阵列” 的意思是该装置具有多于一个的传感器，一般以重复或部分重复的模式或布局排列在一个 或多个表面上。术语“4D”或“四维”传感器或传感器阵列涉及在各个流体通道中包括多个 传感器的传感器装置，该流体传感器能够对每个样本施行多次测试和/或连续或并行地分 析多个样本。本发明的实施例所预期的多维传感器阵列能够被配置为同时接受和测试多个 不同的样本并对那些样本执行多次不同的分析和/或连续地测试单个样本或多个样本。流体流动通道”涉及一般延伸穿过传感器阵列的连续或不中断的流体通路或通 道，并且一般具有在传感器阵列的末端或顶部或底部任一外侧边缘上的开口(即入口和出 口)以允许流体由此通过，从样本进入位置到样本排放位置。该装置可以被配置为诸如通 过使用不同的流体传输系统，例如包括泵、真空或毛细管来随时间循环或流动该流体样本 通过一个或多个传感器通道。“微流体”流动通道是小型化流体流动通道，其容纳小流体容 量，一般在微升和纳升流体之间。微流体流动通道一般保有或容纳微小规模的容量，例如几 微升或更小，诸如例如100微升或更小，包括几纳升的流体，流体可以是如上文所注释的气 体或液体的形式。在一些特定实施例中，每个通道例如能够保有从亚微升的容量(例如大 约0. 1 μ 1)到大约100 μ 1的容量。在一些实施例中，通道例如能够保有大约1 μ 1的容量 到大约10 μ 1的容量。例如，如果一个通道保有大约2 μ 1的液体，具有20个通道的传感器 能够处理大约40 μ 1的样本以测试20个分析物。本发明的实施例可能特别适合于水系、地球或域外环境或流体测试的实验室或现 场测试。例如，本发明的实施例可以用来监视可能遭受安全和/或健康风险的商品或环境， 例如空气采样、包括水处理系统的水系的采样，以及诸如食品生产系统的食品工业中的组 成部分或环境的采样。本发明的传感器阵列能够被配置为限定多个传感器分析位点的任何适合的几何 形状。在一些实施例中，传感器阵列配置为多层立方体。术语“立方体”并非限制为“立方 体”形状，其应用广泛涉及类似盒子的形状，诸如大体上矩形形状或立方体形状。然而，传感 器阵列可具有任何期望的几何形状，并且不需要具有直的边缘。术语“生物活性”包括术语“生物反应性”并且意思为单独或与其它试剂结合并暴 露于测试样本的试剂或材料或合成物在测试样本中存在例如构成物、抗原、抗体、细菌、病 毒、配合基、蛋白质污染物、毒素、放射性材料和/或其它材料时将经历化学或生物反应和/ 或将被以可视或电子可读或可检测的方式警告。例如，参见美国专利No. 6，294, 107，其全部 内容引用在此作为参考，好像在此以全文叙述了一样。术语“绝缘体”涉及能够在一个或多个相邻部件之间，例如对电极和参考电极之间 和/或参考电极和工作电极之间提供电绝缘的材料。绝缘体还能够在堆叠的层之间提供流 体隔离。在其它的实施例中，可以使用两个或多个绝缘体层至少一个用于电隔离和至少 另一个用于流体密封剂。流体密封剂材料能够与相邻的层合作以限定大体不漏的密封。该 流体密封剂可以是诸如聚合物、橡胶和/或金属的任何适合材料的薄的衬垫层。在一些实施例中，流体密封剂能够结合到电绝缘体中和/或层压和/或以其它方式连接到电绝缘体。 在使用衬垫的地方，衬垫可具有与相邻的电极层大体相同或是比相邻的电极层大或小的厚 度，并且一般至少比工作电极层薄。在一些实施例中，衬垫可以由弹性可压缩材料形成。在 一些实施例中，流体密封剂能够包括热塑性弹性体(包括但不限于Vit0Il 、Buna-N、EPDM 以及Versaflex 材料)和/或硅橡胶的衬垫。现转到附图，图2A示出了传感器阵列10，其每个传感器20具有关联的(一般为 大体竖直堆叠的)电极组25，包括一个位于另一个之上的工作电极30、参考电极40和对电 极50。如图2B所示，电绝缘体55能够放置在工作电极30、参考电极40和对电极50之间。 尽管如图2B(以及图3等)所示的放大图中传感器电极组25显示为管形，但该形状仅仅是 为了方便论述。如图2A所示传感器电极组25被配置为具有限定流体流动通道60的对齐 的孔。图3示出了电极组25的不同排列并且还示出了工作电极30包括涂层33或被嵌 入或以其他方式提供有材料，该材料提供了用于测试检测和/或监控的各个传感器20的期 望测试分析物。涂层33能够包括任何适合的材料，诸如俘获试剂或任何适合的生物活性材 料。图3还示出了至少在组装之后在相邻的层之间同时绝缘电并提供流体密封的绝 缘体55。即，整个堆叠的配置能够压缩在一起且绝缘体55限定了流体密封。作为替换，流 体密封能够存在于组装相邻层之后，诸如通过尺寸和配置或附接途径，包括粘合、铜焊、焊 接等等。合适的绝缘体材料的实例包括，例如硅橡胶和某些热弹性体，例如Versaf^x , 并且在一些实施例中能够具有从大约0. 05mm到大约10. Omm的厚度。不同的绝缘体材料能 够用于不同的层(甚至是层的各部分)。图2A和图3示出了传感器阵列10，其能够包括具有从n = 1到n = Y列以及从η =1到η = X行的流体流动通道60的阵列。类似地，该流动通道能够具有从η = 3主层到 η = Z层以在任意期望的配置中按比例决定传感器阵列用于期望的应用。每个通道60可限 定单独的测试通路，其能够将测试样本暴露在位于流体通道60中工作电极的不同水平的 多个不同的测试位点20。在一些实施例中，每个电极组25能够限定分立的传感器20执行不同的测试，或为 了可靠性和/或冗余执行相同的测试。每个工作电极30可包括不同的材料33、相同的材料、 或者甚至是为了浓度的灵敏度或特异性的相同材料的不同浓度或配方等等。因此传感器阵 列10能够执行许多不同的测试，例如测试η = 1到η，这里“η”是1和500，000之间的任意 数字，一般是小于100，000，并且在一些实施例中是在大约2和大约3000之间。如图2Α所 示，每个通道60能够执行一次测试，而在图3的下图中传感器阵列10示出了三个测试(例 如，三个工作电极30)而示意性的示出了六个测试(例如，六个工作电极30)。同样，居于与 传感器阵列10流体连通的X-Y位置(行和列)的每个通道60能够限定不同的样本流动通 道，从而允许相对大数目的测试样本通过传感器阵列10或一个样本随着时间要在不同的 样本中测试。于是，例如在图2Α中传感器阵列10具有10行，X= 10，8列，Y = 8，并且在 每个通道60中具有一个传感器，Z = I,因此在该传感器阵列10中可用到80个测试65并 且该传感器阵列10能够容纳多达80个样本。图6Α示出了测试65^65^图3的底部示出 了 4-D传感器阵列10的实例，这里Z = 3 (每个通道60中3个工作电极30)，八行，X = 8，和6列，Y = 6。该传感器阵列10能够容纳多达48个样本并且执行多达144次不同的测试 (8行，6列且每列3个位点，8X6X3)。传感器阵列10'能够被配置为在各个通道60中执 行多个测试，一般在1-1000之间，更一般在1-50之间，且传感器阵列10'对每个不同的测 试(由相应的传感器20执行每次测试)能够评估一个或多个样本，诸如包括但不限于多达 大约100，000个样本，一般多达大约2000个样本。注意到限定了各自的传感器20的每个 工作电极组25能够被配置为共用一个或多个参考电极40并可以包括一个或多个工作电极 30。图4是示例性3-D传感器阵列10的放大视图。如图所示，传感器阵列10具有多个 传感器20，由形成各个电极30、40、50的相邻材料层限定每个电极组25。工作电极层30L、 参考电极层40L和对电极层50L由相对薄的绝缘层55紧密地间隔和分离开。每个层30L、 40L、50L和55L具有相应的孔31、41、51和56的模式或阵列，当它们对齐并组装好时，限定 了流体通道60。层30L、40L、50L能够一个位于另一个之上的顺序形成，或者可以层压或以 其它方式紧贴地保持在一起以限定流体流动通道60。因而，层可以彼此构成整体或分开或 组合。在特定实施例中，工作电极层30可具有在大约0. 05mm到大约12mm之间的厚度。对 电极50可包括插入材料，诸如贵金属或石墨刷(graphic carbon)以避免分解。通常使用 的参考电极40包括银或氯化银电极、甘汞电极和氢电极。生化反应一般发生在工作电极30 的表面。除了表现为用于电分析的电极，在工作电极30的表面上能够涂上或以其它方式布 置诸如蛋白质、抗体、抗原或DNA探针的捕获生物分子。根据应用能够改变工作电极30的 表面化学特性。例如，为了将蛋白质涂在工作电极30上，所述表面可以镀一个薄层的金。工作电极层30可包括有助于测试的分析物33，而传感器阵列10则能够限定针对 多个样本的单次测试65i，或对一个样本随时间流逝的多次测试(诸如图15A、15B中箭头以 及样本63的流体流动所示，通过随时间流逝引导样本63(顺序地)通过另一个不同的通道 60)。分析物33能被放置在每个工作电极30w的壁或壁的一部分上以形成流动通道60的一 部分。分析物33例如能够模制(例如，单独的或经由矩阵)、涂敷、喷射、注射、灌注、喷涂、 覆盖、浸渍、气相淀积、渗透、电镀、浸透和/或嵌入一种或多种分析物33之内或之上。还能 够将材料33通过收缩性薄膜包装或粘性可附接条带或贴片或以其它的方式应用于工作电 极30的全部或部分的壁。在一些实施例中，每个层30L具有相同的分析物33。然而，本发 明并不限制于此，而是也可以将不同的分析物33应用于层30L的不同部分。在一些实施例中，诸如第一生物活性剂或材料的第一分析物能够出现在壁的第一 部分30w上而诸如第二生物活性剂或材料的第二分析物能够出现在相同的工作电极(未示 出)上。在特定实施例中，层30L能够浸在或泡在包含了例如生物活性剂或材料的分析物 33的溶液中，导致在层30L的上部和下部(顶部和底部)表面以及形成孔31的壁表面30W 上都存在生物活性剂或材料。图5示出了不同的选定3-D传感器阵列10能被装配到一起以形成4-D传感器阵列 10'。在该实施例中，示出的每个3-D传感器阵列10被配置成相同的以便于装配。同样， 在该实施例中，三个传感器阵列10 —个叠在另一个上以形成三个测试65^6 ^ ，其能够 在各自的通道中基本同时地对测试样本执行测试。这些传感器阵列10能够预先装配并提 供给实验室或现场测试机构或可以在原地选择用于特定的应用。同样地，传感器阵列10能 够提供在不同批次测试的套件中或单独地定制用于随后的装配和使用。每个三维传感器阵列10可具有相同或不同的材料33以在四维传感器阵列10'中使用。一般地，一旦装配好， 传感器10、10'不需要拆解用以分析或监视，这将在下文进一步论述。图6A和6B示出了四维生物传感器10 ‘，其具有多个不同的3-D传感器10装配在 一起以形成每个样本有测试65f65n(示出为5个不同的)。显示的示例性传感器阵列10' 能够容纳多达88个样本(如果部分通道60没有用来再测试或再循环一个或多个样本)。图7A和7B示出了传感器阵列10能够形成不同的电极层配置。如图所示，每个传 感器20'包括多个工作电极30、公用的对电极50s以及公用的参考电极40s。在一些实施 例中，增加每个传感器20' Gi^nJIHies1)的工作电极30的数目并潜在减小它们的尺寸 可减少一个或多个传感器20'中的电噪声。图8A和8B示出了 4_D传感器阵列中图7A和7B的传感器结构20 ‘。也可以使用 图7A和7B中示出的传感器结构20'以及之前或之后附图中所示的那些的组合，以及不同 数目的工作电极和分别共用或专用的参考和对电极结构40、50。图9A示出了示例性的4-D传感器阵列10'。在该实施例中，不同的传感器20共 用对电极50。图9B示出了具有电子连接到单个传感器20的接口电路90的示例性电路图。 本领域技术人员将认识到可以修改该电路使用多于一个对电极50。可以电子地选择和开 关限定了各自的通道60的传感器20的列用于激活、评估、监视检测等等。在操作中，传感 器20能够被激活以变得可操作地执行流体采样。在其它实施例中，传感器20可以是被动 式的且只是被激活用于检测或读取。可以单独地激活传感器20或者可以同时地或顺序地 激活公共流动通道60中的一列或所有的传感器20。使用与传感器电子设备电子通信的系 统检测器能够单独地检测每个传感器20。一般地，一起激活各个样本井/通道60中的传感 器20。能够在激活时或在稍后的时间充分地读取传感器20。能够单独或顺序地读取或监 视或在同一时间读取或监视通道60中和/或一个以上的通道60中的每个传感器20。因 而，能够单独、顺序和/或同时地进行传感器20的检测或监视，由此允许以任何期望的排列 轮询传感器20。在一些实施例中，可以使用检查协议来“分类(triage)”传感器20并识别 那些具有增加强度能够首先被读取的信号的传感器20。各个电极层30L、40L、50L能够具有延伸到传感器阵列10、10'外部外周的电通 路，用以允许(单独地)激活和/或检测每个传感器。各个层30L、40L、50L中的电通路使 用通孔或其它通路形成(例如，参见图9B)。图IOA示出了能够提供电路90连接到传感器阵列10、10'(示出为10')的电 接口 100。该接口 100能够包括夹在交替的传导/不传导层92、93之间的聚合物或其它适 合的例子，层92、93在传感器阵列10'和接口(例如，PCB)上的触点之间延伸并且与关联 于每个通道60中的每个传感器20的各种电极层30L、40L、50L相通信。图IOB示意性地示出了与流体样本70通信的传感器阵列10、10'，以及能够与不 同示例性传感器检测器500通信的流体处理系统88，其中传感器检测器500能够与传感器 阵列10、10'通信并能够从那里提取测试数据。流体组件88能被配置为可释放地保有各种 高度的传感器阵列10、10'；同样地依靠使用的测试对测试或用户对用户的堆叠3-D传感 器阵列10'的数量它们在使用中可以改变(这里传感器阵列10'由选择性可附接的传感 器阵列10制成)。如图所示，在一些实施例中，流体组件88居于传感器阵列10、10'的上 部表面并与一个或多个流动通道60流体连通。也可以使用其它的流体递送/流动系统。
一个示例性的检测器500是电化学检测器510。电化学检测器510读取由传感器 阵列10、10'中的传感器20产生的电化学信号。传感器20将化学信号转换为电信号并且 使用带导体阵列的接口 90中继或传输那些信号到外部电触点。电化学检测器510可包括 本领域技术人员所熟知的多路分配器、放大器和A/D转换器、滤波器等等。另一个示例性的检测器500是光学检测器520，其包括能够发射光进入到传感器 空间以询问传感器20的诸如激光器522的光源、以及与传感器阵列10、10'和激光器通信 能够响应地接收发射的光的光传感器525。在该实施例中，传感器20被配置为在能够被光 学检测的不透明度、颜色、强度、透射率等等上光学变化。例如，具有荧光或化学发光特性的 传感器是光学传感器的实例。传感元件或元件组(例如，工作电极30)能够被照亮或激励并 且它们的光强度能够通过外部地使用例如PMT(光电倍增管)而被转换为电信号。检测器 520可包括本领域技术人员所熟知的反射镜、透镜和适合用于光学检测的其它光学元件。图IOB还示出了第三种类型的检测器500，磁共振检测器530。在该实施例中，磁性 标签能够附在传感器位点作为检测探针或元件。通过测量施加的延伸靠近传感器阵列10、 10'的外部磁场535的扰动能够量化或估计该磁性标签。图11和图12示出了依照本发明的特定实施例能够被分析的示例性测试目标。如 图所示，图11示出了具有多个测试位点65^6 并带有传感器20的免疫分析测试，例如具 有带HRP检测抗体的分析物33的工作电极30。图12示出了 DNA杂交测定的实例，其中测 试材料33在传感器20上和/或内，例如工作电极30包括目标DNA探针。图13是能够用来执行本发明实施例的操作的流程图。该流程图涉及监视和/或 检测在食品生产设施中的食物或其它消费者可消费的项目中的流载病菌。能够放置至少一 个多维传感器阵列10、10'与生产线(例如，生产线中的装瓶或包装阶段)(框200)流体连 通。能够获得来自生产线的不同或多个阶段的一个或多个样本(框210)。在适当时能够捕 获、冲洗、过滤或处理(预处理)该样本，并使其流动通过传感器阵列10、10'中的一个或多 个通道60。检测器能够读取阵列10、10'中一个或多个的传感器20，诸如流动通道60中的 一个或多个传感器20 (框230)并且如果读数为正则在本地产生警报和/或送至命令和控 制中心(框23幻。命令和控制中心能够与诸如美国食品药品管理局或国土安全局的管理 机构通信。能够读取阵列10、10'中的另一传感器20(框M0)，其一般处在不同的水平和 /或用于测试不同的分析物。另一样本能够被引入传感器阵列10、10'中(框对幻。能够 规定以期望的时间间隔来维护传感器阵列10、10'，诸如每日一次、每周一次、每月一次等 等(框250)。能够安装新的传感器阵列10、10'或能够用一个或多个部件翻新现有的传感 器阵列10、10'。传感器阵列10、10'能够配置有允许方便修理/升级的模块部件。翻新 部件的实例例如包括新的缓冲器、绝缘体、流体密封等等。在传感器阵列10、10'中能够同 时安装阳性和阴性对照，或者一个阵列10、10'能够包括阳性对照且另一个包括阴性对照， 用于监视系统性能评估和可靠性测试(框255)。为了便于评估，假阳性对照传感器可以紧 邻它的“正常”传感器相邻地放置，尽管在传感器阵列10、10'或不同的传感器或传感器阵 列中其它的位置也是可能的。图14是能够用来执行本发明实施例的操作的流程图。该流程图涉及监视和/ 或检测空气中的病菌。空气取样器获得空气样本(框300)。空气被引入传感器阵列10、 10'(框320)。在步骤320之前空气可选地溶解到可流动样本中(框310)。至少一个多
13维传感器阵列10、10'能够被放置为与生产线流体连通(例如，生产线中的装瓶或包装阶 段)(框200)。在适当时能够捕获、冲洗、过滤或处理(预处理)空气样本，并使其流动通过 传感器阵列10、10'中的一个或多个通道60。检测器能够读取阵列10、10'中一个或多个 的传感器20，诸如流动通道60中的一个或多个传感器20 (框330)并且如果读数为阳性则 在本地产生警报和/或将警报传送到命令和控制中心(框33幻。命令和控制中心能够与 诸如美国食品药品管理局或国土安全局的管理机构通信。能够读取阵列10、10'中的另一 传感器20(框340)，其一般处在不同的水平和/或用于测试不同的分析物。另一样本能够 被引入传感器阵列10、10'中(框34 (第一样本之后或与第一样本一起)。能够规定以 期望的时间间隔来维护传感器阵列10、10'，诸如每日一次、每周一次、每月一次等等(框 350)。能够安装新的传感器阵列10、10'或能够用一个或多个部件翻新现有的传感器阵列 IOUO'。传感器阵列10、10'能被配置有允许方便修理/升级的模块部件。翻新部件的实 例例如包括新的缓冲器、绝缘体、流体密封等等。在传感器阵列10、10'中能够同时安装阳 性和阴性对照，或者一个阵列10、10'能够包括阳性对照且另一个包括阴性对照，用于监视 系统表现评估和可靠性测试(框35幻。即，评估“假阳性”或可以使用控制传感器与另一个 配置为对处理的样本呈递常规阳性报告的传感器通信。为了便于评估，假阳性对照传感器 可以紧邻它的“正常”传感器相邻地放置，尽管在传感器阵列10、10'或不同的传感器或传 感器阵列中其它的位置也是可能的。图15A和图15B示出了能够被发送通过一个以上通道60的单个样本。图15A示 出了样本从第一通道60的底部向上行进通过顶部并返回进入相邻或紧密间隔的通道60的 顶部。图15B示出了样本63从底部进入第一通道从顶部离开，并绕行进入到另一通道60 的底部。在一些实施例中，能够发送单个样本通过大体全部的阵列10、10'的每个通道60， 或是阵列的一行或一列中的每个通道。进入各个通道60的样本能够全部从顶部进入、全部 从底部进入或交替地从顶部到底部，然后从底部到顶部。如图15B所示传感器阵列10、10'能够具有包括了可预定地电子或光学读取的标 记600的表面。这种标记600能够在制造过程中放置在传感器阵列10、10'上或中，或者这 种标记600能够在制造后以条形码、色码、符号、水印、图标和/或带有与自动读取器或分析 器通信的安全“电子交换”或接口的微芯片形式放置。标记600的位置可以使得它不能容易 地被裸眼明显看见，并且可以逐传感器10、10’地改变。通过批号或制造商代码或类似物可 以将标记600的位置相互电关联。标记600可以是实现冗余的任何形式或多种形式，例如 条形码、贴纸、号牌、刻痕、蚀刻等。这些标记600例如可以用来识别传感器阵列10、10’和 /或其上的其它测试的特征(例如，堆叠中每个传感器的次序或位置、存在于工作电极上的 生物活性剂或材料的识别、样本测试和/或信号分析的状态等等)和/或用来校验传感器 阵列10、10’的真实性。这些标记600可以放置在任何的位置(例如，顶部、底部、边缘、衬 垫之下、衬垫之上或测试表面30w之上)并且能够出现在同一阵列10、10’上的多个位置。标记600能够在测试的开始阶段和/或组装传感器10之前视觉、光学和/或电子 读取以校验其上测试的类型和/或芯片的真实性以帮助控制假冒的产品和/或错误的测 试。例如，电子检测器或读取器500(例如参见图10B)能够询问传感器阵列10、10’并识别 该传感器阵列是否是经授权或可信的。读取器也能够被配置为当检测到未经授权的传感器 阵列时警告用户并且甚至可以被编程为对这种真实性有疑问的阻止这种传感器的分析或明确拒绝测试结果。这可以允许临床医生或实验室技术人员或其它的用户再次测试样本或 调查该测试结果而非信赖潜在错误的测试分析。本发明另外的实施例包括自动分析暴露在生物传感器阵列中的多个分析位点的 多个样本的方法，其包括a)将多个流体样本引入自动生物分析器的流体传输系统；以及 b)使多个流体样本流动通过具有多组电极的生物传感器阵列，该多组电极限定了至少一个 具有限定了微流体流动通道的孔的传感器。至少一个电极的内壁与至少一个流动通道流体 连通。电极壁能够包括至少一个生物活性剂或材料，其与在其上流动的样本相接触。该分 析器能够分析从传感器获得的信号。本发明的生物活性剂或材料的非限定性实例包括抗体、抗原、核酸、肽核酸、配合 基、受体、抗生素蛋白、抗生蛋白链菌素、维生素H、蛋白质A、蛋白质G、蛋白质L、酶的培养 基、抗-抗体、毒素、肽、寡核苷酸及其任意的组合。生物活性剂或材料能够直接地附在传感器例如工作电极的内壁上，和/或生 物活性剂或材料能够间接地附着，即通过诸如PEG(聚乙二醇)、EDC(N-3-二甲基氨丙 基-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐)、戊二醛等的关联剂贴附。生物活性剂还可通过本领域公 知的维生素H、抗生素蛋白、多熔素、BSA(牛血清白蛋白)等等的中间层附着。本发明的生 物活性剂或材料还能够提供到流体溶液中的分析位点以便检测在分析位点处的反应。在一些实施例中，生物活性材料可以是抗体或抗体片段并且如果形成抗原/抗体 络合物则检测到信号。在这种实施例中，作为实例，第一抗体或抗体片段通过本领域任何种 类的附着规则标准直接或间接地附在传感器的壁或表面上。然后流体测试样本通过微流体 流动通道使得样本接触包括了固定的第一抗体或抗体片段的分析位点。如果测试样本中有 对固定的第一抗体或抗体片段特异性的抗原，该抗原将被固定的第一抗体或抗体片段结合 (即“被捕获”)，由此形成固定在传感器上的抗原/抗体络合物。然后包括了可检测标记的 第二抗体或抗体片段的流体通过微流体流动通道。可检测标记的第二抗体或抗体片段同样 对被固定的第一抗体结合的抗原具有特异性并且因此将与被捕获的抗原结合，从而在分析 位点固定该可检测标记的第二抗体或抗体片段。关于随后的分析，依照在此描述的方法并 且如本领域对这种检测所公知的，在分析位点检测该固定的可检测标记的第二抗体。该分 析测试的结果是该测试样本包括(例如，呈阳性)目标抗原。在一些实施例中，生物活性材料可以是抗原并且如果形成抗原/抗体络合物则检 测到信号。在这种实施例中，作为实例，抗原(例如，肽、多肽、限定了抗原决定基的氨基酸 序列等等)通过本领域任何种类的附着规则标准直接或间接地附在传感器的表面上。然后 流体测试样本通过微流体流动通道使得样本接触包括了固定的抗原的分析位点。如果测试 样本中有抗体对固定的抗原具有特异性，该样本中的抗体将与固定的抗原结合(即“被捕 获”)，由此形成固定在传感器(例如，工作电极壁)上的抗原/抗体络合物。然后包括了 可检测标记的抗-抗体或抗体片段的流体通过微流体流动通道，该可检测标记的抗体或抗 体片段对来自获得的测试样本的抗体种类具有特异性。可检测标记的抗体或抗体片段将 与该被抗原捕获的固定的抗体结合，从而在分析位点处固定该可检测标记的抗体或抗体片 段。关于分析，依照在此描述的方法并且如本领域对这种检测所公知的，在分析位点检测该 固定的可检测标记的抗体。该分析测试的结果是该测试样本包括(例如，呈阳性)目标抗 体。
在其它实施例中，生物活性材料可以是核酸或肽核酸并且如果形成核酸杂交络合 物则检测到信号。在这种实施例中，作为实例，核酸(例如，寡核苷酸)或肽核酸(PNA)通 过本领域任何种类的附着规则标准直接或间接地附在传感器的表面上。然后流体测试样本 通过微流体流动通道使得样本接触包括固定的核酸或PNA的分析位点。如果在测试样本中 有核酸是互补的[完全互补或充分部分互补以在测定条件下(例如，如本领域公知的这样 的术语严格性高、严格性适中、严格性差)形成杂交络合物]，样本中的该核酸将杂交至固 定的核酸或PNA(即“被其捕获”)，由此在传感器上形成固定的杂交络合物。关于(随后) 的分析，依照在此描述的方法并且如本领域对这种检测所公知的，在分析位点检测该固定 的杂交络合物。该分析测试的结果是该测试样本包括(例如，呈阳性)目标核酸。在一些实 施例中，因为测试样本中的核酸已经被修改为包括可检测的信号(例如，荧光、化学发光、 放射、电化学检测、酶检测、磁性检测、质谱分析等等)，所以能够检测固定的杂交络合物。上文所述的在本发明的传感器中能够执行的各种测定的实例不是要以任何方式 作限制。如果目标分析物能够被附在传感器上的对应生物活性剂捕获，并且该分析物能够 被上文所列的检测方法或其它方法之一检测到，那么依照本发明的实施例可以使用该传感 器执行该测定。可以应用该传感器来执行直接免疫测定、间接免疫测定、竞争性结合测定、 中和测定、诊断测定和/或生化测定中的任何类型。例如，出生前或/或新生TORCH测定，对 弓形体病、风疹、细胞巨化病毒和单纯疱疹病毒具有特异性的抗原和/或抗体能够附着在 传感器上用于捕获IgG和IgM抗体和/或对应人血清中病菌的病毒抗原。如另一个实例， 能够附着对人乙型和丙型肝炎具有特异性的抗体和/或抗原用来检测对人血清样本中病 毒和/或抗原的表面和中心具有特异性的抗原。另一个实例，培养基被固定到传感器(例 如，工作电极的内壁)上并且流体样本在该固定的培养基上了通过以检测对该固定的培养 基起特异性作用的酶。能够检测到这种酶活性的产品，使得对目标酶的该测试样本识别呈 阳性。依照本发明实施例的方法和装置能够被检测、识别和/或量化的感兴趣的病菌、 化学剂和/或污染物的非限定性实例包括大部分引起人和动物感染性疾病的病菌、食物和 空气中传播的病菌以及能够用作生物恐怖试剂的病菌。传感器还能够用来检测抗体和蛋白 质，该抗体和蛋白质能够用来诊断大部分传染性疾病和其它的疾病和情形(例如，甲状腺 功能、怀孕、癌症、心率失常、自体免疫疾病、敏感症、治疗药物监视、药物滥用检测等等)。本 领域普通技术人员将充分理解依照本发明实施例的方法和传感器还能够应用于检测、识别 和/或测定样本中的特异性核酸(例如，诸如插入、删除、代替、重整等等的突变，以及等位 变体(例如，单核苷酸多态性))。本发明实施例基于核酸的测定还能够应用于诊断(例如， 检测样本中病菌的核酸)。在一些实施例中，能够检测和/或识别细胞色素P450基因和血 凝因子基因的突变。还能够使用本发明实施例的传感器通过将RNA样本的标记络合物混合 物杂交到涂有寡核苷酸或cDNAc的互补链的表面上来确定RNA转录物的水平。前述的部分是本发明说明性的内容，不构成对它的限制。尽管已经描述了本发明 的几个示例性实施例，本领域技术人员将轻易地认识到在不本质背离本发明的新颖性教导 和优点的情况下该示例性实施例中可能有许多修正。因此，所有的这种修正都是要包括在 如权利要求所限定的本发明的范围内的。本发明由以下的权利要求所限定，其中包括了权 利要求的等价物。
权利要求
1.一种多维流体传感器装置，包括多个传感器，每个传感器包括一组关联电极，包括至少一个工作电极、参考电极和对电 极，该电极组中的每个电极一个叠一个地放置并通过它们之间的电绝缘体来绝缘，并且其 中每组电极具有对齐的孔用以限定了流体流动通道的至少一部分。
2.依照权利要求1所述的传感器，其中所述工作电极具有围绕并限定工作电极孔的内 壁，并且其中内壁的至少一部分包括预定的材料分析物用以接触流动通过各自的流体流动 通道的样本。
3.依照权利要求2所述的传感器，其中预定的材料包括一个或多个以下生物活性材 料抗体、抗原、核酸、肽核酸、配合基、受体、抗生物素蛋白、维生素H、蛋白质A、蛋白质G、蛋 白质L、酶的培养基以及它们的任意组合。
4.依照权利要求1所述的传感器，其中所述多维传感器具有带多个孔的顶部表面和底 部表面，这些以行和列排列的孔形成多个流体流动通道，并且其中至少一组电极限定至少 一些所述多个流体流动通道的至少一部分。
5.依照权利要求4所述的传感器，其中所述多个流体流动通道是微流体流动通道。
6.依照权利要求1所述的传感器，其中每个传感器包括多个间隔开的工作电极，这些 工作电极一个居于另一个之上并且被电绝缘体隔离。
7.依照权利要求4所述的传感器，其中所述流体流动通道包括多个传感器，每个传感 器包括至少一个工作电极，并且其中每个工作电极与另外的工作电极垂直间隔开地居于各 自的流体通道中。
8.依照权利要求7所述的传感器，其中至少一个流体流动通道中的传感器的至少部分 共用公共参考电极和/或对电极。
9.依照权利要求4所述的传感器，其中该传感器是在每个流体流动通道中包括多个传 感器的4-D传感器阵列。
10.依照权利要求9所述的传感器，其中所述4-D传感器阵列由多个3-D传感器阵列的 竖直堆叠组件限定，每个3-D传感器阵列在各自的流体流动通道中具有单个传感器，并且 其中所述多个3-D传感器包括至少一个居于相邻的一对3-D传感器之间并密封所述各自的 流体流动通道的流体密封。
11.一种三维或四维流体传感器，包括传感器主体，具有穿过其中形成的流体流动通道的阵列，其中所述流体流动通道包括 至少一个传感器，所述传感器具有至少一个工作电极，具有向上延伸围绕孔的内壁；至少一个对电极，具有向上延伸围绕孔的内壁并居于所述至少一个工作电极之上或之 下；以及至少一个参考电极，具有向上延伸围绕孔的内壁并居于所述至少一个对电极之上或之下，其中工作电极孔、对电极孔以及参考电极孔被对齐以限定所述流体流动通道的至少一 部分。
12.依照权利要求11所述的流体传感器，进一步包括放置在每个电极之间的电绝缘体。
13.依照权利要求11所述的流体传感器，其中所述传感器主体包括多个堆叠的层，所 述多个堆叠的层包括至少一个工作电极层、至少一个参考电极层以及至少一个对电极层， 在其上具有孔阵列的每个层被配置并尺寸设置为使得当被对齐时，每个层的孔阵列限定各 自的流体流动通道的至少一部分。
14.依照权利要求13所述的流体传感器，其中各层密封在一起，彼此一体，或者紧贴地 附接以限定各分立的不漏流体的流体流动通道。
15.依照权利要求11所述的流体传感器，其中所述传感器主体包括在每个流体流动通 道中的多个传感器，每个传感器具有至少一个工作电极，所述至少一个工作电极在各自的 流体流动通道中的另一传感器的另一工作电极之上或之下与其垂直间隔开，并且其中所述 传感器包括在大约50个到大约100，000个之间的流体流动通道。
16.依照权利要求15所述的流体传感器，其中在各自的流体流动通道中的各自的传感 器被配置成检测流经的流体样本中的不同目标分析物。
17.依照权利要求11所述的流体传感器，其中所述工作电极包括在内壁上或内的材 料，当具有预定物质的流体正在或者已经与各自的流体流动通道中的工作电极的内壁流体 连通时，该材料导致工作电极产生可检测的电信号或是以光学或磁性可检测的方式变化。
18.依照权利要求11所述的流体传感器，其中每个传感器包括多个垂直间隔开的工作 电极，所述工作电极带有限定了各自的流体流动通道的至少一部分的各自的孔。
19.依照权利要求11所述的流体传感器，进一步包括从每个传感器延伸到传感器主体 外部外围的用于接合电接口电路的电迹线，该电接口电路能够与每个各自的传感器的工作 电极、参考电极以及对电极通信。
20.一种监视流体样本用以检测水中或空中毒素或病菌的方法，包括提供具有多个间隔开的流体流动通道的传感器主体，且流动通道包括至少一个具有一 组垂直堆叠的电极的传感器，这组电极具有限定了该流体流动通道的至少一部分的对齐的 孔；流体样本流动通过流体流动通道；以及基于各自的流体通道中至少一个传感器的输出，电检测针对选定分析物的流体样本测 试何时呈阳性。
21.依照权利要求20所述的流体监视系统，其中流体流动通道包括被配置为测试不同 的病菌或毒素的多个不同的传感器，并且其中该流动步骤包括使各自的流体样本顺序地流 动通过传感器主体内的多个不同的流体流动通道。
22.—种为目标物质或材料分析流体样本的流体检测器系统，包括传感器主体，具有多个延伸通过其中的流体流动通道，所述流动通道包括多个传感器， 每个传感器具有至少一个带孔的向上延伸的工作电极，并且各自的传感器工作电极与对电 极和参考电极相通信，所述传感器的至少一个被配置为测试来自至少一个其它传感器的流 体样本中不同的选定分析物；以及与传感器主体相通信的传感器检测器，所述传感器检测器被配置为单独地电轮询每个 流动通道中的每个传感器以响应流体样本通过流体流动通道获得与阳性或阴性测试相关 联的信号。
23.依照权利要求22所述的系统，其中所述传感器检测器被配置为获得来自传感器主体区域的信号，该区域包括预定的可靠性或测试数据标记。
24.依照权利要求22所述的系统，其中所述传感器主体包括提供阳性和阴性测试控制 的传感器。
25.一种流体传感器装置，包括具有微流体流动通道阵列的传感器主体，所述传感器主体具有一个居于另一个之上的 多个层，所述多个层包括至少一个工作电极层、至少一个参考电极层、以及至少一个对电极 层，其中每一层上都具有相应的孔阵列，所述孔阵列被配置并尺寸设置为使得当被对齐时， 每个层的孔阵列限定所述流体流动通道的至少一部分。
全文摘要
本发明提供具有流体流动通道用以处理流体样本的多维传感器。
文档编号G01N35/00GK102066929SQ200980122667
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月19日
发明者B·H·刘, J·R·苏胡, M·E·维德特 申请人:普乐喜金生物技术股份有限公司